ビタミンB12全合成

複雑な生体分子ビタミンB12の_全合成は、 1972年にハーバード大学のロバート・バーンズ・ウッドワード^[1]^[2]^[3]^[4]^[5]とETHのアルバート・エッシェンモーザー^[6]^[7]^[8]^{[9] [}^10]^[11]^[12]の共同研究グループによって2つの異なるアプローチで達成されました。この成果には、19か国以上の91人のポスドク研究者（ハーバード大学：77人、ETH：14人）^[13]^：9-10^[14]と12人の博士課程の学生（ETH ^[12]^：1420人）の努力が必要でした。^[5]^{: 1:14:00-1:14:32,1:15:50-1:19:35}^[14]^{: 17-18}合成プロジェクト^[15]は、天然物合成の分野におけるパラダイムの大きな変化を引き起こした^[16]^[17]^{: 37}^[18] : ^1488。^[19]^[20]^[21]

分子

ビタミンB ₁₂、C ₆₃ H ₈₈ CoN ₁₄ O _{14 Pは、知られている}ビタミンの中で最も複雑です。その化学構造は、 1956年にオックスフォード大学のドロシー・ホジキンの研究グループが、カリフォルニア大学ロサンゼルス校のケネス・N・トゥルーブラッド、プリンストン大学のジョン・G・ホワイトと共同で、 X線結晶構造解析によって決定されました。^[24]^[25] 分子の中心は、窒素四座配位子システムのコリン構造です。^{[注 1]}これは、生物発生学的にはポルフィリンやクロロフィルに関連していますが、重要な点で異なります。炭素骨格には、5員環の間にある4つのメソ炭素のうち1つが欠けており、2つの環（AとD、図1）が炭素-炭素単結合で直接つながっています。コリンの発色団システムは非環状であり、3つのメソ位にのみ広がり、3つのビニルアミジン単位を組み込んでいる。マクロ環の周囲には、 8つのメチル基と4つのプロピオン酸側鎖、3つの酢酸側鎖が並んでいる。コリンの周囲の9つの炭素原子はキロゲン中心である。四座配位の一塩基性コリン配位子は、2つの追加の軸配位子を持つ3価コバルトイオンと赤道的に配位している。^{[注 2]}

B ₁₂構造には、これらの軸配位子が異なるいくつかの天然の変種が存在する。ビタミン自体では、コバルトはコリン面の上側にシアノ基 (シアノコバラミン) を持ち、反対側にはヌクレオチドループを持っている。このループは、もう一方の端で環 D の周辺のプロピオン酸アミド基に接続されており、アミノプロパノール、リン酸、リボース、および5,6-ジメチルベンズイミダゾールから誘導された構造要素で構成される。イミダゾール環の窒素原子の 1 つはコバルトに軸方向に配位しており、ヌクレオチドループは 19 員環を形成する。側鎖のカルボキシル基はすべてアミドである。

_{ビタミンB12}の天然誘導体の一つであるコビル酸^[26]はヌクレオチドループを欠いており、2つの軸配位子の性質に応じて、代わりに環Dのプロピオン酸機能をカルボキシレート（図1に示すように）として、またはカルボン酸（コバルトに2つのシアン化物配位子を持つ）として示す。

二つの合成

ビタミン B ₁₂の構造は、化学分解ではなく X 線分析によって決定された最初の低分子量天然物でした。したがって、この新しいタイプの複雑な生体分子の構造は確立されていましたが、その化学的性質は基本的に未知のままでした。この化学的性質の探求は、ビタミンの化学合成の課題の 1 つになりました。[ ^12]^{: 1411}^[18]^{: 1488-1489}^[27]^{: 275} 1960 年代には、このような非常に複雑でユニークな構造の合成が、有機天然物合成研究の最前線で大きな課題となりました。^[17]^{: 27-28}^[1]^{: 519-521}

すでに1960年に、シュトゥットガルトの生化学者コンラッド・ベルンハウアー [de]の研究グループは、ビタミンB ₁₂の天然誘導体の1つであるコビル酸^[26]から、ビタミンのヌクレオチドループを段階的に構築することでビタミンB _{12を再構成していました。}^{[note 4]}この研究は、ヌクレオチドループを除くビタミンB ₁₂のすべての構造要素を含む天然物からのビタミンB 12の部分合成に相当しました。したがって、コビル酸はビタミンB ₁₂の全合成のターゲット分子として選択されました。^[6]^{: 183-184}^[1]^{: 521}^[8]^{: 367-368}

ハーバード大学とETHの^研究グループの^共同研究の^結果^、^2つのコビル酸合成が1972年に同時に達成され、^[31]^[32] 1つはハーバード大学^[3]で、もう1つはETHで達成されました。^[10]^[11]^[12] 103人の大学院生とポスドク研究者が関与し、合計で約177人年を要したこの規模の「競争的共同研究」^[17]^{: 30}^[33]^:^626は^、有機合成の歴史においてこれまでのところ他に例を見ないものです。^[4]^{: 0:36:25-0:37:37} 2つの合成法は化学的に複雑に絡み合っていますが、^[18]^{: 1571}中心となる大環状コリン配位子系の構築方法が基本的に異なります。どちらの戦略も、ETHで開発された2つのモデルコリン合成法を模倣しています。^[8]^[18]^{: 1496,1499}^[34]^{: 71-72} 1964年に発表された最初のモデル合成^{[28]では、}イミノエステル/エナミン-C,C-縮合を介してAD成分とBC成分を組み合わせることでコリン発色団の構築を達成し、最終的なコリン環閉鎖は環Aと環Bの間で達成されました。 ^[35] 1969年に発表された2番目のモデル合成^[36]では、新しい光化学的環異性化プロセスを検討し、環Aと環Dの間の最終的なコリン環閉鎖として直接A/D環接合を作成しました。^[37]

コビル酸合成へのA/Bアプローチは、ハーバード大学で共同研究され、1972年に達成されました。これは、ハーバード大学の二環式ADコンポーネントとETHのBCコンポーネントを組み合わせ、環Aと環Bの間の大環状コリン環を閉じたものです。 ^[3]^{: 145,176}^[4]^{: 0:36:25-0:37:37} ETHで達成され、1972年にA/Bアプローチと同時に完了した合成へのA/Dアプローチは、A/BアプローチのBCコンポーネントに環DとAを順次追加し、環Aと環Dの間のコリン環の閉環を達成しました。^[10]^[11]^[12] 2つの合成経路は、共通のコリノイド中間体で出会いました。^[11]^{: 519}^[38]^{: 172}この中間体からコビル酸への最終段階は、再び2つの研究室で共同で行われ、各グループはそれぞれ独自の方法で調製した材料を使用して作業しました。^[17]^{: 33}^[18]^{: 1567}

ハーバード大学とETHのコラボレーションの概要

始まり

ウッドワードとエッシェンモーザーは、それぞれ独立してビタミン B ₁₂の化学合成プロジェクトに着手した。 ETH グループは、1959 年 12 月にコリン配位子システムの合成方法に関するモデル研究を開始した^{。 [18]}^{: 1501} 1961 年 8 月、^[17]^{: 29}^[13]^{: 7}ハーバードグループは、B 12 分子の最も複雑な部分、環 A と D (AD 成分) の直接接合を含む「西半分」 [1] : 539 をターゲットにして、B ₁₂構造の構築に直接取り組み始めた。 1960 年 10 月には既に、[ ¹⁷^]_:²⁹^[^13]^{: 7}^[39]^{: 67}_{ETH グループは、ビタミン B 12}の環 B 前駆体の合成を開始していた。

当初^[40]ハーバード大学での研究の進歩は急速だったが、中心環形成段階の予想外の立体化学的な経過によりプロジェクトは中断された。^[41]^[17]^：29ウッドワードが慎重に計画した合成段階の1つで生じた厄介な挙動によって明らかになった立体化学的な謎に対するウッドワードの認識は、彼自身の著作によれば^[41]軌道対称性規則につながる発展の一部となった。

1965年以降、ハーバード大学の研究グループは、環Dの原料として（−）-カンフル^[42]を使用し、改良された計画に沿ってAD成分の研究を続けた。^[17]^：29^[18]^：1556

力を合わせる：コビル酸合成へのA/Bアプローチ

1964年までに、ETHグループは最初のコリンモデル合成を達成し、^[28]^[27]^{: 275}_{、またB 12}分子自体の構築の一環としてリングB前駆体の調製も達成しました。^[39]^[43] 2つのグループが長期目標に向けて独自に進歩したことは明らかに補完的であったため、ウッドワードとエッシェンモーザーは1965年に力を合わせ^、^それ^以降はETHモデルシステムの配位子構築（成分のリングカップリング）戦略を利用することを計画し、共同でB 12合成プロジェクトを進めることを決定しました^。 [ ₂^]^{: 283}^[18]^{: 1555-1574}

1966年までに、ETHグループは、環B前駆体を環C前駆体とカップリングさせることで、 BC成分（「東半分」 ^[1]^{: 539}^{）の合成に成功しました。 [18]}^{: 1557}後者は、ハーバード大学でも、 1961年にA.ペルターとJWコーンフォースが考案し使用した戦略によって、（−）-カンファーから合成されていました。^{[注 6]} ETHでは、BC成分の合成には、硫化物収縮によるC,C縮合反応の実施が含まれていました。この新しく開発された方法は、コリン発色団の特徴的な構造要素、つまり4つの周辺環を架橋するビニルアミジンシステムを構築するという問題に対する一般的な解決策を提供することになりました。^[18]^{: 1499}

1967 年の初めに、ハーバードのグループは、f 側鎖が未分化で、他のすべての側鎖と同様にメチルエステル機能を持つモデル AD 成分の合成を達成しました^{[note 7] 。}^[18]^{: 1557}それ以来、2 つのグループは、コリノイドのターゲット構造のそれぞれの半分のサンプルを体系的に交換しました。^[17]^{: 30-31}^[18]^{: 1561}^[32]^{: 17} 1970 年までに、彼らは協力してハーバードの未分化 AD 成分と ETH の BC 成分を結合させ、ジシアノコバルト (III)-5,15-ビスノルヘプタメチルコビリネート1 を生成しました(図 4)。^{[note 2] ETH グループは、天然のビタミン B}₁₂から生成されたサンプルと直接比較することにより、この完全に合成されたコリノイド中間体を特定しました。^[2]^{: 301-303}^[18]^{: 1563}

この高度なモデル研究では、C/Dカップリングと硫化物縮合法によるA/B環化という要求の厳しいプロセスの反応条件が確立されました。C/Dカップリングの条件は両方の研究室でうまく検討されましたが、より優れた条件はハーバード大学で発見されたものでした^[2]^{: 290-292}^[^18]^{: 1562}一方、分子内バージョンの硫化物縮合によるA/B環閉環の方法^[46]^[36]^[47]はETHで開発されました。^{[2] : 297-299}^[48]^[18]^{: 1562-1564}その後、ハーバード大学で、チオイミノエステル/エナミン縮合によってもA/B環閉環が達成できることが示されました。^[2]^{: 299-300}^[18]^{: 1564}

1971年初頭までに、ハーバードグループは最終的なAD成分の合成を成し遂げた。^{[注 8]}この成分は、環Dのf側鎖カルボキシル基をニトリル基として他のカルボキシル基と区別していた（図4の2で示すように、図3も参照）。^[3]^{: 153-157}_B12構造のA/D部分は、ビタミン分子の構成上および配置上最も複雑な部分を組み込んでおり、その合成は、天然物の全合成におけるウッドワード流の技術の集大成とみなされている。 ^[11]^{: 519}^[12]^{: 1413}^[18]^{: 1564}^[33]^{: 626}

コビル酸合成の代替アプローチ

1966 年^[37]^{: 1946} ETH グループは、再びモデルシステムで、コリン環を環 A と D の間で閉じるコリン合成の代替戦略の探索を開始していました。このプロジェクトは、これまで知られていなかった結合再編成プロセスが存在する可能性があることに触発されました。^[37]^{: 1943-1946}このプロセスが存在する場合、単一の出発物質からコビル酸を構築できるようになります。^[6]^{: 185}^[8]^{: 392,394-395}^{[33]重要なのは、2 つの連続した転位を意味すると解釈された仮説上のプロセスが、}軌道対称性規則のコンテキストでWoodwardとHoffmannによって提唱されたシグマトロピー転位と電子環化の新しい反応性分類によって正式にカバーされていると認識されたことです。^[8]^{: 395-397,399}^[11]^{: 521}^[49]^[18]^{: 1571-1572}

1968年5月までに、^[18]^{: 1555} ETHグループはモデル研究で、想定されていたプロセス、すなわち光化学的A/D-セコ-コリネート→コリネート環化異性化が実際に存在することを実証しました。このプロセスは、最初はPd錯体で進行することがわかり、対応するNi(II)-またはコバルト(III)-A/D-セコ-コリネート錯体ではまったく進行しませんでした。^[36]^[50]^{: 21-22}また、亜鉛などの金属イオンや光化学的に不活性で緩く結合した他の金属イオンの錯体でもスムーズに進みました。^[8]^{: 400-404}^[12]^{: 1414}これらは、閉環後、コバルトで簡単に置き換えることができました。^[8]^{: 404}これらの発見により、最終的にコビル酸合成の光化学的A/Dアプローチへの扉が開かれました。^[7]^{: 31}^[9]^{: 72-74}^[37]^{: 1948-1959}

1969年秋^[51]^{: 23に}A/B法のBC成分と、環B前駆体につながる出発物質のエナンチオマーから調製された環D前駆体を用いて開始し、博士課程の学生Walter Fuhrer ^[51]は1年半未満^[17]^{: 32で}光化学モデルのコリン合成を、コビル酸への途中にある一般的なコリノイド中間体であるジシアノコバルト(III)-5,15-ビスノル-a,b,d,e,g-ペンタメチルコビリネート-c- N,N-ジメチルアミド-f-ニトリル2（図4）の合成に変換しました。ハーバード大学では、ほぼ同時期に、分化していないAD成分を用いて以前に開発された縮合法を適用し、環Dが分化したハーバードAD成分（1971年春に利用可能[ ^18]^{：1564脚注54a}^[3]^：153-157）とETH BC成分をカップリングさせることで、まったく同じ中間体2が得られました。^[1]^：544-547^[2]^：285-300

こうして、1971 年の春には、^[33]^{: 634}コビル酸に至る途中で共通のコリノイド中間体2 (図 4) に至る 2 つの異なる経路が利用可能になった。1 つは 62 段階の化学ステップ (ハーバード/ETH A/B アプローチ)、もう 1 つは 42 段階 (ETH A/D アプローチ) を必要とする。どちらのアプローチでも、4 つの周辺環は正しいキラル感覚を持つエナンチオ純粋な前駆体から誘導され、それによって配位子システムの構築における主要な立体化学的問題を回避した。^[1]^{: 520-521}^[7]^{: 12-13}^[11]^{: 521-522} A/D-セココリン→コリン環異性化による A/D 接合部の構築では、2 つの A/D-ジアステレオマーの形成が予想された。カドミウム(II)を配位金属イオンとして使用すると、非常に高いジアステレオ選択性^[51]^{: 44-46}が得られ、天然のA/D-トランス異性体が優先された。^[12]^{: 1414-1415}

いずれかの方法でコリン構造が形成されると、発色団系に隣接する周辺の３つのCH-キラル中心は、例外的に容易にエピマー化される傾向があることが判明した。^[2]^{: 286}^[9]^{: 88}^[3]^{: 158}^[4]^{: 1:53:33-1:54:08}^[18]^{: 1567}これには、合成のこの高度な段階の化学ステップのほとんどの後にジアステレオマーの分離が必要でした。ちょうどその頃、分析化学において高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）の技術が開発されたのは実に幸運でした。^[52] HPLCは両方の研究室で不可欠なツールになりました。^[32]^{: 25}^[9]^{: 88-89}^[3]^{: 165}^[4]^{: 0:01:52-0:02:00,2:09:04-2:09:32}_{ETHのヤコブ・シュライバーが開拓したB12}プロジェクトでの使用は、^[53]天然物合成におけるこの技術の最も初期の応用であった。^[18]^{: 1566-1567}^[38]^{: 190}^[54]

共同最終ステップ

2 つのアプローチから得られる共通のコリノイド中間体2 (図 6) を最終的に目的のコビル酸に変換するには、A/B 環と C/D 環の間のコリン発色団のメソ位に 2 つの欠落したメチル基を導入するとともに、D 環 f 側鎖の重要なカルボキシル基を除くすべての周辺カルボキシル基をアミド型に変換する必要がありました (図 6 を参照)。これらのステップは、ハーバードグループが A/B アプローチで生成された材料を使用し、ETH グループが光化学 A/D アプローチで生成された材料を使用して、両研究室で厳密に並行して共同で検討されました。^[17]^{: 33}^[18]^{: 1567}

コビル酸への途中にある完全に合成された中間体の最初の決定的な同定は、1972年2月に、完全に合成されたジシアノコバルト(III)-ヘキサメチル-コビリネート-f-アミド3の結晶サンプル（図6 ^{[注2] ）を用いて行われ、ビタミン}_B12からメタノール分解してコベスター4 ^[注9]にした後、部分的なアンモノリシスと得られた混合物の分離によって作られた結晶中継サンプルとすべてのデータにおいて同一であることが判明しました。^[55]^{: 44-45,126-143}^[3]^{: 170}^[57]^{: 46-47}ウッドワードが1972年2月にニューデリーで開催されたIUPAC会議で「ビタミンB12の全合成」を発表した時点では、_[ 3 ^]^{: 177} f-アミドの完全合成サンプルはETHで光化学的A/D法によって作られたものであり、^[17]^{: 35}^[58]^{: 148}^[18]^{: 1569-1570}_{一方、天然コビル酸と同定された合成コビル酸の最初のサンプルは、 B12}由来のf-アミド中継物質からの部分合成によってハーバードで得られていた。 ^[57]^{: 46-47}^[3]^{: 171-176}したがって、その頃のウッドワード/エッシェンモーザーの業績は、厳密に言えば、コビル酸の正式な全合成2つと、ビタミンの正式な全合成2つであった。^[57]^{: 46-47}^[18]^{: 1569-1570}

1972年後半には、両方の合成法で調製された、完全に合成されたジシアノコバルト(III)-ヘキサメチルコビリネート-f-アミド3の2つの結晶性エピマーと、完全に合成されたf-ニトリルの2つの結晶性エピマーが、クロマトグラフィーと分光学的に、対応するB ₁₂由来の物質と厳密に同定されました。^[18]^{: 1570-1571}^[55]^{: 181-197,206-221}^[5]^{: 0:21:13-0:46:32,0:51:45-0:52:49}^[59]ハーバード大学では、その後、A/B法で調製された完全に合成されたf-アミド3からコビル酸も製造されました。^[57]^{: 48-49}^{最終的に、1976年にハーバード大学で[57]}、コンラッド・ベルンハウアー [de]が開拓した経路を介して、完全に合成されたコビル酸がビタミン_B12に変換されました。^[注4]

出版記録

2 つのグループが目標を達成するまでにかかったほぼ 12 年間にわたって、ウッドワードとエッシェンモーザーの両者は共同プロジェクトの進行状況を定期的に講義で報告し、その一部は印刷物として出版されました。ウッドワードは 1968 年、 ^[1]および 1971 年に出版された講義で A/B アプローチについて論じ、 ^[2] 1972 年 2 月にニューデリーで「ビタミン B ₁₂の全合成」を発表して最高潮に達しました^[3] : 1973 年に出版された¹⁷⁷^[3]この出版物と、ウッドワードが 1972 年後半に行った同じタイトルの講義^[4]^[5]は、合成の A/B アプローチに限定されており、ETH A/D アプローチについては論じていません。

エッシェンモーザーは、1968年にヒューストンで開催された第22回ロバート A. ウェルチ財団会議で、A/B法に対するETHの貢献について論じた。^[7]また、1970年に出版された1969年のRSC100周年記念講演「コリンズへの道」でもこのことについて論じた。 ^[8]彼は、1971年にボストンで開催された第23回IUPAC会議で、 B _{12合成に対するETHの光化学的A/D法を発表した。}^[9]チューリッヒグループは、1972年4月のスイス化学会会議で、博士課程の学生であるマーグとフューラーが行った2つの講演で、光化学的A/D法によるコビル酸の合成の達成を発表した。 ^[10]エッシェンモーザーは、1972年5月8日に英国ブリストルのブリストル大学でウィルソン・ベイカー講演として初めて「ビタミンB ₁₂の全合成：光化学的経路」という講演を行った。 1972年^{[注 10]}

ハーバード大学とETHのグループによる合成の完全な共同出版（^{[10]で発表され、}^[11]で期待されていた）は1977年までには発表されていなかったため、^{[注 12]、} 1972年にすでに達成されていた光化学的A/Dアプローチの最終バージョン^{[10 ]}^[51]^[55]^[63]を説明する記事が1977年にScienceに掲載されました。^[12]^[58]^：148この記事は、1974年にNaturwissenschaften ^{[11]に掲載されていた記事の拡張英訳であり、1974年1月21日のチューリヒ自然科学協会の会議でのエッシェンモーザーの講義に基づいています。40年後の2015年に、同じ著者がついにETHグループの}コリン合成に関する研究を説明した6本の完全な論文シリーズを発表しました。^[64]^[18]^[65]^[66]^[35]^[37]このシリーズの第1部には、「ビタミンB12の合成に関するハーバード大学とETHの共同研究の最終段階」と題された章[18]：1555-1574が含まれており、₁₉₆₅年^から¹⁹⁷²_{年までのビタミンB12}の合成に関する共同研究に対するETHグループの貢献が記録されています。

ETH の全研究は、公開されている博士論文に完全な実験詳細が文書化されており、^[39]^[43^{] [60}^{] [46}^]^[61]^{[ 56}^{] [62] [44]}^[48]^[51]^[55]^[63]約 1,900 ページ、すべてドイツ語です。^[67]コビル酸合成に関わった 14 人の ETH ポスドク研究者の貢献は、主にこれらの論文にまとめられています。^[12]^{: 1420}^[64]^{: 1480}^[13]^{: 12,38}ハーバードでの詳細な実験研究は、関与した 77 人のポスドク研究者による報告書に文書化されており、総量は 3,000 ページを超えています。^[13]^{: 9,38}^{[注 11]}

_{ビタミンB12}の化学合成の2つのアプローチに関する代表的なレビューは、AH JacksonとKM Smith、^[45] 、 T. Goto、^[68]、 RV Stevens、^[38]、 KC NicolaouとEG Sorensen、^[15]^[19]によって詳細に発表されており、 J. MulzerとD. Riether、^[69]、GW Craig、^[14]^[33]によって要約されているほか、これらの画期的な合成について議論されている他の多くの出版物もあります。^{[注 13]}

ハーバード大学/ETH によるコビル酸合成へのアプローチ: A/B-コリン環閉環による共通コリノイド中間体への道

コビル酸のA/B法では、ハーバードのAD成分をETHのBC成分の環DとCの間でカップリングし、次に環AとBの間のコリンに閉じた。これらの重要なステップは両方とも、ETHでのBC成分の合成で開発された新しい反応タイプである硫化物収縮を介したC,Cカップリングによって達成された。AD成分は、ハーバードで環A前駆体（アキラルな出発物質から調製）と環D前駆体（（−）-カンフルから調製）から合成された。モデルAD成分を使用してカップリング条件を検討した。この成分は、環D f側鎖の官能基としてニトリル基ではなくメチルエステル基（他のすべての側鎖と同様）を持つ点で、最終合成で使用されたAD成分と異なっていた。

コビル酸合成への ETH アプローチ: A/D-コリン環閉環による共通コリノイド中間体への道

コビル酸の合成における A/D アプローチでは、4 つの環前駆体 (環 C 前駆体は形式上のみ^[12]^{: 文献 22} ) が、1 つの共通キラル出発物質の 2 つのエナンチオマーから誘導されます。4つの周辺環を連結する3 つのビニル性アミジン架橋はすべて、硫化物縮合法によって構築され、BC 成分 (A/B アプローチ用に既に準備済み) が中間体として機能します。^[12]^[11]光化学的 A/D-セココリン→コリン環異性化は、コリン環が環 A と D の間で閉じられる新しいプロセスであり、モデル研究で対象とされ、存在が確認されています (図 2 を参照)。^[36]^[37]^{: 1943-1948}

ETH/ハーバード大学：共通コリノイド中間体からコビル酸までの最終段階を共同で実施

共通コリノイド中間体E-37/HE-44からコビル酸E-44/HE-51への最終段階は、2つのグループが共同で並行して実行し、ETHグループはA/Dアプローチで生成された材料を使用し、ハーバードグループはA/Bアプローチで生成された材料を使用しました。^[63]^{: 15}^[55]^{: 22}^[57]^{: 47}^[14]^{: 12}^[18]^{: 1570-1571} 2つのグループが実際にこのように達成したのは、2つの異なる合成の共通の最終段階でした。^[11]^[12]

プロジェクトの最終段階での課題は、E-37/HE-44の 2 つのメソ位 C-5 と C-15 にメチル基を位置選択的に導入し、続いてその周辺のカルボキシル基をすべて第一級アミド基に変換することであった。ただし、環 D の側鎖 f のカルボキシル基は遊離カルボキシル基のままでなければならなかった。これらの概念的には単純な最終段階は、実行にはかなり複雑であることが判明し、いわゆる「ブラックフライデー」（1971 年 7 月 9 日）で貴重な合成材料が劇的に失われるなど、予期せぬ落とし穴もあった。^[55]^{: 39-40,107-118}^[9]^{: 97-99}^[3]^{: 168-169}^[5]^{: 0:07:54-0:09:33}^[18]^{: 1568-1569}

注記

^ コリンの合成に関するレビューについては、^[27]を参照してください。これには、Stevens、 ^[27]^{：293-298、} Jacobi、^[27]^：298-300、Mulzer、^[27]^：300-301のグループによるビタミン_B12の最近の合成アプローチ、およびEschenmoserとWoodwardの努力に先立つ ToddまたはCornforth（^[45]^：261-268も参照）によるアプローチへの言及が含まれます。^[18]^：1493-1496
^ abcde図4と 6の式は、コリンズの原子、環、側鎖の列挙を示しています。「コリノイドの命名法」純粋および応用化学。48 （4）：495–502。1976年。doi：10.1351/pac197648040495。
^ 1964年は、イミノエステル/エナミン-C,C-縮合によるA/B環化によるペンタメチルコリンの最初のコリン合成を指します。 ^[28]ここに示すヘプタメチルコリン（M = Co(CN) 2 _）は、1967年に同じ閉環法で合成されました。^[29]
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[Approaches-26] コリンの合成に関するレビューについては、^[27]を参照してください。これには、Stevens、 ^[27]^{：293-298、} Jacobi、^[27]^：298-300、Mulzer、^[27]^：300-301のグループによるビタミン_B12の最近の合成アプローチ、およびEschenmoserとWoodwardの努力に先立つ ToddまたはCornforth（^[45]^：261-268も参照）によるアプローチへの言及が含まれます。^[18]^：1493-1496

[Nomenclature-27] 図4と 6の式は、コリンズの原子、環、側鎖の列挙を示しています。「コリノイドの命名法」純粋および応用化学。48 （4）：495–502。1976年。doi：10.1351/pac197648040495。

[Heptamethyl-32] 1964年は、イミノエステル/エナミン-C,C-縮合によるA/B環化によるペンタメチルコリンの最初のコリン合成を指します。 ^[28]ここに示すヘプタメチルコリン（M = Co(CN) 2 _）は、1967年に同じ閉環法で合成されました。^[29]

[CobyricAcid-33] フリードリヒ、W.;グロス、G.ベルンハウアー、K.ゼラー、P. (1960)。「ビタミン B ₁₂を合成します。4. Mittailung. Partialsynthese von Vitamin B ₁₂」。ヘルベチカ・チミカ・アクタ。43 (3): 704–712。土井：10.1002/hlca.19600430314。コビル酸からのビタミン B ₁₂および補酵素 B ₁₂の最近の部分合成については、Widner, Florian J.、Gstrein, Fabian、Kräutler, Bernhard (2017) を参照してください。「コビル酸からの補酵素 B ₁₂の部分合成」。Helvetica Chimica Acta . 100 (9): e1700170. doi :10.1002/hlca.201700170。

[RingBtoC-50] (+)-環-B前駆体の絶対配置の決定については、(表示/非表示)「ETH BC成分の合成（A/BおよびA/Dアプローチの一部）」の「(+)-環-C前駆体への変換による(+)-環-B前駆体の絶対配置の決定」を参照してください。

[Cornforth-51] JW CornforthからA. Eschenmoserへの手紙、1984年4月16日、^[18]^{:1561脚注51を}参照。また、^[6]^[44]^:40^[45]^:265も参照。この(+)-カンファーからのC環前駆体の調製には8つのステップが必要でしたが、ETHのB環前駆体からの調製には4つのステップ^[注5]が必要でした（ただし、「貴重な」材料ではなく、一般的に入手可能な前駆体を使用しました）。

[A-D-ester-52] (表示/非表示)「A/B アプローチのための AD コンポーネントのハーバード合成」の、 環 D にメトキシカルボニル基としてプロピオン酸官能基を持つ AD コンポーネント (モデル AD コンポーネント) の合成を参照してください。

[A-D-nitril-56] (表示/非表示)「A/B アプローチのための ADコンポーネントのハーバード合成」の D 環にニトリル基としてプロピオン酸官能基を持つ ADコンポーネントの合成を参照してください。

[Cobester-65] コベスター（ジシアノ-Co-コビリン酸ヘプタメチルエステル）は、ビタミンB12の全合成において重要な補助的役割を果たしてきた非天然コビル酸誘導体である_。 [ ^55]^{: 14,21,51–90,222–260}_{酸触媒メタノリシスによってビタミンB12}から1段階で調製される。^[56]^{: 9–18}

[WilsonBaker-69] 「ブリストル大学。ウィルソン・ベイカー・シンポジウム：これまでのウィルソン・ベイカー講義」（PDF）。 2019年10月29日閲覧。「Notizen」のエッシェンモーザー講演のお知らせもご覧ください。化学と技術に関する知識。20 (5)：89-90。 1972.土井：10.1002/nadc.19720200502。

[HarvardArchiv-74] ビタミンB12の合成に関わった_{ハーバード大学の}ポスドク研究員の研究報告書はハーバード大学のアーカイブに保管されています。「Collection: Papers of Robert Burns Woodward, 1873-1980, 1930-1979 | HOLLIS for Archival Discovery」を参照してください。2019年10月29日閲覧。

[JointPubl-76] 唯一の「共同出版」は1972年にバーゼルで行われたエッシェンモーザーとウッドワードへのインタビューである。^[31]^[18]^:1572–1574^[64]^:1478も参照。

[DiscussionSynthesis-82] ここで挙げた参考文献は、これらの画期的な合成について多かれ少なかれ詳細に論じられている 60 以上の出版物から抜粋したものです。これらは、上級コースや研究グループセミナーで天然物合成を教える際にも使用されています。たとえば、Eschenmoser, A. (2001) 「エピローグ: コエンザイム B ₁₂の合成: 有機合成の教育手段」、Quinkert, Gerhard、Kisakürek, M. Volkan (編)。現代化学エッセイ: 分子構造から生物学へ。チューリッヒ: Verlag Helvetica Chimica Acta。pp. 391–441。doi :10.1002 / 9783906390451.ch12。ISBN 9783906390284。無料版: Eschenmoser、Albert (2015)。「Synthesen von Vitamin B12 (an die Hörer verteilte Unterlagen、Sommersemester 1973)」。土井：10.3929/ethz-a-010521002 。2023 年11 月 8 日に取得。

[HarvardPubl-84] これは、ハーバード大学の論文の中で、実験の詳細をすべて掲載して出版された唯一の部分です: Fleming , Ian ; Woodward, RB (1973). 「(−)-(R)-trans-β-(1,2,3-トリメチルシクロペンタ-2-エニル)アクリル酸の合成」。Journal of the Chemical Society、Perkin Transactions 1 : 1653–1657。doi :10.1039/P19730001653。フレミング、イアン;ウッドワード、RB (1968)。「エキソ-2-ヒドロキシエピカンファー」。化学協会誌 C: 有機: 1289–1291。doi : 10.1039 /J39680001289。

[Hesperimin-86] 左側（「西半分」）の構成要素のこの名前は、ヘスペリデス（西のニンフ）に関連しており、ヘスペリジウムや（化学的にはまったく無関係の）ヘスペリジンも同様である。^[1]ウッドワードによる他の多彩な命名を参照：ペンタシクレノン、^[1]^{： 530}コルノルステロン、^[1]^{： 534}コリゲノリド、コリゲネート：コリンを生成するセココリン。^[2]^{： 285,296} ETHグループは、ラテン語で「右」を意味する「デクスター」に基づいて、右側の構成要素を「（チオ）デキストロリン」と名付けた。^[1]^{： 538-539}

[Camphorquinone-90] カンファーキノンは、樟脳と二酸化セレンの反応によって生成されます。詳細は、White, James D.、Wardrop, Duncan J.、Sundermann, Kurt F. (2002) を参照してください。「カンファーキノンとカンファーキノンモノオキシム」。有機合成。79。Kenji Koga、Kei Manabe、Christopher E. Neipp、Stephen F. Martin によるチェック: 125。doi :10.15227/orgsyn.079.0125。

[WickHarvard-92] ウィック、アレクサンダー：報告書第1部、ハーバード大学1967年（未発表^{[注11] ）、}^[44]^：38-39に引用。

[RingB-95] (表示/非表示)「ETH BC 成分の合成」のリング B 前駆体の合成を参照してください。

[AB-96] (表示/非表示)「ハーバード AD コンポーネントと ETH BC コンポーネントの結合」のA/B 環の閉鎖を参照してください。

[f-Nitril-98] (表示/非表示)「ハーバード AD コンポーネントと ETH BC コンポーネントのカップリング」の「リング D で分化した AD コンポーネントからのジシアノコバルト (III)-5,15-ビスノル-a,b,d,e,g-ペンタメチルコビリネート-c- N,N-ジメチルアミド-f-ニトリル (共通コリノイド中間体)の合成」を参照してください。

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