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H3K36me3 は、DNA パッケージングタンパク質ヒストン H3のエピジェネティック修飾です。これは、ヒストン H3 タンパク質の36 番目のリジン残基のトリメチル化を示すマークであり、遺伝子本体と関連付けられることが多いです。
H3K36には多様な修飾があり、多くの重要な生物学的プロセスに関与している。H3K36には異なるアセチル化およびメチル化状態があり、互いに類似性はない。[1]
命名法
H3K36me3はヒストンH3タンパク質サブユニット上の リジン36のトリメチル化を示す: [2]
リジンのメチル化
この図はリジン残基の進行性メチル化を示しています。トリメチル化 (右) は H3K36me3 に存在するメチル化を示します。
ヒストン修飾を理解する
真核細胞のゲノム DNA は、ヒストンと呼ばれる特殊なタンパク質分子に巻き付いています。DNA のループによって形成される複合体はクロマチンと呼ばれます。クロマチンの基本構造単位はヌクレオソームです。これは、ヒストンのコア オクタマー (H2A、H2B、H3、H4) とリンカー ヒストン、および約 180 塩基対の DNA で構成されています。これらのコア ヒストンには、リジンとアルギニン残基が豊富に含まれています。これらのヒストンのカルボキシル (C) 末端は、ヒストン間相互作用だけでなく、ヒストンと DNA 間の相互作用にも寄与しています。アミノ(N) 末端の荷電テールは、H3K36me3 に見られるような翻訳後修飾の場所です。[3] [4]
改変のメカニズムと機能
結合タンパク質
H3K36me3は、MSL3、hMRG15、scEaf3などのクロモドメインタンパク質に結合することができる。 [5]また、BRPF1、 DNMT3A、HDGF2などのPWWPタンパク質や、PHF19、PHF1などのTudorドメインに結合することができる。[5]
DNA修復
H3K36me3は二本鎖切断などのDNA損傷の相同組換え 修復に必要である。 [6] トリメチル化はSETD2メチルトランスフェラーゼによって触媒される。
その他の役割
H3K36me3はHDACがヒストンに結合して脱アセチル化するための目印として働き、暴走した転写を防ぐ。[1] これは、条件的ヘテロクロマチンと構成的ヘテロクロマチンの両方と関連している。[7]
他の変更との関係
H3K36me3はエクソンを定義する可能性があります。エクソン内のヌクレオソームには、H3K79、H4K20、特にH3K36me3などのヒストン修飾がさらに多くあります。[1]
エピジェネティックな意味合い
ヒストン修飾複合体またはクロマチンリモデリング複合体によるヒストンテールの翻訳後修飾は細胞によって解釈され、複雑で組み合わせた転写出力につながる。ヒストンコードは、特定領域内のヒストン間の複雑な相互作用によって遺伝子の発現を指示すると考えられている。[8]ヒストンに関する現在の理解と解釈は、2つの大規模プロジェクト、ENCODEとエピゲノムロードマップから生まれたものである。[9]エピゲノム研究の目的は、ゲノム全体にわたるエピジェネティックな変化を調査することでした。これにより、異なるタンパク質やヒストン修飾の相互作用をグループ化することでゲノム領域を定義するクロマチン状態が生まれました。ショウジョウバエ細胞におけるクロマチン状態は、ゲノム内のタンパク質の結合場所を見ることで調査されました。ChIPシーケンシングの使用により、異なるバンドを特徴とするゲノムの領域が明らかになりました。[10]ショウジョウバエでも様々な発達段階がプロファイリングされ、ヒストン修飾の関連性に重点が置かれました。[11]得られたデータを調べた結果、ヒストン修飾に基づいたクロマチン状態の定義ができました。[12]特定の修飾がマッピングされ、特定のゲノム領域に濃縮が局在していることがわかりました。5つのコアヒストン修飾が見つかり、それぞれがさまざまな細胞機能に関連していました。
ヒトゲノムはクロマチン状態で注釈付けされました。これらの注釈付き状態は、基礎となるゲノム配列とは独立してゲノムを注釈付ける新しい方法として使用できます。DNA配列からの独立性は、ヒストン修飾のエピジェネティックな性質を強化します。クロマチン状態は、エンハンサーなどの定義された配列を持たない制御要素を識別するのにも役立ちます。この追加レベルの注釈により、細胞固有の遺伝子制御をより深く理解できます。[13]
臨床的意義
このヒストンのメチル化は遺伝子発現の安定性を維持する役割を果たします。これは老化を通じて重要であり、寿命に影響を与えます。老化中に発現が変化する遺伝子は、遺伝子本体のH3K36me3のレベルがはるかに低くなります。[14]
FXNの上流GAA領域ではH3K36me3とH3K79me2のレベルが低下しており、フリードライヒ運動失調症における転写伸長の欠陥を示唆している。[15]
方法
ヒストンマーク H3K36me3 はさまざまな方法で検出できます。
1. クロマチン免疫沈降シーケンシング（ChIPシーケンシング）は、標的タンパク質に結合して免疫沈降されたDNA濃縮量を測定する。この方法は最適化に優れており、細胞内で起こるDNA-タンパク質結合を明らかにするために生体内で使用されている。ChIP-Seqは、ゲノム領域に沿ったさまざまなヒストン修飾のさまざまなDNA断片を識別および定量化するために使用できる。[16]
2. ミクロコッカスヌクレアーゼシーケンシング（MNase-seq）は、適切に配置されたヌクレオソームが結合した領域を調べるために使用されます。ミクロコッカスヌクレアーゼ酵素の使用は、ヌクレオソームの位置を特定するために使用されます。適切に配置されたヌクレオソームは、配列が濃縮されていることが見られます。[17]
3. トランスポザーゼアクセス可能クロマチンシーケンシングアッセイ（ATAC-seq）は、ヌクレオソームのない領域（オープンクロマチン）を調べるために使用されます。これは、ヌクレオソームの局在を強調するために、過剰に活性化したTn5トランスポゾンを使用します。[18] [19] [20]
参照
参考文献
- ^ abc "H3K36". epigenie . 2019年11月10日閲覧。
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