アラン・R・バターズビー

サー・アラン・バターズビー フランス
バターズビー氏のオフィスにて
生まれる	アラン・ラッシュトン・バターズビー ( 1925-03-04 )1925年3月4日 リー、ランカシャー、イングランド
死亡	2018年2月10日(2018-02-10)（享年92歳）
母校	マンチェスター大学 セントアンドリュース大学
配偶者	マーガレット・ルース（旧姓ハート）
両親	ウィリアム・バターズビー（父） ヒルダ・ラッシュトン（母）
受賞歴	デービー賞 (1977) ポール・カラー金メダル (1977) ロイヤルメダル (1984) ウルフ化学賞 (1989) テトラヘドロン賞 (1995) コプリー賞 (2000)
科学者としてのキャリア
フィールド	有機化学 天然物
機関	セントアンドリュース大学 ロックフェラー大学 イリノイ 大学 ブリストル 大学 リバプール 大学 ケンブリッジ大学
論文	エメチンの構造に関する研究 (1949)
博士課程の指導教員	ハル・T・オープンショー博士
博士課程の学生	アンドリュー・D・ハミルトン クレイグ・ホーカー

アラン・ラシュトン・バターズビー卿（1925年3月4日 - 2018年2月10日）は、ビタミンB12_の生合成経路における化学中間体と、関与する酵素の反応機構を定義する研究で最もよく知られているイギリスの有機化学者でした。彼の研究グループは、アルカロイドの生合成と酵素反応の立体化学を研究するための放射性標識前駆体の合成でも有名でした。彼は1984年のロイヤルメダル、2000年のコプリーメダルなど、数多くの賞を受賞しました。彼は1992年の新年叙勲でナイトに叙せられました。バターズビーは2018年2月に92歳で亡くなりました。^[1]

アラン・バターズビーは1925年3月4日、ランカシャー州リーで、親方配管工のウィリアム・バターズビーと妻ヒルダ（旧姓ラッシュトン）の3人兄弟の1人として生まれた。 ^[2] 11歳でリー・グラマー・スクールに入学し、化学の教師エヴァンス氏に育てられ、励まされた。16歳で第二次世界大戦が勃発し、戦争遂行のためにBICCの地元の工場で働くことを決意したため、6年生まで進学する予定だったが、すぐにこの決断は間違いだったと結論づけ、余暇を利用してサルフォード工科大学で独学し、大学入学に必要な高等学校卒業資格を取得した。 ^{[2] [3] [4]} 1943年10月、バターズビーは奨学金を獲得し、マンチェスター大学化学科に入学した。彼は1946年に一級優等で卒業し、その年、マーサー化学研究奨学金（ジョン・マーサーにちなんで名付けられた）とDSIR助成金を獲得した。これらの奨学金により、彼は1947年にハル・T・オープンショー博士の指導の下で修士号（マンチェスター）を取得することができた。オープンショーがセント・アンドリュース大学の講師に任命されたとき、2人ともそこに移り、バターズビーは1949年に授与された博士号を取得しました。 ^[5]彼はすぐにセント・アンドリュースの助教授に任命されました。^[3]この最初の任期は1949年から1953年まで続きましたが、米国での博士研究員として獲得したコモンウェルス基金フェローシップのために2年間中断されました。最初の1年間は、ニューヨークのロックフェラー医学研究所でライマン・C・クレイグとともに、ペプチド抗生物質チロシジン とグラミシジンSについて研究しました。 2年目にはイリノイ大学の生化学科に移り、ハーバート・カーターとともにピルビン酸酸化因子について研究した。^{[6] [7] [a]}

1954年、バターズビーはブリストル大学の講師に任命され、1962年まで在籍した。この時期に、博士課程および博士課程修了後の学生からなる独自の研究グループが設立された。1962年にリバプール大学の化学教授に任命され、1969年にケンブリッジ大学の教授に就任し、セントキャサリンズカレッジのフェローとなった。当時、この教授は同大学で彼のために特別に創設された2番目の有機化学教授職であり、最初の教授職はトッド卿が務めていた。1988年、バターズビー教授は学部の権威ある1702化学教授職に選出され、1992年に退職するまでその職を務めた。その際、その際立った貢献を称えられ、カレッジおよび学部から名誉教授の称号を授与された。[ ^{6] [7] [8]}

バターズビーの研究成果は、主に査読付きの論文350本以上として発表されている。^[9]特にケンブリッジでの彼の研究では、野心的なプロジェクトの期間が長かったことを考えると、非常に協力的なアプローチが必要だった。通常1年から3年参加した大学院生とポスドクの学生とは別に、バターズビーのグループには、学部の他の学術スタッフ、特にジム・スタントン、テッド・マクドナルド、フィニアン・リーパーが含まれていた。^{[10]このグループは、} SERC、EPSRC、レバーハルム・トラスト、 ホフマン・ラ・ロシュ、ウルフソン財団、ゼネカ などの外部助成金によって資金提供を受けた。^[10]

アルカロイドは、主に塩基 性窒素原子を含む天然化合物のグループです。アルカロイドは幅広い薬理活性を持ち 、研究者の大きな関心を集めています。1950年代以前は、アルカロイドの化学的正体を決定するには、化学的分解や可能な構造の部分的または完全な合成を伴う実験が必要でしたが、アルカロイドの立体化学のため、化学的正体を完全に記述することは困難でした。^[11] たとえば、アメーバ感染症の治療に使用され、バターズビーの博士論文の主題となったエメチンの場合がそうです。 ^[5]彼は後に次のようにコメントしています。 ^[7]

「この研究で消費されたエメチンは約 100 g ですが、現代のツールを使用すれば、回収可能な材料約 10 mg を使用して最大 3 日でエメチンの構造を判定できます (10,000 分の 1 の材料を使用して 365 倍の速さで)。」

これらのツールとは、今ではおなじみの質量分析、多原子核磁気共鳴分光法、X線結晶構造解析であり、アルカロイドに適用すると、構造サブタイプの関係を明らかにすることができました。これは、これらの物質が見つかる細菌、真菌、植物、動物で生成される生合成経路の理解に注意を向けることができることを意味しました。1937年、ゾンダーホフとトーマスは、重水素標識酢酸を使用して脂肪とステロイドの生合成を調べる方法を示しました。^[12] 1950年までには、¹³ Cと¹⁴ Cで標識された酢酸がコレステロールに組み込まれました。^[13]バターズビーは、これらの技術がアルカロイドの生合成の研究に使用できること、そして単純な1炭素前駆物質が市販されているのでそうするのが時宜を得ていることに気付きました。彼は、トリチウム、特に^{14 Cを組み込んだ}放射性標識出発物質を使用して経路上の中間体を追跡することにより、特定の生物で一緒に見られる複数のアルカロイドが生成される順序を決定しました。たとえば、モルヒネの生合成は、 L-チロシンからレチクリン、サルタリジン、テバイン、コデイノン、コデインを経由して進行することが示されました。^{[14] [15]}バターズビーグループは、痛風の治療に使用されるコルヒチン（秋のクロッカスColchicum autumnaleから抽出）など、他の多くのアルカロイドの研究も行いました。これは、アミノ酸のフェニルアラニンとチロシンから（S）-オータムナリンを経由して生成されることが示されました。^{[16]同様に、}インドールアルカロイドのアジマリシン、コリナンテール、カタランチン、ビンドリンの生合成には、前駆体のトリプタミンとロガニンが関与することが示されました。^[17]アラン・バターズビーは驚いたことに、抗マラリア薬であるキニーネは、インドール基質を共有していないにもかかわらず、コリナンテールから派生したものであることがわかった。^[7]

バターズビーは、とりわけ、密接に関連したテトラピロール構造フレームワーク上に構築された「生命の色素」の生合成に関する研究で知られています。彼の研究グループは、特に、アミノレブリン酸からポルフォビリノーゲン、ヒドロキシメチルビランを経てウロポルフィリノーゲン IIIに至る段階で、デアミナーゼとコシンテターゼという2 つの酵素が果たす重要な役割を解明しました。ウロポルフィリノーゲン III は、ヘム、クロロフィル、ビタミン B ₁₂ (コバラミン)、シロヘム、補因子 F430の生合成における最初の大環状中間体です。この研究では、有機合成または酵素補助合成によって作られた潜在的な前駆体に重水素、トリチウム、¹³ C、¹⁴ Cを配置して、標識された中間体を注意深く研究しました。最も成功した戦略は、安定同位体¹³ C を潜在的な基質に組み込むことだった。これは、生化学反応の結果 (たとえば、ウロポルフィリノーゲン IIIの生成) を高磁場¹³ C NMRで容易に追跡できるためである。Battersby グループの二重¹³ C 標識ポルフォビリノーゲンの使用は、ウロポルフィリノーゲン III の生合成の詳細を理解したいと望む人々を困惑させていた転位段階を特に明らかにした。^{[18] [19]}これらの結果に基づいて、Battersby は、スピロピロレニン中間体がコシンテターゼの活性部位で生成されることを示唆し、このメカニズムを証明するために、彼のグループはスピロラクタム類似体を設計および合成し、実際に酵素を阻害することが示された。^[20]

_{その後のビタミン B 12}へのステップ、特にその構造の追加のメチル基の組み込みは、メチル標識S-アデノシルメチオニンを使用して調査されました。コバラミンの生合成に関与する遺伝子のうち 8 つが過剰発現した遺伝子組み換えPseudomonas denitrificans株が使用されるまで、メチル化とその他のステップの完全なシーケンスが決定され、経路のすべての中間体が完全に確立されることはありませんでした。^{[7] [21] [22] [23] Battersby が}Accounts of Chemical Research のレビュー記事で書いているように^[24]

「アリゴニ、バターズビー、フランシス・ブランシュ、ウラジミール・ビホフスキー、ジョエル・クルーゼ、ゲルハルト・ミュラー、A・イアン・スコットのグループが関わった膨大な努力を高く評価できる。K・ベルンハウアーとデビッド・シェミンも初期の貢献を果たした。」

バターズビーのグループのヘム関連天然物の生合成に関する研究には、かなりの有機合成が含まれていた。例えば、彼らは完全に合成したヘム a ^[25]、ヘム d1 ^[26]、およびシロヒドロクロリン^[27]を生成した。純粋な合成を必要とするもう 1 つの課題は、ポルフィリン関連リガンドを含む酵素、または (ヘモグロビンの場合)酸素輸送にヘムを使用する酵素の機能を、自然界では活性部位を取り囲むタンパク質に頼らずにこれらの特性を模倣することによって調べることであった。バターズビーは、ミオグロビンとシトクロム P450の模倣物を調査することを選択し、単一の金属含有配位錯体を合成する人工ターゲットを設計し、その挙動をそれが置き換える自然システムと比較した。小分子ターゲットは、金属錯体の電子特性を妨げない位置に置換基を有するポルフィリンであった。彼が 1992 年に引退する頃には、この化学分野は非常に活発になっていた。^{[28] [29]}

上記の研究は、酵素触媒の立体化学とメカニズムを理解しようとするより広い分野の一部です。バターズビーグループは、トリチウム標識基質の使用に関する専門知識を活用して、ヒスチジン脱炭酸酵素やチロシン脱炭酸酵素など、いくつかの酵素系を調査しました。^[15]

バターズビーは1949年にマーガレット・ルース（旧姓ハート）と結婚した。彼女は植物学者で、1997年に癌で亡くなった。2人の間にはマーティンとスティーブンの2人の息子と4人の孫がおり、マーガレットが亡くなった後、アランは3人のひ孫を得た。引退後はハイキングやフライフィッシングを楽しんだが、多くの同僚や元生徒とも連絡を取り続けていた。^{[3] [4] [30]}

バターズビーは 、1977年に母校のセント・アンドリュース大学から名誉博士号を授与されたほか、^[31]ロックフェラー大学、1986年にシェフィールド大学、 ^[32] 1987年にヘリオット・ワット大学、[ ^33] 1994年にブリストル大学、^[34] 1994年に リバプール大学から名誉博士号を授与された。 ^{[35] 1988年には}アメリカ芸術科学アカデミー の外国人名誉会員に選出され、^[36] 1990年にはインド国立科学アカデミーの外国人フェローに選ばれた。1989年には、チューリッヒ工科大学のデュイリオ・アリゴニとともに「酵素反応のメカニズムと天然物、特に生命の色素の生合成の解明への基礎的貢献」によりウルフ化学賞を受賞した。^[37]

王立協会のコプリーメダル の授与が行われました。

植物アルカロイドの主要ファミリーすべてに対する詳細な生合成経路を解明した先駆的な研究が評価された。複雑な分子の将来の生合成研究のパラダイムとなる彼のアプローチは、単離作業、構造決定、合成、同位体標識、分光法、特に高度なNMR、遺伝学、分子生物学を組み合わせたものである。この素晴らしい研究により、ビタミンB12への全経路が明らかになった。^[43]

注記

参考文献

• デウィック、ポール M (2002)。『薬用天然物。生合成アプローチ』第 2 版。Wiley。ISBN 0-471-49640-5。
• ヘッセ、マンフレッド（2002）。アルカロイド。自然の呪いまたは祝福。Wiley- VCH。ISBN 978-3-906390-24-6。
• KM Kadish、KM Smith、R Guilard 編 (2000)。ポルフィリン ハンドブック。第 1 巻から第 25 巻。Academic Press。
• ミルグロム、ライオネル R. (1997)。『生命の色彩: ポルフィリンおよび関連化合物の化学入門』オックスフォード、ニューヨーク: オックスフォード大学出版局。ISBN 0-19-855380-3。
• TO Baldwin、FM Raushel、AI Scott 編 (2013 年 7 月)。酵素バイオテクノロジーの化学的側面: 基礎。Springer。ISBN 978-1-4757-9639-1。

• アラン・バターズビー教授とビタミン B12 セントキャサリンズカレッジのビデオ
• ロンドンのナショナル ポートレート ギャラリーにあるサー アラン バターズビーの肖像画
• コプリー賞サイト