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| 臨床データ | |
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| 発音 | / ˌ dʒ ɛ n t ə ˈ m aɪ s ə n / |
| 商号 | シドマイシン、ゲンチシン、ガラマイシン、その他 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a682275 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 静脈内、点眼、筋肉内注射、局所投与、点耳 |
| 薬物クラス | アミノグリコシド系抗生物質 |
| ATCコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 経口摂取による生物学的利用能は限られている |
| タンパク質結合 | 0～10% |
| 消失半減期 | 2時間 |
| 排泄 | 腎臓 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.014.332 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２１Ｈ４３Ｎ５Ｏ７ |
| モル質量 | 477.603 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
| 危険性[4] | |
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| GHSラベル: | |
  
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| H317、H334、H360、H360D、H372、H410 | |
| P203、P233、P260、P264、P270、P271、P272、P273、P280、P284、P302、P304、P316、P317、P318、P319、P321、P333、P340、P342、P352、P362、P364、P391、P403、P405、P501 | |
ゲンタマイシンは、いくつかの種類の細菌感染症の治療に使用されるアミノグリコシド系 抗生物質です。[5]これには、骨感染症、心内膜炎、骨盤内炎症性疾患、髄膜炎、肺炎、尿路感染症、敗血症などが含まれます。 [5]淋病やクラミジア感染症には効果がありません。[5]静脈内、筋肉内注射、または局所的に投与できます。[5]局所製剤は、火傷や眼の外側の感染症に使用できます。 [6]細菌培養により、感染症がどの特定の抗生物質に敏感であるかが判明するまで、2日間のみ使用されることがよくあります。[ 7 ]必要な投与量は、血液検査で監視する必要があります。[5]
ゲンタマイシンは内耳障害や腎臓障害を引き起こす可能性がある。[5]内耳障害には、平衡感覚障害や難聴が含まれる可能性がある。[5] これらの障害は永続的である可能性がある。[5] 妊娠中に使用すると、胎児の発育に悪影響を与える可能性がある。[ 5 ]ただし、授乳中の使用は安全であると思われる。[8]ゲンタマイシンはアミノグリコシドの一種であり[5]、細菌のタンパク質生成能力を阻害することで作用し、通常は細菌を殺します。[5]
ゲンタマイシンは、細菌ミクロモノスポラ・プルプレアによって自然に生成され、[9] [5] 1962年に特許を取得し、1964年に医療用として承認されました。 [10]抗生物質は、細菌の細胞壁に穴を開けてミクロモノスポラの培養物から採取されます。現在、この抗生物質の生合成を理解し、ゲンタマイシンの発現を高めて分泌を促し、より高い力価を得るための研究が進行中です。ゲンタマイシンは、世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[11]世界保健機関は、ゲンタマイシンを人間の医療にとって極めて重要なものとして分類しています。[12]ジェネリック医薬品として入手可能です。[13]
医療用途
ゲンタマイシンは、緑膿菌、プロテウス菌、大腸菌、肺炎桿菌、エンテロバクター・アエロゲネス、セラチア菌、グラム陽性ブドウ球菌など、主にグラム陰性菌を含む広範囲の細菌感染症に対して活性があります。[14]ゲンタマイシンは、これらの感受性細菌による呼吸器感染症、尿路感染症、血液、骨、軟部組織感染症の治療に使用されます。[15]
ゲンタマイシンが淋菌感染症の第一選択薬であることを支持する証拠は不十分である。[16]ゲンタマイシンは髄膜炎菌やレジオネラ・ニューモフィラ菌感染症には使用されない（特定のグラム陰性菌に含まれる脂質Aエンドトキシンによりショック状態に陥るリスクがあるため）。ゲンタマイシンはペスト菌（ペストの原因菌）、その近縁種、野兎病菌（狩猟者や罠猟師によく見られる野兎病の原因菌）にも有効である。[17]
腸内細菌科、シュードモナス属、腸球菌属、黄色ブドウ球菌、その他のブドウ球菌属の中には、ゲンタマイシンに対して様々な程度の耐性を持つものがある。 [18]
特別な集団
妊娠と授乳
ゲンタマイシンは、母親にとってのメリットがリスクを上回らない限り、妊娠中に推奨されません。ゲンタマイシンは胎盤を通過する可能性があり、小児の不可逆的な両側先天性難聴の報告がいくつか見られます。母親にゲンタマイシンを筋肉内注射すると、新生児の筋力低下を引き起こす可能性があります。[15]
授乳中の母親に対するゲンタマイシンの安全性と有効性は確立されていない。ヒトの母乳と授乳中の乳児には検出可能なレベルのゲンタマイシンが含まれている。[15]
お年寄り
高齢者では、糸球体濾過率が低下するため、治療開始前だけでなく治療中にも腎機能を評価するべきである。この集団では、体内のゲンタマイシン濃度が長期間にわたって高いままになる可能性がある。ゲンタマイシンは、腎機能障害、聴覚障害、前庭障害、神経筋障害のある人には慎重に使用すべきである。[14]
子供たち
ゲンタマイシンは乳児を含む小児には使用が適切でない可能性があります。研究では、この集団では血清濃度が高く、半減期が長いことが示されています。 [19]治療中は定期的に 腎機能をチェックする必要があります。治療の長期的な影響には、難聴やバランス障害などがあります。注射で使用した場合、低カルシウム血症、低カリウム血症、筋力低下が報告されています。[14]
禁忌
ゲンタマイシンは、アナフィラキシーなどの過敏症、またはゲンタマイシンや他のアミノグリコシドに対する他の重篤な毒性反応の履歴がある人には使用しないでください。[15]重症筋無力症やその他の神経筋疾患のある人は、衰弱が悪化するリスクがあるため、より注意が必要です。[5]乳児ボツリヌス症の可能性がある状況で経験的抗生物質を処方する場合も、神経筋機能の悪化のため、ゲンタマイシンの使用は避けるべきです（乳児では、アンピシリンとゲンタマイシンの併用が経験的治療としてよく使用されます）。[20]
副作用
ゲンタマイシンの副作用は、吐き気や嘔吐などの軽度の反応から、以下のような重度の反応まで多岐にわたります。[14]
腎毒性と耳毒性は用量に関連していると考えられており、用量が高いほど毒性の可能性が高くなります。[14]これら2つの毒性は遅れて現れることがあり、治療が完了した後まで現れないこともあります。[14]
腎臓障害
アミノグリコシド系薬剤を投与された人の10～25%に腎障害が問題となり、ゲンタマイシンはこのクラスの中で最も腎毒性の強い薬剤の1つです。[21]急性腎毒性は可逆的な場合が多いですが、致命的となることもあります。[14]腎毒性のリスクは、投与量、頻度、治療期間、およびNSAIDs、利尿薬、シスプラチン、シクロスポリン、セファロスポリン、アムホテリシン、ヨウ化物造影剤、バンコマイシンなどの特定の薬剤の併用によって影響を受ける可能性があります。[21]
腎毒性のリスクを高める要因としては以下が挙げられる: [21]
腎機能障害は、血中のクレアチニン、電解質レベル、尿量、尿中のタンパク質の存在、血中の尿素などの他の化学物質の濃度を測定することによって監視されます。 [21]
内耳
アミノグリコシドを投与された人口の約11％が内耳の損傷を経験します。 [ 22]内耳損傷の一般的な症状には、耳鳴り、難聴、めまい、協調運動障害、めまいなどがあります。[23]ゲンタマイシンの慢性的な使用は、耳の2つの領域に影響を及ぼす可能性があります。まず、内耳の有毛細胞の損傷により、不可逆的な難聴が発生する可能性があります。次に、内耳の前庭器官の損傷により、バランスの問題が発生する可能性があります。[23]治療中の耳毒性のリスクを軽減するために、水分補給を続けることが推奨されます。[14]
内耳損傷のリスクを高める要因としては、以下のものがある: [14] [15]
- 加齢による
- 血中尿酸値が高い
- 腎機能障害
- 肝機能障害
- 高用量
- 長期にわたる治療
- 強力な利尿剤（フロセミドなど）も服用している
薬理学
作用機序
ゲンタマイシンは、細菌リボソームの30Sサブユニットに結合してタンパク質合成に悪影響を及ぼす殺菌性抗生物質である。主な作用機序は、適切な転移RNAとメッセンジャーRNAの相互作用を区別するリボソームの能力を消失させることによって作用すると一般に認められている。[24]通常、誤ったtRNAがリボソームのアミノアシル部位でmRNAコドンと対合すると、アデノシン1492と1493は相互作用から除外されて後退し、リボソームにアミノアシル化されたtRNA ::伸長因子熱不安定複合体を拒否するように信号を送る。[25]しかし、ゲンタマイシンが16S rRNAのヘリックス44に結合すると、aa-tRNAとmRNAの間に正しい、または同族の一致がある場合にアデノシンが取る位置を維持するように強制する。[26]これにより、不正確な aa-tRNA が受け入れられ、リボソームは間違ったアミノ酸が全体に配置されてタンパク質を合成することになります (およそ 500 個に 1 個)。[27]機能しない、誤って翻訳されたタンパク質は誤って折り畳まれて凝集し、最終的に細菌の死につながります。 さらに、ゲンタマイシンは、アミノ酸の誤った取り込みとは関係なく、生きた細菌細胞内のペプチド鎖の全体的な伸長速度を大幅に低下させることが観察されています。[28]この発見は、ゲンタマイシンがタンパク質合成のエラーを誘発するだけでなく、翻訳プロセス自体の効率を広く妨げることを示している。 23S rRNAのヘリックス 69 の二次結合部位にあるゲンタマイシンの結晶構造に基づいて、追加のメカニズムが提案されています。この部位は、ヘリックス 44 および終止コドンを認識するタンパク質と相互作用します。この二次部位では、ゲンタマイシンはリボソームとリボソームリサイクル因子との相互作用を妨げると考えられており、翻訳が完了した後もリボソームの2つのサブユニットが複合体のままになり、もはや再開して新しいタンパク質を翻訳できない不活性リボソームのプールが形成されます。[29]
化学
構造
ゲンタマイシンはミクロモノスポラ種に由来するため、この抗生物質の骨格はアミノシクリトール 2-デオキシストレプタミンです。[30] [31]この 6 つの炭素環は、炭素位置4 と 6 で、それぞれアミノ糖分子環状プルプロサミンとガロサミンによって置換されています。[32] [30]ゲンタマイシン複合体は、5 つの主要成分 (C 1、 C 1a、 C 2、 C 2a、 C 2b ) と、右の図で R 1と R 2で示されているプルプロサミン単位の 6' 炭素での置換による複数のマイナー成分に区別されます。[32] [30] [33] [34] R 1と R 2 は、ゲンタマイシン複合体のいくつかの種に対して、次の置換を持つことができます。[32] [35] [31]
ゲンタマイシンは3つのヘキソサミンから構成されています：ゲントサミン/ガロサミン、2-デオキシストレプタミン、プルプロサミン（図参照、左から右へ）。[36] [37]
カナマイシンとトブラマイシンは類似した構造を示します。シソマイシンは 4,5-デヒドロゲンタマイシン-C 1aです。
コンポーネント
ゲンタマイシンは、抗菌力の程度が異なる多数の関連ゲンタマイシン成分および画分から構成されています。[38]ゲンタマイシンの主成分には、ゲンタマイシン C 複合体のメンバーであるゲンタマイシン C 1、ゲンタマイシン C 1a、およびゲンタマイシン C 2が含まれ、これらはゲンタマイシンの約 80% を構成し、最も高い抗菌活性を持つことがわかっています。ゲンタマイシン A、B、X、およびその他のいくつかの成分は、ゲンタマイシンの残りの 20% を構成し、ゲンタマイシン C 複合体よりも抗生物質活性が低くなります。[34]ゲンタマイシンの特定のサンプルまたはロットの正確な組成は明確に定義されておらず、ゲンタマイシンの製造元または製造プロセスに応じて、ロットごとにゲンタマイシン C 成分またはゲンタマイシンの他の成分のレベルが異なる場合があります。このロット間の変動のため、化学的に関連があるが異なる化合物の未知の組み合わせがある場合、薬物動態や微生物感受性を含むゲンタマイシンのさまざまな特性を研究することが困難になる可能性があります。[39]
生合成
ゲンタマイシンの完全な生合成は完全には解明されていない。ゲンタマイシンの生合成を制御する遺伝子は、生産後に抗生物質を得ることが難しいため、特に興味深い。[34] [33] [35] [ 40] [41]ゲンタマイシンは細胞表面に集められ、抗生物質を得るためには何らかの方法で細胞表面を穿孔する必要がある。[34] [33] [35] [40] [41]遺伝子が特定され、ゲンタマイシンを細胞表面で集めるのではなく抗生物質を分泌するように再誘導されれば、生産後に収集されるゲンタマイシンの量が増加する可能性があると多くの人が提案している。[34] [33] [35] [40] [41]文献でも、ゲンタマイシン生合成経路は、D-グルコース-6-リン酸から始まり、脱リン酸化、アミノ基転移、脱水素化され、最終的にD-グルコサミンでグリコシル化されて、ミクロモノスポラ・エキノスポラ内でパロマミンが生成されるという点に同意している。[32] D-キシロースを加えると、ゲンタマイシンC複合体経路の最初の中間体であるゲンタマイシンA2が生成される。[32] [42]ゲンタマイシンA2はCメチル化され、エピマー化されてゲンタマイシンX 2となり、これがこの生合成経路の最初の分岐点となる[42]
X 2 がコバラミン依存性ラジカル S-アデノシル-L-メチオニン酵素 GenKの作用を受けると、炭素位置6' がメチル化されて薬理活性中間体 G418 が形成される[43] [42] [32] [44]。その後、G418 は脱水素酵素遺伝子 GenQ によって C6' 位置で脱水素化およびアミノ化され、薬理活性中間体 JI-20B が生成されるが、このステップの間に別の中間体である 6'-デヒドロ-6'オキソ-G418 (6'DOG) が存在すると考えられており、アミノ化遺伝子として GenB1 が提案されている。[32] [45] JI-20Bは脱水酸化され、ゲンタマイシンC複合体の最初の成分であるゲンタマイシンC2aにエピマー化され、その後GenB2によるエピマー化、さらに未確認遺伝子によるNメチル化を経て、この分岐点で最終生成物であるゲンタマイシンC1が形成される。[42] [45] [32] [46]
X 2 がGenK を迂回してGenQ 酵素によって直接脱水素化およびアミノ化されると、薬理学的に関連する別の中間体 JI-20A が形成される。 [32] [45]ただし、このステップの中間体として 6'-デヒドロ-6'-オキソ-ゲンタマイシン X2 (6'-DOX) が同定されており、そのアミノ化酵素として酵素 GenB1 が使用される。[45] JI-20A はその後、GenB4 との触媒反応により、この分岐のゲンタマイシン C 複合体の最初の成分であるゲンタマイシン C1a に脱水酸化される。[ 46] C1a はその後、未確認の酵素によって N-メチル化を受けて、最終成分であるゲンタマイシン C2b を形成する。[45] [42] [32] [46]
発酵
ゲンタマイシンは液中発酵によってのみ合成され、無機栄養源は生産を減らすことが分かっています。[32]伝統的な発酵では酵母ビーフブロスが使用されていましたが、[33] C複合体が現在唯一の薬学的に関連する成分であるため、ゲンタマイシンC複合体を生産するための増殖培地を最適化する研究が行われてきました。 [32]増殖培地の主成分は炭素源、主に糖ですが、いくつかの研究では、植物油や魚油を添加するとゲンタマイシンの生産が増加し、グルコース、キシロース、およびいくつかのカルボン酸を添加するとゲンタマイシンの生産が減少することがわかりました。[32] トリプトンやさまざまな形態の酵母や酵母誘導体は、伝統的に増殖培地の窒素源として使用されていますが、いくつかのアミノ酸、大豆ミール、コーンスティープリカー、硫酸アンモニウム、および塩化アンモニウムは有益な添加物であることが証明されています。[32] [35] リン酸イオン、金属イオン（コバルトと低濃度の他のいくつかのイオン）、さまざまなビタミン（主にビタミンB）、プリンおよびピリミジン塩基も、ゲンタマイシンの生産を増やすために培地に補充されますが、増加幅はミクロモノスポラの種と培地中の他の成分に依存します。[32] [40]これらすべての前述の添加物では、pHと通気がゲンタマイシンの生産量を決定する重要な要因です。[32] [35]ゲンタマイシンの生合成にはpH 6.8〜7.5の範囲が使用され、通気は培地の種類とミクロモノスポラの種に依存する独立した実験によって決定されます。[32] [35]
歴史
ゲンタマイシンは、ミクロモノスポラ・プルプレアの発酵によって生産されます。1963年、ニュージャージー州ブルームフィールドのシェリング社で、リコ・ウォイチェスジェスが提供した原料（土壌サンプル）を研究していたワインスタイン、ワグマンらが発見しました。[9] M. プルプレアは培養すると鮮やかな紫色になり、染料のゲンチアナバイオレットの色に似ているため、ゲンタマイシンという名前が付けられました。その後、シェリング社のクーパーらによって精製され、3つの成分の構造が決定されました。当初はアトランタとサンアントニオの火傷治療ユニットで火傷の局所治療に使用され、1971年に点滴での使用が開始されました。現在でも敗血症治療の主力薬となっています。[要出典]
これは、環境（水と土壌）に広く存在するグラム陽性細菌の属であるミクロモノスポラによって合成されます。アメリカ医師会の一般名委員会によると、ストレプトマイセス属以外の抗生物質は、名前の末尾にyを使用すべきではなく、特定の生物学的起源を強調するために、ゲンタマイシンおよびこの属が生産する他の関連抗生物質（ベルダマイシン、ムタマイシン、シソマイシン、ネチルマイシン、およびレチマイシン）は、綴りが〜マイシンではなく〜マイシンで終わります。[47]
研究
ゲンタマイシンは分子生物学研究でも、滅菌培養の汚染を防ぐために組織や細胞培養における抗菌剤として使用されています。ゲンタマイシンは、オートクレーブ処理後も活性が持続する数少ない耐熱性抗生物質の 1 つであり、一部の微生物増殖培地の調製に特に有用です。[引用が必要]
参考文献
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さらに読む
- Dean L (2015)。「ゲンタマイシン療法と MT-RNR1 遺伝子型」。Pratt VM、McLeod HL、Rubinstein WS、Scott SA、Dean LC、Kattman BL、Malheiro AJ (編)。医学遺伝学要約。国立生物工学情報センター(NCBI)。PMID 28520359。 本棚 ID: NBK285956。
