H2受容体拮抗薬

H2拮抗薬は、 H2RA ^[1]とも呼ばれ、 H2ブロッカーとも呼ばれ_、胃の壁細胞のヒスタミン_H2受容体でのヒスタミンの作用を阻害する薬剤の一種です。これ_により胃酸の分泌が減少します。H2拮抗薬は、消化不良、消化性潰瘍、胃食道逆流症の治療に使用できます。H2拮抗薬はプロトンポンプ阻害剤(PPI)に追い抜かれました。PPIオメプラゾールは、_H2ブロッカーのラニチジンやシメチジンよりも、潰瘍や_逆流性食道炎の治癒と症状の緩和に効果的であることがわかりました。^[2]

H _{2拮抗薬は、すべて「-tidine」で終わる}抗ヒスタミン薬の一種です。しかし、一般的には、「抗ヒスタミン薬」という用語は、アレルギー反応を緩和するH ₁拮抗薬を指します。H ₁拮抗薬と同様に、一部の H _{2拮抗薬は、これらの受容体の}構成的活性により、受容体拮抗薬ではなく逆作動薬として機能します。^[3]

原型的なH2_拮抗薬であるシメチジンは、 1960年代半ばから後半にかけて、スミス・クライン・アンド・フレンチ社（現グラクソ・スミスクライン社）のサー・ジェームズ・ブラック^[4]によって開発されました。1976年に初めて市販され、タガメットという商標名で販売され、初のブロックバスター薬となりました。定量的構造活性相関（QSAR）の使用により、他の薬剤の開発につながりました。その最初の薬が、最初はザンタックとして販売されていたラニチジンで、より副作用プロファイルが良く（後に反証されました）、薬物相互作用が少なく、より強力であると考えられていました。

• シメチジン（タガメット）
• ラニチジン（ザンタック）（米国では販売中止、EUとオーストラリアでは発がん性代謝物のため販売停止）
• ファモチジン（ペプシド）
• ニザチジン（タザック、アキシド）
• ロキサチジン
• ラフチジン（ストガール、ラファキシド、イルドン ラフチジン）
• ラボルチジン（発がん性物質として販売中止）
• ニペロチジン（肝障害を引き起こすため^[5]撤回^[6]）
• スホチジン

シメチジンは、後の薬剤開発の元となったヒスタミン H ₂受容体拮抗薬の原型でした。シメチジンは、スミス・クライン・アンド・フレンチ社 (SK&F、現グラクソ・スミスクライン) のジェームズ・W・ブラック、C・ロビン・ガネリンらによる、胃酸分泌を抑制する ヒスタミン受容体拮抗薬開発プロジェクトの集大成でした。

1964 年、ヒスタミンが胃酸の分泌を刺激すること、また従来の抗ヒスタミン薬が胃酸の生成に効果がないことが判明しました。これらの事実から、SK&F の科学者は 2 種類のヒスタミン受容体が存在すると仮定しました。彼らは、従来の抗ヒスタミン薬によって作用される受容体を H ₁、ヒスタミンによって作用されて胃酸の分泌を刺激する受容体を H ₂と名付けました。

SK&F チームは、ヒスタミンの構造から始まる古典的な設計プロセスを使用しました。当時は未知であった H ₂受容体のモデルを開発するために、何百もの改変化合物が合成されました。最初のブレークスルーは、部分的な H _{2受容体拮抗薬である}N ^α -グアニルヒスタミンでした。これをきっかけに受容体モデルがさらに改良され、最終的に H ₂受容体の特異的競合拮抗薬であるブリマミドの開発につながりました。ブリマミドはN ^α -グアニルヒスタミンの 100 倍の効力があり、H ₂受容体に対する有効性が証明されています。

ブリマミドの効力は経口投与するにはまだ低すぎました。そして、化合物の酸解離定数による胃での構造変化に基づいた構造のさらなる改良の努力が、メチアミドの開発につながりました。メチアミドは有効な薬剤でしたが、許容できない腎毒性と無顆粒球症を伴っていました。この毒性はチオ尿素基に起因すると提案され、同様のグアニジン類似体が研究され、シメチジンが発見されました。シメチジンは、臨床的に成功した最初のH ₂拮抗薬となりました。

ラニチジン（一般ブランド名はザンタック）は、スミス・クライン・アンド・フレンチ社のシメチジンでの成功に匹敵する成果を挙げようと、グラクソ社（現グラクソ・スミスクライン社）によって開発されました。ラニチジンもまた、当時かなり改良されていたヒスタミンH ₂受容体モデルと定量的構造活性相関（QSAR）を利用した合理的な医薬品設計プロセスの成果でした。グラクソ社は、シメチジンのイミダゾール環を窒素含有置換基を持つフラン環に置き換えることでモデルをさらに改良し、ラニチジンを開発しました。ラニチジンは、忍容性プロファイルがはるかに優れ（つまり、薬物有害反応が少なく）、作用が長く続き、シメチジンの10倍の活性があることがわかりました。

ラニチジンは 1981 年に発売され、1988 年までに世界で最も売れている処方薬となりました。その後、H2_受容体拮抗薬は、さらに効果的なプロトンポンプ阻害剤 (PPI) に大きく取って代わられ、オメプラゾールが長年にわたって最も売れている薬となりました。

H _{2拮抗薬は、胃壁細胞の}H ₂受容体におけるヒスタミンの競合拮抗薬です。この薬は、胃壁細胞による正常な酸の分泌と食事刺激による酸の分泌を抑制します。この効果は、次の 2 つのメカニズムによって得られます。胃の腸クロム親和性細胞様細胞(ECL) によって放出されたヒスタミンが、酸の分泌を刺激する胃壁細胞の H _{2受容体への結合を阻害されます。そのため、H 2受容体が阻害されると、酸の分泌を促進するその他の物質 (}ガストリンやアセチルコリンなど) は、胃壁細胞に対する効果が低下します。

H2拮抗_{薬は、以下のような酸関連}胃腸疾患の治療に臨床医によって使用されています。^[7]

• 消化性潰瘍疾患（PUD）
• 胃食道逆流症（GERD/GORD）
• 消化不良
• ストレス潰瘍の予防（ラニチジンの具体的な適応症）
• 手術中の誤嚥性肺炎の予防。経口H2_{拮抗薬は胃酸と胃液量を減少させ、誤嚥性肺炎の頻度を減らすことが示されていますが、この誤嚥に対する利点は静脈内H2}拮抗薬では示されていません。^[8]

まれに胸焼けを起こす人は、治療のために制酸剤または H _{2受容体拮抗薬を服用することがあります。H 2}拮抗薬は、制酸剤に比べて作用時間が長い (制酸剤の 1 ～ 2 時間に対して 6 ～ 10 時間)、効き目が大きい、食前に予防的に使用して胸焼けが起こる可能性を減らすことができるなど、いくつかの利点があります。しかし、プロトン ポンプ阻害薬はH ₂拮抗薬よりも治癒を促進することが証明されているため、びらん性食道炎の治療にはプロトン ポンプ阻害薬が好まれます。^{[引用が必要]}

H ₂拮抗薬は、シメチジンを除いて、一般的に忍容性は良好です。シメチジンは、他の H ₂拮抗薬よりも、以下の薬物有害反応 (ADR) を引き起こす可能性が高くなります。

まれな副作用としては低血圧がある。まれな副作用としては頭痛、疲労感、めまい、混乱、下痢、便秘、発疹などがある。^[7]さらに、非分泌過剰症の治療でシメチジンを1か月以上服用した男性の0.1～0.5％に女性化乳房が見られ、病的な分泌過剰症の治療を受けた男性の約2％に見られ、さらに少数の男性ではシメチジンにより性欲減退やインポテンスが起こることもあるが、いずれも服用を中止すれば元に戻る。^[9]

31件の研究レビューでは、H2拮抗薬使用者における肺炎の全体的なリスクは約4人に1人高いことが判明した_。 [ ^10]

_{2022年のメタアナリシスの包括的レビューによると、 H2}受容体拮抗薬の使用は、肺炎、腹膜炎、壊死性腸炎、クロストリディオイデス・ディフィシル感染症、肝臓がん、胃がん、および股関節骨折疾患と関連している。^[11]

ヒスタミンは膀胱炎を引き起こし、膀胱炎（膀胱の炎症）や膀胱痛などの膀胱疾患の症状の一因となることがあります。ヒスタミンは膀胱平滑筋の H ₂受容体に結合し、膀胱筋を弛緩させ^（矛盾）、尿の蓄積を促進します。ヒスタミンは膀胱疾患の発症に直接関与しているようには見えませんが、膀胱炎や関連症状の一因となることがあります。

膀胱内の H _{2受容体は膀胱収縮を調節する役割を果たします。}

H ₂受容体拮抗薬は、動物実験で膀胱収縮を軽減し、膀胱機能を改善することが示されています。^{[12] [13] [14]}膀胱のH ₂受容体の活性化を阻害すると、膀胱収縮が減少し、尿の貯蔵が改善されます。H ₂受容体拮抗薬は過活動膀胱などの膀胱疾患の管理に潜在的な役割を果たす可能性がありますが、膀胱炎や膀胱痛の治療には通常使用されておらず、膀胱疾患における作用機序はまだ完全には解明されていません。ヒスタミン H _{2受容体拮抗薬が膀胱炎}^{[15] [16]}または膀胱痛の症状を緩和する可能性があるという研究は限られています。 ^{[17] [18] [19]}

薬物動態に関しては、特にシメチジンは肝臓シトクロム P450 (CYP) 経路を介した薬物代謝および排泄の体内機構の一部を妨害します。具体的には、シメチジンは P450 酵素CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4の阻害剤です。これらの酵素を介した薬物代謝を低下させることで、シメチジンは血清中の薬物濃度を毒性レベルまで上昇させる可能性があります。影響を受ける薬物は多く、ワルファリン、テオフィリン、フェニトイン、リドカイン、キニジン、プロプラノロール、ラベタロール、メトプロロール、メタドン、三環系抗うつ薬、一部のベンゾジアゼピン、ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬、スルホニル尿素薬、メトロニダゾール、^{[20]および}エタノールやメチレンジオキシメタンフェタミン（MDMA） などの一部の娯楽用薬物が含まれます。

最近開発されたH2_受容体拮抗薬は、CYP代謝を変化させる可能性が低い。ラニチジンはシメチジンほど強力なCYP阻害剤ではないが、シメチジンといくつかの相互作用（ワルファリン、テオフィリン、フェニトイン、メトプロロール、ミダゾラムなど）を共有している。^[21] ファモチジンはCYPシステムへの影響が無視できるほどで、有意な相互作用はないと思われる。^[20]

• H ₁受容体拮抗薬
• H ₃受容体拮抗薬