ミエリン形成

髄鞘形成とは、神経系における髄鞘の形成と発達であり、通常は出生前後期の神経発達で始まり、出生後の発達を通じて継続します。^[1]髄鞘形成は生涯にわたって継続し、神経回路の可塑性と損傷後の再髄鞘形成を介して学習と記憶をサポートします。^[2]軸索の髄鞘形成が成功すると、跳躍伝導が可能になり、活動電位の速度が向上します。跳躍伝導は、空間的に離れた脳領域間のタイムリーな信号伝導に不可欠であり、ニューロンに代謝サポートを提供します。^[3]

ミエリンは、中枢神経系ではオリゴデンドロサイト、末梢神経系ではシュワン細胞によって形成されます。そのため、ミエリン形成の第一段階は、オリゴデンドロサイト前駆細胞（ OPC）またはシュワン細胞前駆細胞が成熟した細胞に分化し、^[4]続いて軸索の周りにミエリンが形成される段階と定義されることが多いです。^[5]

オリゴデンドロサイト系統は、髄鞘形成の開始との関係に基づいてさらに4つの段階に分類できます。^[6]

1. 分化: OPC は増殖性、自己再生性の状態を終了し、オリゴデンドロサイトの運命決定に関連する遺伝子とタンパク質を発現し始めます。
2. プレオリゴデンドロサイト：これらの細胞はO4抗原を発現し、特定の組織化なしに放射状に伸びる複数の突起を発達させる。^[7]
3. 未熟オリゴデンドロサイト:時には前髄鞘形成オリゴデンドロサイトとも呼ばれるこれらの細胞は、軸索に接触して前髄鞘形成オリゴデンドロサイトをニューロンに固定し、軸索信号に反応して髄鞘形成を開始する準備を整える「先駆的突起」を伸長します。これらの先駆的突起は、標的軸索に沿って縦方向に成長します。^[7]
4. 成熟したオリゴデンドロサイト:ミエリン形成後、成熟したオリゴデンドロサイトは、ミエリン塩基性タンパク質(MBP) とミエリンプロテオリピドタンパク質(PLP)を含む組織化された多層ミエリン鞘で軸索を囲みます。

したがって、ミエリン形成はフェーズ 3 とフェーズ 4 の間の遷移プロセスを包含します。^[6]ミエリン形成が開始されると、各先駆プロセスは層状の伸長部を形成し、これが標的軸索の周囲に伸びて精巧になります。これがミエリン鞘の最初の曲がり角を形成します。^[7]鞘は標的軸索の長さに沿って拡大し続け、その間に発達中のミエリン鞘の内側舌の先端で新しい膜が合成され、らせん状の断面構造を取り始めます。

オリゴデンドロサイトによる中枢神経系の髄鞘形成

膜層の適切な組み立てを促進するために、PLPは膜に挿入され、ミエリン膜の外部リーフレット間の相互作用を安定化します。MBPは局所的に翻訳され、細胞質膜リーフレットに挿入され、ミエリン膜を内部的に強化します。^[8]ランビエの軸索結節の形成と連動して、ミエリン鞘の端はパラノードループを形成します。^[9]

基本的なヘリックス・ループ・ヘリックス転写因子OLIG1は、ミエリン関連遺伝子の発現を調節することにより、オリゴデンドロサイトのミエリン形成プロセスにおいて重要な役割を果たします。OLIG1は脳内のオリゴデンドロサイトによる髄鞘形成を開始するために必要ですが、脊髄ではやや不要です。^[10]

軸索由来のシグナルは髄鞘形成の開始を調節する。研究者らは、末梢神経系の軸索がオリゴデンドロサイトを刺激して髄鞘形成を開始するかどうかを調べるために、28週間にわたって再生中の末梢神経系軸索を研究した。再生中の末梢神経系軸索による髄鞘形成の実験的誘導は、シュワン細胞とオリゴデンドロサイトが髄鞘形成を刺激する共通のメカニズムを持っていることを実証した。^[11]髄鞘形成の神経調節の証拠を提供するための同様の研究では、髄鞘形成は、関連する軸索の未定義の特性によって制御されるシュワン細胞によるものであることが示唆された。^[11]

ラットを対象とした最近の研究では、アポトランスフェリンが甲状腺ホルモン受容体αの発現を促進するため、アポトランスフェリンと甲状腺ホルモンは別々に、また相乗的に作用して髄鞘形成を促進することが示唆されている。^[12]

末梢ミエリン形成は、タンパク質P1、P2、およびP0の合成によって制御されます。^[13] SDS-PAGEを使用することで、研究者らは、バンドサイズが27,000ダルトン（P1）、19,000ダルトン（P2）、および14,000ダルトン（P0）の明確なバンドを明らかにしました。研究では、このタンパク質は末梢神経系に由来するため、P1とP2はP0の前に活性化されることも示されています。^[13]再生の過程で、シュワン細胞は、軸索の存在が再構築されると、ミエリン特異的タンパク質に関連するタンパク質を再合成します。ミエリン特異的タンパク質の合成は、軸索に関連するシュワン細胞でのみ発生します。^[13]さらに、P1、P2、およびP0の合成を促進するには、軸索間の膜間相互作用が必要になる場合があります。

髄鞘形成のプロセスとメカニズムは、従来、ラットの視神経の超微細構造と生化学的手法を用いて研究されてきた。この研究方法の導入により、完全に無髄の軸索からなるモデル生物の神経における髄鞘形成の実験的観察が長い間可能になった。さらに、ラットの視神経の使用は、初期の髄鞘形成研究者に、髄鞘形成の不適切で非典型的な経過についての洞察を与えるのに役立った。^[14]

初期の研究では、発達中のラットの視神経では、出生後にオリゴデンドロサイトの形成とそれに続く髄鞘形成が起こることが示されました。視神経では、オリゴデンドロサイト細胞は5日目に最終分裂し、ミエリン形成は6日目か7日目頃に始まります。しかし、オリゴデンドロサイトが刺激されてミエリンを生成する正確なプロセスはまだ完全には解明されていませんが、視神経の早期髄鞘形成は、コレステロール、セレブロシド、スルファチドなど、さまざまな脂質の生成の増加に関連しています。^[14]

研究者が出生後の研究を始めると、ラットの視神経におけるミエリン形成は、最初に最大直径の軸索から始まり、残りのより小さな軸索に進むことがわかった。出生後2週目にはオリゴデンドロサイトの形成が遅くなり、この時点で軸索の15％がミエリン化されたが、ミエリン形成は急速に増加し続けた。出生後4週目には、ラットの視神経の軸索のほぼ85％がミエリン化された。^[14]出生後5週目から16週目にかけて、ミエリン形成は減速し、残りの無髄軸索はミエリンに覆われた。^[15]ラットの視神経を通じて、初期の研究はミエリン形成の分野における知識に大きく貢献した。

発達中の視神経に関する研究により、ガラクトセレブロシド（スルファチドを形成する）は生後9日目に現れ、生後15日目にピークに達することが明らかになった。^[14]この発現は、視神経が軸索の最大髄鞘形成期を示す時期と類似していた。軸索髄鞘形成の活動が低下するにつれて、酵素の活性は、生体内での硫酸塩（[35S]）のスルファチドへの取り込みと並行していると結論付けることができる。

ラットの視神経に関する研究では、出生後15日目に髄鞘形成の増加が観察されることが明らかになった。この時期までは、軸索のほとんど、およそ70%が髄鞘形成されていない。この時点で、[35S]硫酸塩がスルファチドに取り込まれ、セレブロシド硫酸基転移酵素の活性がピークに達した。この時期は、生化学データに基づくと髄鞘形成が最大となる時期でもあった。^[14]

中枢神経系では、スルファチド、硫酸化糖タンパク質、硫酸化ムコ多糖類はミエリンよりもニューロンと関連しているようです。[35S]から生成されるスルファチドの量と硫酸基転移酵素の活性をグラフ化すると、明確なピークが現れます。^[14]ピークは出生後15日目に発生します。これらのピークは、実験全体を通して観察された視神経の最大髄鞘形成期と一致していました。^[14]

結論として、髄鞘形成の初期段階は脂質、コレステロール、セレブロシド、スルファチドの合成の増加と相関していた。^[14]これらの化合物はオリゴデンドログリアのゴルジ体で合成され、パッケージ化される可能性が高い。^[14]これらの脂質の輸送は不明であるが、それらの合成がなければ髄鞘形成は遅れると思われる。

ミエリンは一部の神経細胞の軸索を囲む電気的絶縁層を形成するため、脱髄疾患は神経系の機能に影響を及ぼす可能性があります。そのような疾患の1つが多発性硬化症（MS）で、中枢神経系（CNS）で脱髄が起こります。 ^{[16] MSにおけるオリゴデンドロサイトの保護と}再髄鞘形成の促進に関する研究が行われていますが、^{[17]現在の治療法は主に脱髄における}免疫系の役割に取り組んでいます。^[18]

もう一人の研究者、ポール・フレクシグは、キャリアのほとんどを、人間の大脳皮質におけるプロセスの詳細を研究し、発表することに費やしました。これは主に、出生の2か月前から出生後2か月の間に起こります。彼は45の別々の皮質領域を特定し、実際に、髄鞘化パターンによって大脳皮質をマッピングしました。髄鞘化される最初の皮質領域は運動皮質（ブロードマンの領域4の一部）、2番目は嗅覚皮質、3番目は体性感覚皮質（BA 3、1、2） の一部です。

最後に髄鞘が形成される領域は、前帯状皮質 (F#43)、下側頭皮質 (F#44)、背外側前頭前皮質 (F#45) です。

大脳回では、中枢神経系の他の部分と同様に、神経線維はどこでも同時に発達するのではなく、一定の順序で段階的に発達します。この順序は、髄質の出現に関して特に維持されます。大脳回では、胎児が成熟する 3 か月前にすでに髄質による包被 (髄鞘形成) が始まっている場所もありますが、他の場所では、生後 3 か月経っても髄質のない線維が多数あります。脊髄の連続順序は、脊髄、延髄、中頭骨に当てはまると私が示した法則と同じ法則によって支配されており、大まかに言えば、同等に重要な神経線維は同時に発達するが、重要性の異なる神経線維は、命令法則（脊髄形成の基本法則）によって定義された連続に従って次々に発達する、と述べることができる。脊髄物質の形成は、ある脊髄ではほとんど完了しているが、他の脊髄ではまだ形成が始まっておらず、他の脊髄ではほとんど形成が進んでいない。^[19]

• 髄鞘形成アトラス