Loading article…
 | |
| 臨床データ | |
|---|---|
| 商号 | オリナーゼ |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a682481 |
| ライセンスデータ |
|
| 妊娠 カテゴリー |
|
投与経路 | 経口（錠剤） |
| ATCコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| タンパク質結合 | 96% |
| 代謝 | 肝臓（CYP2C19を介した） |
| 消失半減期 | 4.5～6.5時間 |
| 排泄 | 腎臓 |
| 識別子 | |
| |
| CAS番号 |
|
| パブケム CID |
|
| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
|
| ドラッグバンク |
|
| ケムスパイダー |
|
| ユニ |
|
| ケッグ |
|
| チェビ |
|
| チェムBL |
|
| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
|
| ECHA 情報カード | 100.000.541 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 12 H 18 N 2 O 3 S |
| モル質量 | 270.35 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
|
| 融点 | 128.5～129.5℃（263.3～265.1℉） |
| |
| |
| （確認する） | |
トルブタミドは、第一世代のカリウムチャネル遮断薬、スルホニル尿素 系経口血糖降下薬です。この薬は、食事療法だけでは効果がない場合に、 2 型糖尿病の管理に使用できます。トルブタミドは、膵臓によるインスリンの分泌を刺激します。
グリベンクラミドなどの新しい第二世代スルホニル尿素薬に比べて副作用の発生率が高いため、日常的に使用されることはありません。代謝が速いため、一般的に作用持続時間が短いため、高齢者でも安全に使用できます。
1956年に発見された。[1]
副作用
- 低血糖
- 体重増加
- 過敏症：スルホンアミドとの交差アレルギー
- 薬物相互作用（特に第一世代の薬物）：シメチジン、インスリン、サリチル酸塩、スルホンアミドとの併用で低血糖が増加する
サリチル酸塩は血漿結合タンパク質上の結合部位からトルブタミドを排除し、遊離トルブタミド濃度の上昇を引き起こし、低血糖ショックを引き起こします。[2]
歴史
オリナーゼは、糖尿病の主な治療法がインスリン注射だった時代に アップジョン社によって開発された。当時、イーライリリーはインスリン製造の市場を独占していた。臨床的に観察可能な兆候や患者が報告した症状ではなく、臨床的兆候（検査結果など）によって検出される病状に対する他の治療法と同様に、オリナーゼの実用性は、検査の感度と可用性の向上（この場合は尿糖検査、後には指先穿刺による血糖検査）の恩恵を受けた。ミルトン・モスコウィッツ（1961年のドラッグ・アンド・コスメティック・インダストリー誌の編集者）は、オリナーゼの導入により「以前は治療を受けられなかった糖尿病患者を医療の対象にすることで、市場全体が拡大した」と主張した。[3] これは、インスリン以上に糖尿病に対する考え方を変えることによって実現した。この慢性疾患の治療は、もはや「避けられない進行」を遅らせるだけのものではなく、「監視と早期発見のモデル」として見られるようになった。[3] : 84
オリナーゼとその他のスルホニル尿素は、ヨーロッパの抗生物質の製薬研究、特にサルファ化合物の開発の試みから生まれました。新しいサルファ抗生物質の候補の 1 つは、モンペリエ大学での臨床試験中に、失神、けいれん、昏睡などの深刻な副作用を示しました。これらの副作用は、サルファ剤コホートの他のどの薬剤でも見られませんでした。同じ大学のインスリン研究者がこれらの副作用を聞き、低血糖の一般的な結果であると認識しました。その結果、血糖値を下げる薬剤のクラスは、オリナーゼに始まり、今日でも他の形で使用されているスルホニル尿素として知られるようになりました。
糖尿病の治療にインスリンに依存している患者にとって残念なことに、モンペリエでのこの研究は 1940 年代初頭に行われ、第二次世界大戦中のドイツによるフランス占領によって大幅に中断されました。これらの化合物の開発はドイツの製薬会社に引き継がれましたが、彼らが戦争を行っている国々にその成果を分け与えることに明らかに消極的だったことは明らかです。ドイツの研究は、今度は 1945 年のドイツの敗北とドイツの東ドイツと西ドイツへの分割によって中断されました。スルホニル尿素剤は東ドイツで足止めされました。1952 年に、誰かが西ドイツの製薬会社にサンプルを密輸し、研究が再開されました。糖尿病患者に対する臨床試験は 1954 年にベルリンで開始されました。1956 年に、2 種類のスルホニル尿素剤がドイツで Nadisan と Rastinon という商標名で販売されました。戦後、アメリカの製薬会社は、戦争とドイツ分割により弱体化したドイツの製薬大手の残党とビジネス関係を築こうとしていた。アップジョン（1990年代にファルマシアに買収されるまではカラマズーに拠点を置いていた）は、ラスティノンの製造元であるヘキストと契約を結んだ。その結果、オリナーゼが製造されるクロスライセンス契約が結ばれた。
アップジョンは、患者層という、既存の持続可能な市場を持つ糖尿病治療のまったく新しい分野を切り開く立場にありました。ドイツの 2 つの企業が同じ年にスルホニル尿素を市場に投入したちょうどその頃、アップジョンは、イーライリリーが別の経口血糖降下剤であるカルブタミドの臨床試験を開始したことを発見しました。アップジョンは 1955 年から 1957 年にかけて大規模な臨床試験を推進し、複数の施設で 5,000 人以上の患者を登録しました。
リリーの製剤がジョスリン クリニックで並行して行われた試験で毒性の証拠を示したため、アップジョンの製剤が好まれた。リリーはカルブタミドを撤回して開発を中止し、アップジョンが新しい治療薬を販売する余地を残した。1956 年、アップジョンは食品医薬品局に承認を申請した。ジェレミー A. グリーンは、申請書類のサイズ (23 巻 10,580 ページ、5,786 件の症例報告) は、「それほど重症ではない糖尿病に提供される比較的小さな改善を目に見える形で示す」ために必要であると考えた。実際、アップジョンはオリナーゼをすべての糖尿病患者に効く万能薬としてではなく、「経口インスリンではない」治療薬として、「すべての糖尿病患者に効くわけではない」治療薬として具体的に販売した。これらはアップジョンの営業担当者に与えられた販売指示だった。FDA の申請で示されているように、オリナーゼは「重度の糖尿病には効果がなく、病気の軽症にのみ効果がある」ことが実証されていた。[3] : 93 オリナーゼは、これまで医薬品のターゲット市場ではなかった患者に対して、既存の治療法よりもわずかな利益を提供することを目的とした新しいクラスの薬剤（高血圧症および高コレステロール血症の治療薬を含む）の 1 つでした。糖尿病の診断のための血糖値検査が普及するにつれて、奇妙な副作用が発生しました。血糖値検査は糖尿病の診断において絶対的に決定的なものではないため、血糖値の状態に関する境界線検査を受ける人が増えたのです。これらの境界線上の人は、糖尿病のリスクがある、つまり糖尿病前症とみなすことができます。糖尿病前症の患者は血糖値が高いですが、尿中の糖のレベルは正常です (糖尿)。アップジョンは、以前の公衆衛生キャンペーンによって明らかにされた「隠れた糖尿病患者」を超えて、さらに拡大した糖尿病患者層に利益をもたらし、確実に販売する機会を見出しました。アップジョンは、診断薬としてのオリナーゼの新しい用途も発見しました。オリナーゼ診断薬がオリナーゼ製品ラインに追加され、1962 年までに、前糖尿病の検出手段として販売されるようになりました。これは、「ストレス テスト」でコルチゾンを投与した後のオリナーゼに対する異常な反応が前糖尿病の兆候であると判断できるというものです。オリナーゼは、これまで隠れていた患者層を検出するだけでなく、新たに診断された前糖尿病の治療薬としてオリナーゼに最も関心がある患者層を検出することにも役立ちました。1960 年代後半までに、オリナーゼ診断薬は販売中止となり、薬は治療目的に戻りました。その時点で、前糖尿病は診断および治療可能な状態となり、オリナーゼの市場は劇的に拡大しました。
オリナーゼは、1970 年 5 月にオリナーゼの長期投与を受けている無症候性前糖尿病患者が、長期研究によると、オリナーゼには心血管疾患による死亡を含む深刻な副作用がある可能性があるというニュース報道 (ワシントン ポスト紙に始まる) を目にし始めたときに、不評になり始めました。多くの場合、患者は医師よりも先にこのことを知り、FDA が薬のラベル変更を勧告したり、適切な使用方法の変更を提案したりする前にもこのことを知りました。オリナーゼが心血管疾患を悪化させたかどうかという問題は、まだ完全には解決されていません。その結果、オリナーゼや前糖尿病に対するその他の治療法は、治療のリスクが病気の症状と釣り合う可能性のある症状のある患者に焦点を当てる試みとして、FDA や医師によって「後退」しました。
Pharmacia 社と Upjohn 社 (現在は合併) は 2000 年に Orinase の製造を中止しましたが、ジェネリックは現在でも販売されており、時々使用されています。
歴史的影響
トルブタミドの歴史は、医学と製薬業界に永続的な影響を及ぼしてきました。今日でも糖尿病前症と診断される患者は多く、その多くは食事や生活習慣を変えることで糖尿病の発症を遅らせることに成功していますが、メトホルミンを服用する選択肢を持つ患者も多く、プラセボと比較して3年間の糖尿病発症率が31%減少したことが実証されています。[4]印象的ではありますが、同じ試験の生活習慣修正群では58%の減少が実証されました。[5]
参照
参考文献
- ^ Walker SR (2012). 医薬品研究開発の動向と変化。Springer Science & Business Media。p. 109。ISBN 978-94-009-2659-2。
- ^ Kalra S (2015). 「スルホニル尿素と臨床診療におけるその使用」。Veterinary Record Open . 1 (1). Termedia Publishing: e000080. doi :10.1136/vetreco-2014-000080. PMC 4562452 . PMID 26392882.
- ^ abc Greene JA (2007). 『数字で処方する：薬と病気の定義』 メリーランド州ボルチモア：ジョンズ・ホプキンス大学出版局。ISBN 978-0-8018-8477-1。
- ^ ローレンス・WL（1957年2月24日）。「科学レビュー：糖尿病治療薬のテスト結果、非常に重要であることが判明」ニューヨーク・タイムズ。
- ^ Knowler WC、Barrett-Connor E、Fowler SE、Hamman RF、Lachin JM、Walker EA、Nathan DM (2002 年 2 月)。「ライフスタイル介入またはメトホルミンによる 2 型糖尿病の発症率の減少」。The New England Journal of Medicine。346 ( 6 ): 393–403。doi : 10.1056 / NEJMoa012512。PMC 1370926。PMID 11832527。