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アセチルコリン受容体（略称AChR）[ 1 ]またはコリン作動性受容体は、神経伝達物質であるアセチルコリンの結合に反応する膜貫通タンパク質である。
アセチルコリン受容体は、中枢神経系（CNS）、末梢神経系（PNS）、神経筋接合部において様々な役割を果たしているが、ほとんどの受容体は副交感神経系の役割を果たしている。[ 2 ]また、中枢神経系の発達にも関与しており、神経細胞の成長やシナプスの形成などの因子に影響を与えている。[ 3 ]
他の膜貫通型受容体と同様に、アセチルコリン受容体は「薬理学」、つまりさまざまな分子に対する相対的な親和性と感受性に基づいて分類されます。定義上、すべてのアセチルコリン受容体はアセチルコリンに反応しますが、他の分子にも反応します。[ 3 ]
ニコチン受容体とムスカリン受容体は、「コリン作動性」受容体の2つの主要な種類です。[ 3 ]
分子生物学では、ニコチン受容体とムスカリン受容体は異なるタンパク質スーパーファミリーに属することが示されています。ニコチン受容体にはNmとNnの2種類があります。Nm [ 4 ]は神経筋接合部に位置し、終板電位（EPP）を介して骨格筋の収縮を引き起こします。Nnは自律神経節の脱分極を引き起こし、節後インパルスを生じさせます。ニコチン受容体は副腎髄質からのカテコールアミンの放出、および脳内の部位特異的な興奮または抑制を引き起こします。NmおよびNn受容体はどちらも非選択的カチオンチャネルであり、ナトリウムイオンとカリウムイオンを透過しますが、Nn型受容体はカルシウムイオンの流入も許容します。
nAChRはリガンド依存性イオンチャネルであり、「システインループ」リガンド依存性イオンチャネルスーパーファミリーの他のメンバーと同様に、樽の周りの板のように対称的に配置された5つのタンパク質サブユニットで構成されています。サブユニットの構成は、組織によって大きく異なります。各サブユニットは、膜を貫通する4つの領域を含み、それぞれ約20個のアミノ酸から構成されています。孔の内腔に最も近い領域IIは、孔の内壁を形成します。
アセチルコリンが2つのαサブユニットのそれぞれのN末端に結合すると、すべてのM2ヘリックスが15°回転します。[ 5 ] nAChR受容体の細胞質側には、受容体の特定のカチオン特異性を決定し、水溶液中のイオンによって形成されることが多い水和殻を除去する、高い負電荷を持つリングがあります。受容体の中間領域、細孔内腔では、バリンとロイシン残基（Val 255とLeu 251）が、脱水されたイオンが通過しなければならない疎水性領域を定義します。[ 6 ]
nAChRは、神経筋接合部のシナプス後側の接合部ひだの縁に存在し、シナプスを介して放出されるアセチルコリンによって活性化されます。受容体を介したNa +とK +の拡散は脱分極（終板電位）を引き起こし、電位依存性ナトリウムチャネルを開くことで活動電位の発生、ひいては筋収縮が起こります。
対照的に、mAChRはイオンチャネルではなく、代わりにクラスA（ロドプシン様）Gタンパク質共役受容体のスーパーファミリーに属し、セカンドメッセンジャーカスケードを活性化します。ムスカリン性アセチルコリン受容体は7つの膜貫通ドメインを持ちます。中枢神経系では、主に海馬、皮質、視床に存在します。中枢神経系、自律神経節、平滑筋、副交感神経器官でシグナルを伝達するのに役立ちます。 [ 2 ]受容体には5つのサブタイプがあり、脳で最も一般的なのはM1サブタイプです。M1、M3、M5サブタイプは活性化されると神経興奮性を高めますが、M2およびM4サブタイプは活性化されるとシナプス前およびシナプス後抑制を引き起こします。ムスカリン性コリン作動性受容体は、細胞外AChに結合するとGタンパク質を活性化します。[ 7 ]興奮性G q受容体が活性化されると、ホスホリパーゼCとプロテインキナーゼCが生成されます。これらはジアシルグリセロール（DAG）とイノシトール三リン酸（IP3）を生成し、細胞内カルシウム濃度を上昇させて興奮反応を引き起こします。G iは抑制性受容体であり、アデニル酸シクラーゼのレベルを低下させ、プロテインキナーゼAとcAMPの減少を引き起こし、抑制を引き起こします。[ 8 ]
アセチルコリン受容体はGABA受容体、グリシン受容体、5-HT3受容体と関連しており、それらの類似したタンパク質配列と遺伝子構造は、共通の祖先受容体から進化したことを強く示唆している。[ 9 ]実際、これらの受容体の多くでは、3つのアミノ酸の変化などの比較的軽微な変異によって、陽イオン選択性チャネルがアセチルコリンによってゲートされる陰イオン選択性チャネルに変換されることがあり、基本的な特性でさえ進化の過程で比較的容易に変化しうることを示している。[ 10 ]
アセチルコリン受容体調節薬は、作用する受容体サブタイプによって分類することができる。
ニコチン性アセチルコリン受容体は、クラーレ、ヘキサメトニウム、およびα-ブンガロトキシンなどのヘビや貝の毒に含まれる毒素によって遮断される。神経筋遮断薬などの薬剤は、神経筋接合部のニコチン受容体に可逆的に結合し、麻酔に日常的に使用されている。ニコチン受容体は、ニコチンの作用の主要な媒介物質である。重症筋無力症では、神経筋接合部の受容体が抗体の標的となり、筋力低下を引き起こす。
ムスカリン性アセチルコリン受容体は、アトロピンやスコポラミンといった薬剤によって遮断される。
先天性筋無力症候群（CMS）は、神経筋接合部におけるいくつかのタイプの欠陥によって引き起こされる遺伝性の神経筋疾患です。シナプス後部の欠陥はCMSの最も一般的な原因であり、ニコチン性アセチルコリン受容体の異常を引き起こすことがよくあります。CMSを引き起こす変異の大部分は、AChRサブユニット遺伝子に見られます。[ 11 ]
CMSに関連するすべての変異のうち、半数以上は成人アセチルコリン受容体サブユニットをコードする4つの遺伝子のいずれかの変異です。AChRの変異はしばしば終板欠損を引き起こします。AChRの変異のほとんどはCHRNE遺伝子の変異であり、 α5ニコチン性アセチルコリン受容体をコードする変異は中毒に対する感受性の増加を引き起こします。CHRNE遺伝子はAChRのεサブユニットをコードしています。ほとんどの変異は常染色体劣性機能喪失変異であり、その結果、終板AChR欠損が生じます。CHRNEはAChRの運動特性の変化に関連しています。[ 12 ] AChRのεサブユニットの変異の一種は、受容体のα/εサブユニット界面の結合部位にArgを導入します。AChR結合部位の陰イオン環境に陽イオン性のArgが加わると、受容体の運動特性が大幅に低下します。新たに導入されたARGの結果、アゴニスト親和性が30分の1に低下し、ゲーティング効率が75分の1に低下し、チャネル開口確率が極めて弱まる。このタイプの変異は、極めて致命的なCMSを引き起こす。[ 13 ]