補因子（生化学）

補因子とは、酵素が触媒として働くために必要な非タンパク質性の化学化合物または金属イオンのことです。補因子は、生化学的変換を補助する「ヘルパー分子」と考えることができます。これらの反応速度は、酵素反応速度論と呼ばれる研究分野で特徴づけられます。補因子は、結合した状態を維持することで機能を発揮することが多いという点で、リガンドとは異なります。

補因子は、無機イオンと補酵素と呼ばれる複雑な有機分子の2 種類に分類できます。^{[ 1 ]}補酵素は主にビタミンやその他の有機必須栄養素から少量得られます (定義によっては「補因子」という用語の使用を無機物質に限定しているものもありますが、ここでは両方の種類が含まれます)。^{[ 2 ] [ 3 ]}

補酵素はさらに2種類に分けられます。1つ目は「補欠分子族」と呼ばれ、タンパク質に強固に（あるいは共有結合で永久的に）結合した補酵素から構成されます。^{[ 4 ]} 2つ目のタイプの補酵素は「補基質」と呼ばれ、タンパク質に一時的に結合します。補基質はある時点でタンパク質から放出され、その後再び結合することがあります。補欠分子族と補基質はどちらも同じ機能を持ち、酵素とタンパク質の反応を促進します。補因子を持たない不活性酵素はアポ酵素と呼ばれ、補因子を持つ完全な酵素はホロ酵素と呼ばれます。^{[ 5 ]}

国際純正・応用化学連合（IUPAC）は「補酵素」を少し異なる形で定義しており、すなわち、緩く結合した低分子量の非タンパク質有機化合物であり、化学基または電子の解離可能な担体として酵素反応に関与するものと定義しています。補欠分子族は、タンパク質中に強く結合した非ポリペプチド単位であり、酵素反応のたびに再生されるものと定義されています。^{[ 6 ]}

酵素や酵素複合体の中には、複数の補因子を必要とするものがあります。例えば、解糖系とクエン酸回路の接合部にある多酵素複合体ピルビン酸デヒドロゲナーゼ^{[ 7 ]}は、5つの有機補因子と1つの金属イオンを必要とします。すなわち、緩く結合したチアミンピロリン酸（TPP）、共有結合したリポアミドとフラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）、補基質であるニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD ⁺）と補酵素A（CoA）、そして金属イオン（Mg2 ⁺）です。^{[ 8 ]}

有機補因子は、ビタミンであるか、ビタミンから作られることが多い。多くは、 ATP、補酵素A、FAD、NAD ⁺のように、構造の一部としてヌクレオチドアデノシン一リン酸（AMP）を含んでいる。この共通の構造は、古代のRNAワールドにおけるリボザイムの一部としての共通の進化起源を反映している可能性がある。分子のAMP部分は、酵素が補酵素を「つかんで」異なる触媒中心間で切り替えるための「ハンドル」のようなものと考えることができると示唆されている。^{[ 9 ]}

補因子は大きく2つのグループに分けられます。1つはフラビンやヘムなどの有機補因子、もう1つは金属イオンMg ²⁺、Zn ²⁺、Cu ⁺、Mn ²⁺、鉄硫黄クラスターなどの無機補因子です。

有機補因子は、補酵素と補欠分子族にさらに分類されることがあります。補酵素という用語は、特に酵素を指し、したがってタンパク質の機能的特性を指します。一方、「補欠分子族」は、補因子とタンパク質の結合の性質（強固な結合か共有結合か）を強調し、構造的特性を指します。補酵素、補因子、補欠分子族の定義は、資料によって若干異なります。強固に結合した有機分子を補欠分子族とみなし、補酵素とはみなさないものもあれば、酵素活性に必要な非タンパク質有機分子をすべて補酵素と定義し、強固に結合したものを補酵素補欠分子族と分類するものもあります。これらの用語は、しばしば曖昧に用いられます。

1980年のTrends in Biochemistry Sciences誌の書簡では、文献における混乱と、補欠分子族と補酵素群の本質的に恣意的な区別について指摘し、以下のスキームを提案した。ここで、補因子は、酵素活性に必要なタンパク質と基質以外の追加物質として定義され、補欠分子族は、単一の酵素分子に結合して触媒サイクル全体を経る物質として定義された。しかし、著者は「補酵素」の包括的な単一の定義にたどり着くことができず、この用語を文献で使用しないことを提案した。^{[ 10 ]}

有機補因子は、酵素に緩くまたは強く結合し、反応に直接関与する小さな有機分子（通常、分子量が 1000 Da 未満）です。^{[ 5 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]}後者の場合、酵素を変性させずに除去することが困難な場合は、補欠分子族と呼ばれることがあります。緩く結合した補因子と強く結合した補因子の間に明確な区別はありません。^{[ 5 ] NAD +}のように、多くの補因子は、ある酵素では強く結合しますが、他の酵素では緩く結合します。^{[ 5 ]}別の例として、チアミンピロリン酸（TPP）は、トランスケトラーゼまたはピルビン酸デカルボキシラーゼでは強く結合しますが、ピルビン酸デヒドロゲナーゼでは弱く結合します。^{[ 27 ]}他の補酵素、例えばフラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）、ビオチン、リポアミドなどは強く結合します。 ^{[ 28 ]}強固に結合した補因子は一般的に同じ反応サイクル中に再生されるが、弱く結合した補因子は別の酵素によって触媒される後続の反応で再生されることがある。後者の場合、補因子は基質または補基質とみなすこともできる。

ビタミンは_、多くの有機補因子（例：ビタミンB1、B2、_B6、B12、ナイアシン、葉酸）の前駆体として、または補酵素自体（例：ビタミンC）として機能します。しかし、ビタミンは体内で他の機能も果たしています。^{[ 29 ]}多くの有機補因子には、電子伝達体NADやFAD、アシル基を運ぶ補酵素Aなどのヌクレオチドも含まれています_。これらの補因子のほとんどは、非常に多様な種に見られ、一部はすべての生命形態に普遍的です。この広範な分布の例外は、メタン生成菌で進化した独自の補因子のグループであり、これはこの古細菌のグループに限定されています。^{[ 30 ]}

酵素触媒による工業プロセスは非常に効率的ですが、一部の酵素はニコチンアミド補因子（NADH/NAD+、NADP/NAPH）に依存しています。このような補因子は高価であるため、これらのプロセスは経済的に競争力がありません。最近、いくつかの合成有機化合物が、天然補因子の経済的に有望な生体模倣体として特定されました。^{[ 31 ]}

代謝中間体としての補因子

代謝には膨大な数の化学反応が関わっていますが、そのほとんどは官能基の転移を伴ういくつかの基本的なタイプの反応に分類されます。^{[ 61 ]}この共通の化学反応により、細胞は少数の代謝中間体を使用して、異なる反応間で化学基を運ぶことができます。^{[ 62 ]}これらの基転移中間体は、緩く結合した有機補因子であり、しばしば補酵素と呼ばれます。

各クラスの基質転移反応は、特定の補因子によって実行され、その補因子は、それを生成する一連の酵素と、それを消費する一連の酵素の基質となります。その例として、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD ⁺ ）を補因子として使用する脱水素酵素が挙げられます。ここでは、数百種類の異なる酵素が基質から電子を取り除き、NAD ^{+ をNADH に}還元します。この還元された補因子は、基質を還元するために電子を必要とする細胞内の還元酵素の基質となります。 ^{[ 33 ]}

したがって、これらの補因子は代謝の一部として継続的にリサイクルされます。たとえば、人体におけるATPの総量は約0.1モルです。このATPは常にADPに分解され、その後ATPに再変換されます。したがって、任意の時点でATP + ADPの総量はほぼ一定に保たれます。ヒト細胞が使用するエネルギーには、 1日に100～150モルのATPの加水分解が必要であり、これは約50～75kgに相当します。典型的な状況では、ヒトは1日の間に体重分のATPを消費します。^{[ 63 ]}これは、各ATP分子が1日に1000～1500回リサイクルされることを意味します。   

多くの酵素では、補因子として機能する部分は、タンパク質配列の一部が翻訳後修飾されることで形成されます。これにより、タンパク質の機能に必要な金属イオンなどの外部結合因子が不要になることがよくあります。修飾としては、芳香族残基の酸化、残基間の結合、切断、または環状化などが考えられます。^{[ 85 ]}これらの変化は、リン酸化、メチル化、グリコシル化などの他の翻訳後タンパク質修飾とは異なり、アミノ酸が通常新しい機能を獲得します。これにより、タンパク質の機能性が向上します。修飾されていないアミノ酸は通常、酸塩基反応に限定されますが、残基の変化により、タンパク質に求電子部位やフリーラジカルを安定化する能力が付与されることがあります。^{[ 85 ]}補因子生成の例としては、2 つのトリプトファン側鎖から誘導されるトリプトファントリプトフィルキノン(TTQ) ^{[ 86 ]}および Ala-Ser-Gly モチーフから誘導される 4-メチリデン-イミダゾール-5-オン (MIO) ^{[ 87 ]}がある。タンパク質由来の補因子の特性評価は、 X 線結晶構造解析と質量分析法を用いて行われる。配列決定では変化した部位を容易に特定できないため、構造データが必要となる。

この用語は、生物学の他の分野では、タンパク質を活性化、阻害、または機能するために必要な非タンパク質（あるいはタンパク質）分子をより広く指すために使用されています。たとえば、受容体タンパク質に結合して活性化するホルモンなどのリガンドは、補因子または共活性化因子と呼ばれ、受容体タンパク質を阻害する分子は共抑制因子と呼ばれます。そのような例の1つは、感覚ニューロンによく見られるGタンパク質共役受容体ファミリーの受容体です。受容体へのリガンド結合はGタンパク質を活性化し、次に酵素を活性化してエフェクターを活性化します。^{[ 88 ]}混乱を避けるために、リガンド結合を介した活性化または抑制を持つこのようなタンパク質は、共調節因子と呼ばれることが提案されています。^{[ 89 ]}

• 酵素触媒作用
• 無機化学
• 有機金属化学
• 生物有機金属化学
• 補因子工学
• ビタミン

• Bugg T (1997).酵素と補酵素化学入門. オックスフォード：Blackwell Science. ISBN 978-0-86542-793-8。

• 補因子に関する講義（ 2016年10月5日、 Wayback Machineにアーカイブ済み）（PowerPointファイル）
• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）における酵素＋補因子
• CoFactorデータベース