リーシュマニア・ドノバニ

リーシュマニア・ドノバニ
骨髄細胞 中のリーシュマニア・ドノバニ
科学的分類
ドメイン：	真核生物
門:	ユーグレノゾア
クラス：	キネトプラステア
注文：	トリパノソーマ
属:	リーシュマニア
種：	L.ドノヴァニ
二名法名
リーシュマニア・ドノバニ (ラヴェランとメニル、1903)ロス、1903
同義語
リーシュマニア・アーチバルディ（無効なサブグループ）[1]

ドノバン・リーシュマニアは、リーシュマニア症を引き起こす血鞭毛藻類キネトプラスチドのグループであるリーシュマニア属に属する細胞内寄生虫の一種である。これは、内臓リーシュマニア症またはカラアザール（リーシュマニア症の最も重篤な形態）の原因となるヒトの血液寄生虫である。脾臓、肝臓、骨髄を含む単核食細胞系に感染する。感染は、旧世界ではPhlebotomus属、新世界ではLutzomyia属に属するサシチョウバエの種によって媒介される。それが代表する種複合体は、アフリカ（主にスーダン）、中国、インド、ネパール、南ヨーロッパ、ロシア、南アメリカを含む熱帯および温帯地域全体に蔓延している。 ^{[2] [3] [4]}この種複合体は毎年何千人もの死者を出し、88か国に広がり、3億5000万人が常に感染の危険にさらされ、年間50万人の新規感染者が出ています。 ^[5]

L. donovani は、1903 年にイギリスの医師ウィリアム・ブーグ・リーシュマン (ウィリアム・ブーグ・リーシュマン)とインドのマドラスでチャールズ・ドノヴァン (チャールズ・ドノヴァン) の 2 人によって別々に発見されました。しかし、正しい分類法はロナルド・ロスによって提供されました。この寄生虫は、完全なライフサイクルのために 2 つの異なる宿主を必要とし、終宿主としてヒト、中間宿主としてサシチョウバエを必要とします。世界の一部の地域では、他の哺乳類、特にイヌがリザーバー宿主として機能します。ヒトの細胞内では、小型で球形で鞭毛のないアマスティゴート型として存在しますが、サシチョウバエではプロマスティゴート型として鞭毛を持ち細長くなっています。他の寄生性原生生物とは異なり、宿主細胞に直接侵入することはできず、貪食に依存しています。^{[6] [7]}ネパール南東部で得られたL. donovaniの全ゲノム配列は、2011 年に公開されました。^[8]

狭義のL. donovaniは、同じ病気を引き起こす近縁種のL. infantumと種複合体を形成している。前者は東アフリカとインド亜大陸でよく見られ、後者はヨーロッパ、北アフリカ、ラテンアメリカで見られる。この分離は2007年に行われたが、L. donovaniという場合は今でも複合体全体（広義）を指すことが多い。^[1] 2022年現在、この寄生虫は世界中で5万～9万人の感染を引き起こしている。^[9]

L. donovani感染症 (ヒンディー語でkala-azarと呼ばれた)の最も古い流行病の 1 つは、1857 年のインド大反乱直後のインドで確認されている。しかしながら、最初の医療記録は 1870 年にアッサムの英国人医療将校によって初めて残された。1900 年、西ベンガルのダムダムに駐屯していた英国兵士が、イギリスのネットリーにある陸軍医学校で死亡した。検死はウィリアム・ブーグ・リーシュマンによって行われた。彼は、腫大した脾臓の組織サンプルを、自身が開発したばかりの染色技術(現在ではリーシュマン染色として知られている)を用いて処理し、顕微鏡で原生動物の寄生虫を発見した。しかし、彼はその寄生虫を、アフリカと南米で既に知られている原生動物の寄生虫である退化したトリパノソーマであると誤って判断した。 ^[10] 1903年、リーシュマンは「インドにおけるトリパノソーマ症発生の可能性について」というタイトルで、5月11日発行の英国医学雑誌^{に自身の発見を発表した。 [11]}

インド医療サービスに勤務していたもう一人の英国人医官チャールズ・ドノヴァンは、その年の4月にマドラスの政府総合病院で寄生虫を発見していた。リーシュマンの論文を読んだ後、ドノヴァンは6月17日に、寄生虫（当時は「リーシュマン小体」と呼ばれていた）がカラ・アザールの原因物質であることは間違いないことを確認した。^{[12] [13]}彼は、リーシュマンの論文と同じタイトルの同じ雑誌に、リーシュマンの論文と関連して自身の発見に関する解説を書いた。その論文は1903年7月11日に発表された。^[14]

すぐに、このような記念碑的な発見の功績を誰に帰すべきかという論争が起こった。ドノヴァンはスライドの一部を、当時リバプールにいたロナルド・ロスとパリのパスツール研究所のアルフォンス・ラヴェランに送った。ラヴェランと彼の同僚フェリックス・メスニルは、原生動物が（しかし間違って）ピロプラズマ属に属すると特定し、学名をピロプラズマ・ドノヴァニと名付けた。発見の優先権の衝突を解決し、この種が新種のリーシュマニア属に属すると正しく特定したのはロスだった。彼は通称「リーシュマン・ドノヴァン小体」と、その後有効な二名法リーシュマニア・ドノヴァニを与え、2人のライバルを同等に称えた。^{[10] [15] [16]}

リーシュマニア・ドノヴァニは、明確な核と、キネトプラストや鞭毛などの細胞小器官を持つ単細胞真核生物である。この種はn=36の染色体を持つ。^[17]宿主に応じて、次の2つの構造変異体が存在する：^{[16] [18] [19] [20]}

1. アマスティゴート型は、ヒトの単核食細胞および循環器系に見られる。細胞内型で運動性がなく、外部鞭毛を欠いている。短い鞭毛は前端に埋め込まれており、突出していない。形状は楕円形で、長さ 3～6 μm、幅 1～3 μm である。キネトプラストおよび基底小体は前端に向かって位置している。
2. プロマスティゴートはサシチョウバエの消化管で形成される。細胞外運動性形態である。かなり大きく、より細長く、長さ 15～30 μm、幅 5 μm である。紡錘形で、両端が細くなっている。長い鞭毛 (体長とほぼ同じ) が前端から外部に突き出ている。核は中央にあり、その前にはキネトプラストと基底小体がある。

リーシュマニア・ドノヴァニは、 2 つの異なる宿主でそのライフサイクルを経る二遺伝性寄生虫です。

ヒトでは、メタサイクリックプロマスティゴートは、吸血中にサシチョウバエによって皮膚を通して注入される。サシチョウバエが口吻で噛むと、中空の管の中に蓄えられた寄生虫が排出される。プロマスティゴートの中には血流に直接入り込むものもあり、一部はマクロファージによる細胞 溶解によって破壊される。しかし、多くは肝臓、脾臓、骨髄の単核食細胞による貪食によっても取り込まれる。 ^[21]細胞内では、楕円形のアマスティゴートへと自発的に変化する。^{[22] [23]}

顆粒球は酸化メカニズムによってプロマスティゴートを選択的に殺すが、アマスティゴートは抵抗性である。^[24]その後、生き残ったアマスティゴートは単純な二分裂によって細胞分裂を起こす。増殖は宿主細胞が保持できなくなり破裂するまで続く。完全に混雑した細胞には50～200個ものアマスティゴートが存在し、組織腔に放出される。個々のアマスティゴートはそれぞれ新鮮な細胞に侵入することができる。その結果、組織全体が徐々に感染し破壊される。その後、遊離したアマスティゴートが血流に入り、その多くがマクロファージに貪食される。末梢血中の遊離した貪食されたアマスティゴートは、吸血するサシチョウバエに吸い上げられる。^{[25] [26] [27]}

L. donovani はメスのサシチョウバエの消化管でのみさらに成長します。そのため、感染を伝播させるのはメスだけです。アマスティゴートはサシチョウバエに摂取されると中腸に入ります。次に構造変化を起こして鞭毛のあるプロマスティゴートになり、大きくかなり細長くなります。プロマスティゴートは腸管上皮に付着し、二分裂によって急速に増殖します。（また、サシチョウバエの腸管内での遺伝子交雑による有性生殖も可能です。）^{[28]その後、}咽頭や口腔などの消化器系の前部に戻ります。このプロセスは前部発育と呼ばれ、リーシュマニアに特有です。最初の吸血後6～9日以内に咽頭の重度の感染が観察されます。プロマスティゴートはこの時までにのみ感染性になり、このイベントはメタサイクリックステージと呼ばれます。^{[16] [29]}その後、メタサイクリックプロマスティゴートは中空の口吻に入り込み、そこに蓄積して食物の通路を完全に塞ぐ。人間を噛むとすぐに寄生虫が放出され、必ず感染を引き起こす。^[26]

サシチョウバエの発育段階は以下のように説明できる。^[18]

1. 腸管に入った直後、無鞭毛虫はキチンとタンパク質複合体からなる囲食マトリックスで覆われ、宿主の消化酵素から寄生虫を保護します。
2. 無鞭毛虫は腹部中腸まで移動し、まず1～3日以内に腸壁上で弱い運動性の「前周期性前鞭毛虫」に変化します。
3. 若いプロマスティゴートは神経ペプチドを分泌し、腸の蠕動運動を停止させる。プロマスティゴートの表面にあるリポホスホグリカン（LPG）は腸上皮への付着部として機能する。これらの因子は、昆虫の排泄中にプロマスティゴートが排出されるのを防ぐ。^[30]
4. 4～7 日の間に、キチナーゼの活性によって囲食マトリックスが分解されます。これにより、より活発に運動する「ネクトモナド プロマスティゴート」が放出され、胸部腸の開口部に到達するまで前方に移動します。
5. もう一つの変化が起こり、レプトモナスプロマスティゴートに変化する。これらは完全に運動性があり、二分裂が可能である。増殖して胸部中腸へ移動すると、咽頭と口腔のうっ血を引き起こす。ここで、可溶性酸性ホスファターゼとリン酸化糖タンパク質からなるプロマスティゴート分泌ゲル（PSG）を分泌する。^{[31] [32]}
6. 6～9 日後、プロマスティゴートはメタサイクリックになります。また、複製しないプロマスティゴートに変化するものもあり、これもメタサイクリックになります。サシチョウバエは、刺されたときに PSG の助けを借りて、口吻から寄生虫を吐き出して排出することができます。

イヌはL. donovaniに感染しやすいことが知られている。^[33]特に新世界では、感染は人獣共通感染症であり、飼い犬やキツネ2種（ Lycalopex vetulusとCerdocyon thous）を含むさまざまなイヌ科動物が関与している。地中海地域では、飼い犬とキツネ3種（Vulpes vulpes、V. corsac、V. zerda）が一般的な保有宿主である。^{[34] [35]}アフリカとブラジルでは、一部の有袋類とげっ歯類もL. donovaniを保有していると報告されている。^[36]

内臓リーシュマニア症（VL）は世界中で1億人以上に影響を与えていると推定されており^[37] 、毎年150万～200万人が新たに感染し、7万人以上が死亡しています。^[38] 2022年の報告書によると、2020年には世界中で5万～9万人が感染しており、世界保健機関は症例の25～45％のみが報告されていると推定しています。^[9] L. donovaniはVLを引き起こすリーシュマニアの中で2番目に多いものですが、最も危険な形態であり、人間に直接致命的です。報告された症例の90％以上は、インド、バングラデシュ、ネパール、スーダン、ブラジルで発生しています。^{[39]インドでは、}ビハール州、西ベンガル州、ウッタル・プラデーシュ州東部、アッサム州、シッキム山麓を含む東部地域で流行しています。^[40]スーダン東部および南部のアフリカ人の間で数万人の死亡を引き起こしている。1984年から1994年の流行では、スーダン人の死亡率は70%にまで達した。^{[41]さらに、}薬剤耐性の出現により、蔓延は収まらず、実際には中央ヨーロッパに広がっている。例えば、1990年代後半にはスイスで数百件の症例が報告されている。^[42]

L. donovani は、その特徴的な症状から、伝統的にカラアザール（特にインドでは「黒熱病」）として知られている内臓リーシュマニア症の原因物質です。この病気は、適切に治療しないと非常に致命的です。潜伏期間は通常 3 ～ 6 か月ですが、場合によっては 1 年以上かかることもあります。インドリーシュマニア症では、潜伏期間は 10 日と短い場合があります。標的細胞は単核食細胞系の細胞です。感染の 2 つの主な組織は、脾臓と肝臓です。^[43]

臨床症状には、発熱（持続性または弛緩性の高熱が繰り返される）、脾臓と肝臓の腫大、および外見を暗くする重度の皮膚色素沈着（「黒熱病」という名前が付けられた理由）などがある。程度は低いが、小腸粘膜とリンパ節も寄生虫に侵される。形態学的症状は、特に顔面と腹部に顕著である。皮膚は粗く硬くなる。アフリカの感染では、イボ状の発疹がよく見られる。完全に進行すると、患者は衰弱と貧血を呈する。医療施設が貧弱な地域では、流行後2年以内に死亡率が75～95%にも達することがある。この病気は、赤痢、結核、敗血症、さらにはHIV感染の合併症を伴うことが多い。 ^{[26] [44] [45]}

L. donovaniのアマスティゴートは、 Rac1およびArf6依存性プロセスを介してマクロファージに侵入し、エンドソームおよびリソソームと相互作用してリソソームの特徴を獲得する貪食小胞に存在します。^[46]マクロファージによる貪食の間、プロマスティゴートは、侵入した病原体を除去する細胞産物であるファゴリソソームの形成を阻害します。プロマスティゴートは、細胞膜上の糖脂質 リポホスホグリカン(LPG)を使用してこれを実行できます。LPG は、 F-アクチンの組織化を乱し、貪食小胞脂質ミクロドメインを破壊します。^[47]アマスティゴートは、反応性窒素および酸素中間体を使用して通常の病原体を殺すことができるマクロファージの殺菌作用を回避することができます。アマスティゴートは、活性酸素種の生成を効果的に阻害します。このようにして、アマスティゴートはこれらの一次免疫システム内で生存し、複製することができます。寄生虫は、Jak/statシグナル伝達、NOおよびTNF-α産生のダウンレギュレーション、 NF-κB依存性経路の阻害など、マクロファージの細胞シグナル伝達経路を操作する。^{[48]免疫回避には、免疫抑制性}IL-10応答の誘導と、機能低下したCD8（+）T細胞応答の生成という2つの主要なメカニズムがある。^[49]

従来の治療法は、ペントスタムなどのアンチモン化合物の静脈注射です。^[要出典]残念ながら、これらの化学療法薬は非常に有毒であるため、約15％の患者が治療中に死亡しています。^[要出典]状況をさらに悪化させるのは、従来のアンチモン剤に対する薬剤耐性が寄生虫に発達していることです。概算によると、インドの患者の約40％がすでにこの治療法に耐性を持っています。^[42]

もう一つの抗菌薬であるアムホテリシンBもよく使われている。リポソームアムホテリシンB（L-AmB）はインドでは好んで使われる薬だが、アフリカ原虫に対する効果が低いため、アフリカでは実質的に役に立たない。^[50]さらに、アムホテリシンBには重篤な副作用がある。急性作用には吐き気、嘔吐、悪寒、発熱、高血圧または低血圧、低酸素症などがあり、慢性作用には腎毒性がある。^[51]

1999年、抗癌剤ミルテホシンがインドの患者に非常に効果的（治癒率95%）であることが実証された。^[52]経口薬が内臓リーシュマニア症に有効であることが初めて示された。臨床試験では、この新薬は比較的無害であることが示された。最も副作用が多かったのは、20～28%の患者にみられた嘔吐と下痢のみで、かなり軽度であった。この薬はインドで正式に承認されている。推奨用量は、4週間にわたって1日100mgである。^{[53] [54]}

L. donovaniは現在、媒介するサシチョウバエの種も異なる異なる地理的領域で発生する異なる病理学的症状によって示されるように、種複合体であると考えられている。しかし、分子分析を除いて、寄生虫のいずれも形態学的に区別することができず、それらは隠蔽種となっている。分子データは、遺伝子型が地理的起源と強く相関していることを示している。^{[55]異なる地理的株の} DNA 配列は、原生動物複合体が L. donovani と L. infantum の 2 つの有効な分類群に分類できることを示している。リーシュマニア属はおそらく南アメリカを起源とし、そこからアジアに移住した。L. donovani とL. infantumは約100万年前に分岐し、さらに0.4百万年から 0.8 百万年前に種内遺伝子グループが分岐した。^[1]

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• 内臓リーシュマニア症の感染
• スタンフォードにおける内臓リーシュマニア症
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