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ワクチンは、特定の感染症または悪性疾患に対する能動的な獲得免疫を提供する生物学的製剤です。[ 1 ] [ 2 ]ワクチンの安全性と有効性は広く研究され、検証されています。[ 3 ] [ 4 ]ワクチンは通常、病原微生物に似た物質を含み、多くの場合、弱体化または死滅させた微生物、その毒素、またはその表面タンパク質のいずれかから作られています。この物質は免疫系を刺激して、その物質を脅威として認識し、破壊し、さらに将来遭遇する可能性のあるその物質に関連する微生物を認識して破壊します。
ワクチンには、予防的（自然または「野生」の病原体による将来の感染の影響を予防または軽減するため）なものと、治療的（癌など、すでに発生した病気と闘うため）なものがあります。[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]一部のワクチンは、感染を予防する完全な滅菌免疫を提供します。[ 9 ]
ワクチンの投与はワクチン接種と呼ばれます。ワクチン接種は感染症を予防する最も効果的な方法です。[ 10 ]ワクチン接種による広範な免疫は、天然痘の世界的根絶と、ポリオ、麻疹、破傷風などの病気の世界的大部分からの抑制に大きく貢献しています。世界保健機関（WHO）は、25種類の予防可能な感染症に対する認可されたワクチンが利用可能であると報告しています。[ 11 ]
天然痘予防のための接種（種痘を参照）の最初の記録は、16 世紀の中国で行われ、中国でのこの慣習の最も初期の兆候は 10 世紀に現れた。[ 12 ]また、ワクチンが製造された最初の病気でもあった。[ 13 ] [ 14 ]天然痘に対する接種の民間慣習は、 1721 年にレディ メアリー ワートリー モンタギューによってトルコからイギリスにもたらされた。[ 15 ]ワクチンとワクチン接種 という用語は、エドワード ジェンナー（ワクチンの概念を開発し、最初のワクチンを作成した人物）が牛痘を指すために考案した用語であるVariolae vaccinae（牛の天然痘）に由来する。彼は 1798 年に、牛痘として知られる Variolae vaccinae に関する調査の長いタイトルにこのフレーズを使用し、その中で牛痘の天然痘に対する防御効果について説明した。[ 16 ] 1881年、ジェンナーを称えるため、ルイ・パスツールは、当時開発されていた新しい予防接種も対象とするよう用語を拡張することを提案した。[ 17 ]ワクチンの開発と製造の科学はワクチン学と呼ばれる。
ワクチンは感染症と戦い、根絶するための非常に安全で効果的な方法であるという科学的コンセンサスが圧倒的に存在します。 [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]免疫系はワクチンの成分を異物として認識し、破壊し、「記憶」します。病原体の毒性の強いバージョンに遭遇すると、体はその成分のタンパク質コートを認識し、まず標的の成分が細胞に入る前に中和し、次にその成分が大量に増殖する前に感染した細胞を認識して破壊することで対応します。[ 23 ] [ 24 ]
1958年には、米国で麻疹の症例が763,094件発生し、552人が死亡しました。[ 25 ] [ 26 ]新しいワクチンの導入後、症例数は年間150件未満（中央値56件）に減少しました。[ 26 ] 2008年初頭には、麻疹の疑いのある症例が64件ありました。これらの感染のうち54件は他国からの輸入に関連していましたが、実際に米国以外で感染したのはわずか13%でした。64人のうち63人は麻疹のワクチン接種を受けたことがないか、ワクチン接種を受けたかどうか不明でした。[ 26 ]
麻疹ワクチンは毎年100万人の死亡を防ぐと推定されている。[ 27 ]
ワクチンは、人間にとって最も伝染性が高く致死率の高い病気の 1 つである天然痘の根絶につながりました。 [ 28 ]風疹、ポリオ、麻疹、おたふく風邪、水痘、腸チフスなどの他の病気は、広範なワクチン接種プログラムのおかげで、100 年前ほど一般的ではありません。大多数の人々がワクチン接種を受けている限り、病気の発生はおろか、蔓延することさえはるかに困難です。この効果は集団免疫と呼ばれます。人間同士でのみ伝染するポリオは、大規模な根絶キャンペーンの対象となっており、風土病としてのポリオは 3 か国 (アフガニスタン、ナイジェリア、パキスタン) の一部に限定されています。[ 29 ]しかし、すべての子供にワクチンを届けることの難しさ、文化的な誤解、誤った情報により、予定されていた根絶日が何度か遅れています。[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]
ワクチンは抗生物質耐性の発生を防ぐのにも役立ちます。例えば、ワクチン接種プログラムは肺炎球菌による肺炎の発生率を大幅に減少させることで、ペニシリンやその他の第一選択抗生物質に耐性のある感染症の蔓延を大幅に減少させてきました。[ 34 ]
しかしながら、その有効性には限界がある。[ 35 ]ワクチンの弱毒化、ワクチン接種計画、または投与の失敗など、ワクチン関連の理由で防御が失敗することもある。[ 36 ]
宿主の免疫系が適切に反応しない、あるいは全く反応しない場合、宿主関連の理由で失敗が生じることもあります。宿主関連の反応の欠如は、遺伝、免疫状態、年齢、健康状態、栄養状態などの要因により、推定で2～10%の人に発生します。[ 36 ]遺伝的失敗を引き起こす原発性免疫不全症の一種に、 X連鎖無ガンマグロブリン血症があります。これは、B細胞の発達に不可欠な酵素の欠損により、宿主の免疫系が病原体に対する抗体を生成できなくなるものです。[ 37 ] [ 38 ]
宿主と病原体の相互作用および感染に対する反応は、免疫系の複数の経路が関与する動的なプロセスである。[ 39 ] [ 40 ]宿主は抗体を瞬時に生成するわけではない。体の自然免疫は最短で12時間で活性化される可能性があるが、獲得免疫が完全に発達するには1～2週間かかる場合がある。その間にも、宿主は感染する可能性がある。[ 41 ]
抗体が産生されると、関与する抗体の種類に応じて、いくつかの方法で免疫を促進する可能性があります。病原体の排除または不活性化の成功は、産生される抗体の量と、それらの抗体が関与する病原体の株に対抗するのにどの程度効果的であるかに依存します。異なる株は、特定の免疫反応に対して異なる感受性を持つ可能性があるためです。[ 40 ] 場合によっては、ワクチンは完全な免疫または永続的な免疫ではなく、部分的な免疫保護（免疫が100%未満で、それでも感染のリスクを軽減する）または一時的な免疫保護（免疫が時間とともに弱まる）をもたらす可能性があります。それでも、集団全体の再感染閾値を引き上げ、大きな影響を与えることができます。[ 42 ]また、感染の重症度を軽減し、死亡率の低下、罹患率の低下、病気からの回復の迅速化、その他さまざまな効果をもたらすことができます。[ 43 ] [ 44 ]
高齢者は若年者よりも反応が弱いことが多く、これは免疫老化として知られています。[ 45 ]アジュバントは、特に単純なワクチンに対する免疫反応が弱まっている可能性のある高齢者の免疫反応を高めるために一般的に使用されます。[ 46 ]
ワクチンの有効性または性能は、いくつかの要因に左右されます。
ワクチン接種を受けた人がワクチン接種対象の病気を発症した場合（ブレークスルー感染）、その病気はワクチン未接種の場合よりも重症度が低く、感染力も低い可能性が高い。[ 48 ] [ 49 ]
効果的なワクチン接種プログラムにおける重要な考慮事項：[ 50 ]
小児、青年、成人に接種されるワクチンは一般的に安全です。[ 51 ] [ 52 ]副作用があったとしても、一般的に軽度です。[ 53 ]副作用の発生率は、ワクチンの種類によって異なります。[ 53 ]一般的な副作用には、発熱、注射部位周辺の痛み、筋肉痛などがあります。[ 53 ]さらに、ワクチンの成分にアレルギー反応を起こす人もいます。[ 54 ] MMRワクチンは、発熱性けいれんとはほとんど関連していません。[ 52 ]
遺伝、健康状態（基礎疾患、栄養、妊娠、感受性またはアレルギー）、免疫能力、年齢、経済的影響または文化的環境など、感染に対する感受性を高める宿主（「ワクチン接種者」）関連の決定要因は、感染の重症度とワクチンへの反応に影響を与える主要な要因または二次的な要因となる可能性がある。[ 36 ]高齢者（60歳以上）、アレルゲン過敏症者、肥満者は免疫原性が低下しやすいため、ワクチンの有効性が阻害または抑制され、これらの特定の集団には別のワクチン技術が必要になるか、ウイルスの伝播を制限するために繰り返しブースターワクチン接種が必要になる可能性がある。[ 36 ]
重篤な副作用は極めてまれである。[ 52 ]水痘ワクチンは免疫不全者において合併症を引き起こすことはまれであり、ロタウイルスワクチンは腸重積症と中程度に関連している。[ 52 ]
少なくとも19か国が、ワクチン接種による重篤な副作用を受けた人への補償を行う無過失補償制度を設けている。[ 55 ]米国の制度は「国家小児ワクチン傷害法」として知られており、英国では「ワクチン損害賠償金」制度が採用されている。
ワクチンには通常、弱毒化、不活化、または死滅した微生物、あるいはそれらから精製された製品が含まれています。現在使用されているワクチンにはいくつかの種類があります。[ 56 ]これらは、有益な免疫応答を誘導する能力を維持しながら、病気のリスクを軽減しようとするさまざまな戦略を表しています。
ワクチンの中には、弱毒化された生きた微生物を含むものがあります。これらの多くは、病原性を失うような条件下で培養された活性ウイルス、あるいは、近縁ではあるものの危険性の低い微生物を用いて広範な免疫応答を誘導するものです。弱毒化ワクチンのほとんどはウイルス性ですが、細菌性のものもあります。例としては、ウイルス性疾患である黄熱病、麻疹、おたふく風邪、風疹、および細菌性疾患である腸チフスが挙げられます。カルメット・ゲランによって開発された生結核菌ワクチンは、伝染性の株から作られたものではなく、ワクチンに対する免疫応答を誘導するために「 BCG 」と呼ばれる病原性改変株を含んでいます。ペストの予防接種には、ペスト菌EV株を含む生弱毒化ワクチンが用いられます。弱毒化ワクチンには、いくつかの利点と欠点があります。弱毒化ワクチン、すなわち生弱毒化ワクチンは、一般的に、より持続的な免疫応答を誘導します。弱毒化ワクチンは、細胞性免疫応答と体液性免疫応答も誘導します。しかし、免疫不全の人に使用するには安全ではない可能性があり、まれに毒性の強い形態に変異して病気を引き起こすことがある。[ 57 ]
ワクチンの中には、物理的または化学的な手段によって殺滅または不活化された微生物を含むものがあります。例としては、IPV（ポリオワクチン）、A型肝炎ワクチン、狂犬病ワクチン、およびほとんどのインフルエンザワクチンが挙げられます。[ 58 ] [ 59 ]
トキソイドワクチンは、微生物ではなく、病気を引き起こす不活化された毒性化合物から作られています。[ 59 ]トキソイドベースのワクチンの例としては、破傷風とジフテリアがあります。[ 59 ]すべてのトキソイドが微生物用というわけではありません。たとえば、ガラガラヘビの咬傷に対する犬のワクチン接種には、 Crotalus atroxトキソイドが使用されます。[ 60 ]
不活化または弱毒化された微生物を免疫系に導入する（これは「全病原体」ワクチンを構成する）のではなく、サブユニットワクチンは、その断片を使用して免疫応答を引き起こします。 1 つの例は、B 型肝炎 に対するサブユニットワクチンで、これはウイルスの表面タンパク質のみで構成されています（以前は慢性感染患者の血清から抽出されていましたが、現在はウイルス遺伝子を酵母に組み換えて生産されています）。[ 61 ]他の例としては、ガーダシルウイルス様粒子ヒトパピローマウイルス（HPV）ワクチン、[ 62 ]インフルエンザウイルスのヘマグルチニンおよびノイラミニダーゼサブユニット、[ 59 ]および食用藻類ワクチンなどがあります。サブユニットワクチンはペストの予防接種に使用されています。[ 63 ]
特定の細菌は、免疫原性の低い多糖類の外殻を持っています。これらの外殻をタンパク質（毒素など）に結合させることで、免疫系は多糖類をタンパク質抗原であるかのように認識するように誘導できます。このアプローチは、インフルエンザ菌b型ワクチンで使用されています。[ 64 ]
外膜小胞（OMV）は自然に免疫原性があり、操作することで強力なワクチンを生産できます。最もよく知られているOMVワクチンは、B型髄膜炎菌感染症用に開発されたものです。[ 65 ] [ 66 ]
異種ワクチン、別名「ジェンナーワクチン」とは、治療対象となる生物に病気を引き起こさないか、軽度の病気しか引き起こさない他の動物の病原体を用いたワクチンである。古典的な例としては、ジェンナーが天然痘予防のために牛痘を用いたことが挙げられる。現在の例としては、結核予防のためにウシ型結核菌から作られたBCGワクチンが用いられている。[ 67 ]
遺伝子ワクチンは、核酸が細胞に取り込まれる原理に基づいており、その後、核酸のテンプレートに従ってタンパク質が産生されます。このタンパク質は通常、病原体の免疫優性抗原、または中和抗体の形成を可能にする表面タンパク質です。遺伝子ワクチンのサブグループには、ウイルスベクターワクチン、RNAワクチン、およびDNAワクチンが含まれます。[ 65 ]
ウイルスベクターワクチンは、安全なウイルスを使用して病原体の遺伝子を体内に挿入し、表面タンパク質などの特定の抗原を生成して免疫応答を刺激します。[ 68 ] [ 69 ]ウイルスベクターとして研究されているウイルスには、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、VSVなどがあります。
mRNAワクチン（またはRNAワクチン）は、脂質ナノ粒子などのベクター内にパッケージ化された核酸RNAで構成される新しいタイプのワクチンです。[ 70 ] COVID-19ワクチンの中には、 COVID-19パンデミックに対抗するためのRNAワクチンが多数あり、一部の国では承認または緊急使用許可を受けています。たとえば、ファイザー・ビオンテックワクチンとモデルナmRNAワクチンは、米国で成人および小児への使用が承認されています。[ 71 ] [ 72 ] [ 73 ]
DNAワクチンは、ワクチンが標的とする病原体由来の抗原性タンパク質をコードするDNAプラスミド（pDNA）を使用します。pDNAは安価で安定しており、比較的安全であるため、ワクチン送達のための優れた選択肢となります。 [ 74 ]
このアプローチは、B細胞とT細胞の両方の応答を刺激すること、ワクチンの安定性の向上、感染性物質がないこと、大規模製造が比較的容易であることなど、従来のアプローチに比べて多くの潜在的な利点を提供する。[ 75 ]
多くの革新的なワクチンも開発・使用されている。
ほとんどのワクチンは微生物由来の不活化または弱毒化された化合物を用いて作られるが、合成ワクチンは主に、あるいは完全に合成ペプチド、炭水化物、または抗原から構成されている。
ワクチンは、単価（単価とも呼ばれる）または多価（多価とも呼ばれる）のいずれかである。単価ワクチンは、単一の抗原または単一の微生物に対する免疫を誘導するように設計されている。[ 83 ]多価または多価ワクチンは、同じ微生物の2つ以上の株、または2つ以上の微生物に対する免疫を誘導するように設計されている。[ 84 ]多価ワクチンの価数は、ギリシャ語またはラテン語の接頭辞（例：二価、三価、四価/四価）で示されることがある。場合によっては、強力な免疫応答を迅速に発現させるために、単価ワクチンの方が好ましい場合もある。[ 85 ]
2種類以上のワクチンが同じ製剤に混合されている場合、2種類のワクチンが干渉する可能性があります。これは、生ワクチンで最も頻繁に発生し、ワクチン成分の1つが他の成分よりも強力で、他の成分の増殖と免疫応答を抑制します。[ 86 ]
この現象は、三価のサビンポリオワクチンで確認されており、ワクチン中の血清型2ウイルスの相対量を減らして、ワクチン中の血清型1および3ウイルス の「吸収」を妨げないようにする必要があった。これを実現するために、 1960年代初頭にワクチン中の血清型1および3の投与量を増やした。[ 87 ]また、2001年の研究で、デング熱ワクチンでも問題となっていることが指摘されており、DEN-3血清型が優勢で、DEN-1、-2、および-4血清型に対する反応を抑制することがわかった。[ 88 ]
ワクチン1回分には、安定剤、アジュバント、残留不活化剤、残留細胞培養物、残留抗生物質、保存料など、多くの成分が含まれており、そのうち有効成分である免疫原はごくわずかです。1回分のワクチンには、ウイルス粒子がナノグラム、細菌多糖類がマイクログラム程度しか含まれていない場合もあります。ワクチン注射剤、経口液剤、点鼻スプレー剤の主成分は水です。免疫反応を高めたり、安全性を確保したり、保管を容易にするために他の成分が添加されており、製造工程で残った物質がごく少量含まれています。これらの物質は、非常に敏感な人ではごくまれにアレルギー反応を引き起こすことがあります。
ワクチンには通常、免疫反応を高めるために使用される1つ以上の補助剤が含まれています。たとえば、破傷風トキソイドは通常、ミョウバンに吸着されます。これにより、単純な水性破傷風トキソイドよりも大きな作用を生み出すように抗原が提示されます。吸着破傷風トキソイドに副作用がある人は、ブースター接種の時期が来たときに単純なワクチンを接種されることがあります。[ 89 ]
1990年のペルシャ湾作戦の準備において、全細胞百日咳ワクチンが炭疽ワクチンの補助剤として使用された。これにより、炭疽ワクチンのみを投与する場合よりも迅速な免疫反応が得られ、曝露が差し迫っている場合にはある程度のメリットがある。[ 90 ]
ワクチンには、細菌や真菌による汚染を防ぐための防腐剤が含まれている場合もあります。近年まで、防腐剤のチメロサール（米国および日本ではチメロサールとも呼ばれる ）は、生ウイルスを含まない多くのワクチンに使用されていました。2005年現在、米国で微量を超えるチメロサールを含む唯一の小児用ワクチンはインフルエンザワクチンであり[ 91 ] 、これは現在、特定の危険因子を持つ子供にのみ推奨されています[ 92 ] 。英国で供給されている単回投与インフルエンザワクチンの成分には、チメロサールは記載されていません。防腐剤はワクチンの製造のさまざまな段階で使用される可能性があり、最も高度な測定方法でも、完成品に微量の防腐剤が検出される可能性があり、環境や人口全体にも微量の防腐剤が存在する可能性があります[ 93 ] 。
多くのワクチンには、ブドウ球菌感染症などの深刻な副作用を防ぐために防腐剤が必要です。1928年の事例では、防腐剤の入っていないジフテリアワクチンを接種した21人の子供のうち12人が死亡しました。 [ 94 ]防腐剤としては、チメロサール、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒドなどがあります。チメロサールは細菌に対してより効果的で、保存期間が長く、ワクチンの安定性、効力、安全性を向上させますが、米国、欧州連合、その他の裕福な国では、水銀含有量のため予防措置として、小児用ワクチンの防腐剤としては使用されなくなりました。[ 95 ]チメロサールが自閉症の一因となるという議論のある主張がなされていますが、これらの主張を裏付ける説得力のある科学的証拠はありません。[ 96 ]さらに、657,461人の子供を対象とした10～11年間の研究では、MMRワクチンは自閉症を引き起こさず、実際には自閉症のリスクを7%減少させることがわかった。[ 97 ] [ 98 ]
ワクチン自体に加えて、ワクチン製剤には以下の添加剤および残留製造化合物が含まれているか、または含まれている可能性があります。[ 99 ]
ワクチン名の略語は、かなり標準化されたものがいくつか開発されているが、標準化は決して一元化されておらず、世界規模でもない。例えば、米国で使用されているワクチン名には、広く知られ、他の地域でも使用されている確立された略語がある。米国疾病対策センターのウェブページには、並べ替え可能な表形式で提供され、無料でアクセスできる略語の包括的なリストがある。[ 101 ]そのページには、「この表（第3列）の略語は、疾病対策センターの職員、ACIP作業部会、疾病率・死亡率週報（MMWR）の編集者、ワクチンで予防可能な疾患の疫学と予防（ピンクブック）の編集者、ACIPメンバー、およびACIPとの連絡組織によって共同で標準化された」と説明されている。[ 101 ]
例としては、ジフテリアと破傷風のトキソイドと無細胞百日咳ワクチンを表す「 DTaP 」、ジフテリアと破傷風のトキソイドを表す「DT」、破傷風とジフテリアのトキソイドを表す「Td」などがあります。破傷風ワクチン接種に関するページ[ 102 ]で、CDCはさらに次のように説明しています。「これらの略語の大文字は、ジフテリア（D）と破傷風（T）のトキソイドと百日咳（P）ワクチンの全量投与量を表します。小文字の「d」と「p」は、青年/成人用製剤で使用されるジフテリアと百日咳の減量投与量を表します。DTaPとTdapの「a」は「無細胞」を意味し、百日咳成分には百日咳菌の一部のみが含まれていることを意味します。」[ 102 ]
確立されたワクチンの略語の別のリストは、CDC の「ワクチンの頭字語と略語」というページにあり、米国の予防接種記録で使用されている略語が記載されています。[ 103 ]米国採用名システムでは、ワクチン名の語順に関するいくつかの規則があり、名詞を最初に置き、形容詞を後置します。そのため、「 OPV 」の USAN は「経口ポリオウイルスワクチン生ワクチン」であって、「経口ポリオウイルスワクチン」ではありません。
ワクチンの承認は、開発サイクルの成功裡の完了と、第 I ～ III相 での安全性、免疫活性、特定の用量での免疫遺伝学的安全性、対象集団に対する感染予防の有効性の証明、および持続的な予防効果 (持続時間または再接種の必要性を推定する必要がある) を実証する臨床試験やその他の関連プログラムを経て行われます。[ 104 ]予防ワクチンは主に健康な集団で評価され、一般集団に配布されるため、高い安全性基準が求められます。[ 105 ]ワクチンの多国間承認の一環として、世界保健機関の生物学的標準化専門家委員会は、ワクチンの製造と品質管理に関する国際標準のガイドラインを作成しました。これは、各国の規制当局が独自の承認プロセスを申請するためのプラットフォームとなることを意図したプロセスです。[ 104 ]ワクチン製造業者は、欧州医薬品庁(EMA) や米国食品医薬品局 (FDA)などの多国籍または国内の規制機関による科学的審査を経て、開発と試験の完全な臨床サイクルでワクチンの安全性と長期的な有効性が証明されるまで、認可を受けません。[ 106 ] [ 107 ]
発展途上国がワクチン開発と認可に関するWHOガイドラインを採用すると、各国は国内認可を発行し、各国での使用期間を通じてワクチンを管理、展開、監視する責任を負います。[ 104 ]認可されたワクチンに対する国民の信頼と受容を築くことは、ワクチン接種キャンペーンが円滑に進み、命を救い、経済回復を可能にするために、政府と医療従事者によるコミュニケーションの課題です。[ 108 ] [ 109 ]ワクチンが認可されると、製造、流通、物流の要因が変動するため、最初は供給量が限られるため、限られた供給量に対する配分計画と、どの人口セグメントを優先的にワクチン接種すべきかが必要となります。[ 108 ]
国連児童基金（UNICEF）を通じて多国間で配布されるワクチンは、多くの国で採用されるために、品質、安全性、免疫原性、有効性の国際基準を確保するためにWHOによる事前認証を受ける必要がある。[ 104 ]
このプロセスでは、WHOと契約している研究所で医薬品製造管理基準（GMP）に従って製造の一貫性を確保する必要があります。[ 104 ]国連機関がワクチンの認可に関与する場合、各国は1）ワクチン、その製造業者、および流通パートナーに対する販売承認と国内ライセンスの発行、および2）ワクチン接種プログラム後の有害事象の記録を含む市販後監視の実施によって協力します。WHOは、GMPおよび規制監督への準拠を確認するために、製造施設および流通業者の検査を監視するために各国の機関と協力します。[ 104 ]
一部の国は、EMA、FDA、または他の裕福な国の国家機関などの評判の良い国内機関によって認可されたワクチンを購入することを選択しますが、そのような購入は通常より高価であり、発展途上国の現地の状況に適した流通リソースがない場合があります。[ 104 ]
欧州連合（EU）では、季節性インフルエンザなどのパンデミック病原体に対するワクチンは、すべての加盟国が遵守するEU全体で認可される（「中央集権型」）、一部の加盟国のみで認可される（「分散型」）、または各国レベルで個別に認可される。[ 106 ]一般的に、すべてのEU加盟国は、ワクチン認可を担当する欧州医薬品庁（EMA）の科学パネルであるヒト用医薬品委員会（CHMP）が定義する規制ガイダンスと臨床プログラムに従う。[ 106 ] CHMPは、認可および流通の前後にワクチンの進捗状況を評価および監視する複数の専門家グループによって支えられている。[ 106 ]
FDAの下では、ワクチンの臨床安全性と有効性の証拠を確立するプロセスは、処方薬の承認プロセスと同じです。[ 110 ]臨床開発の各段階を無事通過した場合、ワクチンの認可プロセスに続いて生物製剤認可申請が行われ、科学審査チーム（医師、統計学者、微生物学者、化学者など、さまざまな分野から）と、開発全体を通して有効性と安全性が確保されたワクチン候補に関する包括的な文書を提供する必要があります。また、この段階では、提案された製造施設が専門家審査員によってGMP準拠について審査され、ラベルには、医療従事者がワクチン固有の使用法（起こりうるリスクを含む）を定義し、ワクチンを一般の人々に伝え、提供できるようにするための準拠した説明が記載されている必要があります。[ 110 ]認可後、製造業者が認可を保持している限り、GMP準拠の定期検査を含むワクチンとその製造の監視が継続され、これには、ワクチンの製造の各段階における効力、安全性、純度の試験結果をFDAに追加提出することが含まれる場合があります。[ 110 ]
インドでは、医薬品、化粧品、医療機器に関するインドの国家規制機関である中央医薬品標準管理機構の部門長である医薬品統制総局長が、ワクチンなどの特定のカテゴリーの医薬品や、血液または血液製剤、IV液、血清などのその他の医薬品のライセンスの承認を担当しています。[ 111 ]
ワクチンが一般の人々の間で使用されるようになるまでは、ワクチンによる潜在的な有害事象がすべて判明するとは限らないため、製造業者は、ワクチンが広く一般に使用されている間に、市販後監視のための第 IV相試験を実施する必要があります。 [ 104 ] [ 110 ] WHO は、国連加盟国と協力して、認可後の監視を実施しています。[ 104 ] FDA は、ワクチンの安全性に関する懸念を米国国民の間での使用全体にわたって監視するために、ワクチン有害事象報告システムに依存しています。[ 110 ]
最良の保護を提供するため、子どもたちは免疫系が特定のワクチンに反応できるほど十分に発達したらすぐにワクチン接種を受けることが推奨されており、「完全な免疫」を得るためには追加の「ブースター」接種が必要となる場合が多い。こうしたことから、複雑なワクチン接種スケジュールが策定されてきた。ワクチン接種スケジュールに関する世界的な推奨事項は、専門家による戦略諮問グループによって発行され、疾病の疫学、ワクチン接種の受容性、地域住民の公平性、プログラム上および財政上の制約といった地域的な要因を考慮しながら、各国レベルの諮問委員会によってさらに具体化される。 [ 112 ]米国では、疾病管理予防センターへの接種スケジュールの追加を勧告する予防接種諮問委員会は、小児に対する定期予防接種として、[ 113 ] A型肝炎、B型肝炎、ポリオ、おたふく風邪、麻疹、風疹、ジフテリア、百日咳、破傷風、Hib、水痘、ロタウイルス、インフルエンザ、髄膜炎菌感染症、肺炎を推奨している。[ 114 ]
推奨されるワクチンと追加接種の回数が非常に多いため（2歳までに最大24回）、接種率の完全達成が困難になっています。接種率の低下に対処するため、様々な通知システムが導入され、複数の疾患を予防する混合ワクチン（例えば、五価ワクチンやMMRVワクチン）が数多く市販されています。
乳幼児のワクチン接種とブースター接種の推奨事項に加えて、他の年齢層や生涯にわたる繰り返し接種が推奨される特定のワクチンも多くあります。最も一般的なのは、麻疹、破傷風、インフルエンザ、肺炎です。妊婦は、風疹に対する継続的な抵抗力についてスクリーニングされることがよくあります。2011年現在、ヒトパピローマウイルスワクチンは米国で推奨されており[ 115 ]、2009年現在、英国でも推奨されています[ 116 ] 。高齢者向けのワクチン推奨事項は、高齢者にとってより致死率の高い肺炎とインフルエンザに重点を置いています。2006年には、通常高齢者に影響を与える水痘ウイルスによって引き起こされる帯状疱疹に対するワクチンが導入されました[ 117 ] 。
ワクチンの接種スケジュールと投与量は、個人の免疫能力のレベルに合わせて調整することができ[ 118 ] 、また、例えばパンデミックの状況下でワクチンの供給が限られている場合、集団全体へのワクチンの展開を最適化するために調整することができる[ 119 ] 。
ワクチン開発における課題の一つは経済的なものである。HIV 、マラリア、結核など、ワクチンを最も必要とする病気の多くは、主に貧困国に存在する。米国では、通常、経済的利益は最小限であり、経済的およびその他のリスクは大きい。[ 120 ]
これまでのワクチン開発のほとんどは、政府、大学、非営利団体による「推進」資金に依存してきた。[ 121 ]多くのワクチンは費用対効果が高く、公衆衛生に有益であった。[ 122 ]実際に投与されたワクチンの数は、ここ数十年で劇的に増加した。[ 123 ]この増加、特に就学前に子供に投与されるワクチンの種類の増加は、経済的インセンティブではなく、政府の義務付けと支援によるものかもしれない。[ 124 ]
世界保健機関（WHO）によると、発展途上国におけるワクチン生産の最大の障壁は特許ではなく、市場参入に必要な多額の資金、インフラ、および人材要件である。ワクチンは生物学的化合物の複雑な混合物であり、処方薬とは異なり、真のジェネリックワクチンは存在しない。新しい施設で製造されるワクチンは、製造業者による安全性と有効性に関する完全な臨床試験を受けなければならない。ほとんどのワクチンでは、特定の技術プロセスが特許で保護されている。これらは代替の製造方法で回避できるが、そのためには研究開発インフラと適切なスキルを持つ人材が必要となる。ヒトパピローマウイルスワクチンなど、比較的新しいワクチンの場合、特許がさらなる障壁となる可能性がある。[ 125 ]
2021年のCOVID-19パンデミック中にワクチンの増産が緊急に必要とされた際、世界貿易機関と世界各国の政府は、COVID-19ワクチンの知的財産権と特許を放棄するかどうかを検討した。これは、「ワクチンや医薬品を含む手頃な価格のCOVID-19医療製品へのタイムリーなアクセスに対する潜在的な障壁をすべて排除し、必須医療製品の製造と供給を拡大する」ことになる。[ 126 ]
ワクチンの製造は、通常の医薬品製造を含む他の種類の製造とは根本的に異なり、ワクチンは、大多数が完全に健康な何百万人もの人々に投与されることを目的としている。[ 127 ]この事実により、他の製品に求められるものをはるかに超える厳格なコンプライアンス要件を伴う、非常に厳格な製造プロセスが求められる。[ 127 ]
抗原の種類によっては、ワクチン製造施設の建設費用は5,000万ドルから5億ドルに及ぶ場合があり、高度に専門化された設備、クリーンルーム、封じ込め室が必要となる。[ 128 ]ワクチン製造ラインを運営するのに適したスキル、専門知識、知識、能力、人格を兼ね備えた人材は世界的に不足している。[ 128 ]ブラジル、中国、インドは例外だが、多くの発展途上国の教育制度では十分な資格を持つ人材を確保できず、そのような国に拠点を置くワクチンメーカーは生産を継続するために外国人従業員を雇用しなければならない。[ 128 ]
ワクチンの製造にはいくつかの段階があります。まず、抗原自体が生成されます。ウイルスは、鶏卵などの初代細胞（インフルエンザの場合など）または培養ヒト細胞などの連続細胞株（A型肝炎の場合など）で増殖されます。[ 129 ]細菌はバイオリアクターで増殖されます（インフルエンザ菌b型の場合など）。同様に、ウイルスまたは細菌由来の組換えタンパク質は、酵母、細菌、または細胞培養で生成できます。[ 130 ] [ 131 ]
抗原が生成された後、生成に使用された細胞から分離されます。ウイルスは不活化する必要がある場合があり、それ以上の精製は必要ないかもしれません。組換えタンパク質は、限外ろ過やカラムクロマトグラフィーを含む多くの操作を必要とします。最後に、必要に応じてアジュバント、安定剤、保存剤を添加してワクチンが製剤化されます。アジュバントは抗原に対する免疫応答を増強し、安定剤は保存期間を延長し、保存剤は複数回投与バイアルの使用を可能にします。[ 130 ] [ 131 ]複合ワクチンは、抗原とその他の成分間の潜在的な不適合性や相互作用のため、開発と製造がより困難です。[ 132 ]
ワクチン製造の最終段階は充填と仕上げであり、これはバイアルにワクチンを充填し、流通用に包装する工程です。これはワクチン製造工程の概念的には単純な部分ですが、ワクチンの流通と投与の工程ではしばしばボトルネックとなります。[ 133 ] [ 134 ] [ 135 ]
ワクチン製造技術は進化している。培養哺乳類細胞は、生産性が高く汚染問題の発生率が低いことから、鶏卵などの従来の方法に比べてますます重要になると予想される。遺伝子的に無毒化されたワクチンを製造する組換え技術は、トキソイドを使用する細菌ワクチンの製造において普及が進むと予想される。複合ワクチンは、病原体関連分子パターンを使用することで、含まれる抗原の量を減らし、それによって望ましくない相互作用を減らすことが期待される。[ 132 ]
ワクチン生産における市場シェアが最も高い企業は、メルク、サノフィ、グラクソ・スミスクライン、ファイザー、ノバルティスであり、2013年時点でワクチン販売の70%がEUまたは米国に集中している。[ 136 ]： 42ワクチン製造工場は多額の設備投資（5,000万ドルから3億ドル）を必要とし、建設には4年から6年かかる場合があり、ワクチン開発の全プロセスには10年から15年かかる。[ 136 ]： 43発展途上国での製造は、特に古いワクチンに関して、ブラジル、インド、中国において、これらの国々への供給においてますます重要な役割を果たしている。[ 136 ] : 47インドの製造業者は発展途上国の中で最も先進的であり、投与量数で最大規模のワクチン製造業者の1つであり、製造工程の革新者でもあるインド血清研究所が含まれる。同社は最近、鶏卵の代わりにMRC-5細胞培養に切り替えたことにより、麻疹ワクチンの製造効率を10～20倍向上させた。 [ 136 ] : 48中国の製造能力は国内需要の供給に集中しており、シノファーム（CNPGC）だけで中国国内の14種類のワクチンの投与量の85%以上を供給している。[ 136 ] : 48ブラジルは先進国から移転された技術を用いて国内需要を供給できる段階に近づいている。[ 136 ] : 49
ワクチンを人体に投与する最も一般的な方法の一つは注射である。
新しい送達システムの開発は、より安全で効率的な送達と投与が可能なワクチンへの期待を高めている。研究分野には、リポソームやISCOM（免疫刺激複合体）などがある。[ 137 ]
ワクチン投与技術の注目すべき発展には、経口ワクチンが含まれる。経口ワクチンの応用に関する初期の試みは、20世紀初頭、効果的な経口抗菌ワクチンの可能性そのものが議論の的となっていた時代に始まり、様々な程度の有望性を示した。[ 138 ] 1930年代までには、例えば経口腸チフスワクチンの予防的価値に対する関心が高まった。 [ 139 ]
経口ポリオワクチンは、正式な訓練を受けていないボランティアスタッフが接種した場合でも効果的であることが判明しました。また、ワクチンの投与の容易さと効率性の向上も実証されました。効果的な経口ワクチンには多くの利点があります。たとえば、血液汚染のリスクがありません。経口投与を目的としたワクチンは液体である必要はなく、固体であるため、輸送や保管中に凍結によって損傷や腐敗を起こしにくく、より安定しています。[ 140 ]このような安定性により、「コールドチェーン」の必要性が軽減されます。コールドチェーンとは、製造段階から投与時点までワクチンを一定の温度範囲内に保つために必要なリソースのことです。これにより、ワクチンのコストが削減される可能性があります。
まだ開発段階にあるマイクロニードル法は、「皮膚を通してワクチン送達経路を作ることができる、配列状に加工された尖った突起」を使用する。[ 141 ]
実験的な針なしワクチン投与システム[ 142 ]が動物実験を受けている。[ 143 ] [ 144 ]絆創膏に似た切手サイズのパッチには、1平方センチメートルあたり約20,000個の微細な突起がある。[ 145 ]この経皮投与は、注射よりも少ないワクチンでワクチン接種の有効性を高める可能性がある。[ 146 ]
動物へのワクチン接種は、動物が病気にかかるのを防ぐためと、病気が人間に伝染するのを防ぐための両方に用いられます。[ 147 ]ペットとして飼われている動物と家畜として飼育されている動物の両方が定期的にワクチン接種を受けています。場合によっては、野生の個体群にもワクチン接種が行われることがあります。これは、病気が発生しやすい地域にワクチン入りの餌を撒くことによって行われることがあり、アライグマの狂犬病を制御するために用いられてきました。
狂犬病が発生する地域では、犬への狂犬病ワクチン接種が法律で義務付けられている場合があります。その他の犬用ワクチンには、犬ジステンパー、犬パルボウイルス感染症、犬伝染性肝炎、アデノウイルス2型、レプトスピラ症、ボルデテラ症、犬パラインフルエンザウイルス感染症、ライム病などがあります。
意図的か偶発的かを問わず、動物用ワクチンが人間に使用された事例が記録されており、その結果として病気になった事例もあり、最も有名なのはブルセラ症である。[ 148 ]しかし、そのような事例の報告はまれであり、そのような行為の安全性と結果についてはほとんど研究されていない。動物病院でのエアロゾルワクチン接種の出現により、ボルデテラ・ブロンキセプティカなど、人間が自然に保有していない病原体への人間の曝露は近年増加している可能性が高い。[ 148 ]狂犬病など一部のケースでは、病原体に対する並行動物用ワクチンは、人間用ワクチンよりも桁違いに経済的である可能性がある。
動物ワクチン接種の一般的な問題点は、感染とワクチン接種の両方で抗原に対する抗体が作られるため、免疫学的検査を妨害することです。この問題を解決するために、同等の野生微生物よりも少なくとも1つのエピトープが少ない病原体株を使用して、特別なマーカーワクチンが作成されます。そのエピトープに対する抗体を検出する付随する診断検査は、動物がワクチン接種を受けたかどうかを特定するのに役立ちます。これらは「DIVAワクチン」とも呼ばれます。[ 149 ]
最初のマーカーワクチンとコンパニオン診断検査は、オランダのレリスタットにある中央獣医研究所のJT van Oirschotと同僚によって開発されました。[ 150 ] [ 149 ]彼らは、仮性狂犬病（オーエスキー病とも呼ばれる）に対する既存のワクチンの一部に、ウイルスゲノム（その中にはgE遺伝子も含まれる）の欠失があることを発見しました。その欠失に対するモノクローナル抗体が産生され、 gEに対する抗体を示すELISAを開発するために選択されました。さらに、新規の遺伝子操作されたgE陰性ワクチンが構築されました。[ 151 ]同様に、ウシヘルペスウイルス 1型感染症に対するDIVAワクチンとコンパニオン診断検査が開発されました。[ 149 ] [ 152 ]
DIVA戦略は、さまざまな国で仮性狂犬病ウイルスを根絶するために適用され、成功を収めています。豚の集団は集中的にワクチン接種され、コンパニオン診断検査によって監視され、その後、感染した豚は集団から排除されました。牛ヘルペスウイルス1型DIVAワクチンは、ヨーロッパのBoHV-1制御および根絶プログラムで広く使用されています。[ 153 ]
牛痘の症例から採取した材料を用いたワクチン接種（異型免疫）が導入される以前は、天然痘は天然痘ウイルスによる意図的な種痘によって予防することができた。歴史家のジョセフ・ニーダムによれば、10世紀に遡る中国の道教徒は種痘の一種を実践し、それを口伝で伝えていたが、ニーダムの主張は、その実践について書かれたものがないため批判されている。 [ 154 ] [ 155 ]中国人はまた、15世紀に遡る種痘の最古の記録された使用法を実践していた。彼らは、通常はかさぶたである粉末状の天然痘物質を鼻孔に吹き込むことによって投与される「鼻腔内注入」の方法を実施していた。16世紀から17世紀にかけて、中国ではさまざまな注入技術が記録されている。[ 156 ]： 60 1700年にロンドンの王立協会に中国の種痘の実践に関する2つの報告が届いた。 1つは中国に駐在していた東インド会社の従業員から報告を受けたマーティン・リスターによるもので、もう1つはクロプトン・ヘイヴァーズによるものである。[ 157 ]フランスでは、ヴォルテールが中国人が「この100年間」種痘を行ってきたと報告している。[ 158 ]
トルコで種痘を目撃したメアリー・ワートリー・モンタギューは、1721年にイギリスに帰国すると、4歳の娘に王室の医師の立ち会いのもと種痘を受けさせた。 [ 156 ]同年後半、チャールズ・メイトランドはロンドンのニューゲート監獄で6人の囚人を対象に実験的な種痘を行った。[ 159 ]この実験は成功し、すぐに種痘は王室の注目を集め、王室はこの処置の普及に協力した。しかし、1783年、イギリスのオクタヴィウス王子は種痘を受けてから数日後に亡くなった。[ 160 ]
1796年、医師のエドワード・ジェンナーは、牛痘にかかった乳搾り女の手から膿を取り、8歳の少年ジェームズ・フィップスの腕に掻き込み、6週間後に少年に天然痘を接種し、その後、少年が天然痘にかからなかったことを観察した。[ 161 ] [ 162 ]ジェンナーは研究を続け、1798年に、彼のワクチンは子供と大人に安全であり、腕から腕へ移すことができ、感染した牛からの不確かな供給への依存を減らすことができると報告した。[ 160 ] 1804年、スペインのバルミス天然痘ワクチン接種遠征隊は、スペインの植民地メキシコとフィリピンで、ワクチンが試験管内で12日間しか生存しないという事実を回避するために腕から腕への輸送方法を使用した。彼らは牛痘を使用した。[ 163 ]牛痘ワクチン接種は天然痘接種よりもはるかに安全であったため、[ 164 ]後者はイングランドではまだ広く行われていたものの、1840 年に禁止された。[ 165 ]
ジェンナーの研究に続いて、1880年代にルイ・パスツールが鶏コレラと炭疽のワクチンを開発し、第2世代のワクチンが導入されました[ 17 ]。19世紀後半からワクチンは国家の威信に関わる問題とみなされるようになり、国家的なワクチン接種政策が採用され、強制ワクチン接種法が制定されました[ 161 ] 。 1931年、アリス・マイルズ・ウッドラフとアーネスト・グッドパスチャーは、鶏痘ウイルスが発育鶏卵で増殖できることを記録しました。間もなく科学者たちは卵で他のウイルスの培養を始めました。卵は、1935年の黄熱病ワクチンと1945年のインフルエンザワクチンの開発において、ウイルス増殖に使用されました。 1959年には、増殖培地と細胞培養がワクチンのウイルス増殖の標準的な方法として卵に取って代わりました[ 166 ] 。
ワクチン学は20世紀に隆盛を極め、ジフテリア、麻疹、おたふく風邪、風疹に対するワクチンなど、いくつかの成功したワクチンが導入されました。主な成果としては、 1950年代のポリオワクチンの開発と、 1960年代から1970年代にかけての天然痘の根絶が挙げられます。モーリス・ヒルマンは、20世紀のワクチン開発者の中で最も多くの成果を上げた人物です。ワクチンが普及するにつれて、多くの人々はワクチンを当然のことと考えるようになりました。しかし、単純ヘルペス、マラリア、淋病、HIVなど、多くの重要な病気に対するワクチンは依然として開発されていません。[ 161 ] [ 167 ]
第一世代ワクチンは、生弱毒化ワクチンまたは不活化ワクチンのいずれかである全生物ワクチンです。 [ 168 ]天然痘ワクチンやポリオワクチンなどの生弱毒化ワクチンは、キラーT細胞（T CまたはCTL）応答、ヘルパーT細胞（T H）応答、および抗体免疫を誘導することができます。しかし、病原体の弱毒化形態は危険な形態に変化する可能性があり、免疫不全のワクチン接種者（エイズ患者など）に病気を引き起こす可能性があります。不活化ワクチンにはこのリスクはありませんが、特定のキラーT細胞応答を生成できず、一部の疾患には全く効果がない場合があります。[ 168 ]
第二世代ワクチンは、生ワクチンのリスクを軽減するために開発されました。これらはサブユニットワクチンであり、特定のタンパク質抗原（破傷風やジフテリアのトキソイドなど）または組換えタンパク質成分（B型肝炎表面抗原など）から構成されています。これらはTH細胞および抗体応答を誘導できますが、キラーT細胞応答は誘導できません。[ 40 ]
RNAワクチンとDNAワクチンは、第3世代ワクチンの例です。[ 168 ] [ 169 ] [ 170 ] 2016年に、国立衛生研究所でジカウイルスに対するDNAワクチンの試験が開始されました。これとは別に、Inovio PharmaceuticalsとGeneOne Life Scienceは、マイアミでジカに対する別のDNAワクチンの試験を開始しました。2016年の時点では、ワクチンの大量生産は未解決でした。 [ 171 ] HIVを予防するためのDNAワクチンの臨床試験が進行中です。[ 172 ] BNT162b2などのmRNAワクチンは、 Operation Warp Speedの支援を受けて2020年に開発され、 COVID-19パンデミックと戦うために大規模に展開されました。2021年、Katalin KarikóとDrew Weissmanは、 mRNAワクチン技術の先駆的な研究に対してコロンビア大学のHorwitz賞を受賞しました。[ 173 ]
少なくとも2013年以来、科学者たちはウイルスの外部構造を再構築することで合成第三世代ワクチンを開発しようと試みてきた。これはワクチン耐性の防止に役立つと期待されていた。[ 174 ]
免疫応答を制御する原理は、現在では癌や自己免疫疾患などの多くの非感染性ヒト疾患に対するオーダーメイドワクチンに利用できる。[ 175 ]例えば、実験的ワクチンCYT006-AngQbは高血圧の治療薬として研究されている。[ 176 ]ワクチン開発の動向に影響を与える要因には、トランスレーショナル医学の進歩、人口動態、規制科学、政治的、文化的、社会的反応などがある。[ 177 ]
遺伝子組み換え植物によるワクチン生産のアイデアは、早くも2003年には既に認識されていました。タバコ、ジャガイモ、トマト、バナナなどの植物には、人間に使用できるワクチンを生産する遺伝子を挿入することができます。[ 178 ] 2005年には、 B型肝炎に対するヒト用ワクチンを生産するバナナが開発されました。[ 179 ]
ワクチン接種躊躇とは、ワクチン接種サービスが利用可能であるにもかかわらず、ワクチン接種の受け入れを遅らせたり、拒否したりすることです。この用語には、ワクチン接種を完全に拒否すること、ワクチン接種を遅らせること、ワクチン接種を受け入れるが使用方法について確信が持てないこと、特定のワクチンを使用するが他のワクチンは使用しないことなどが含まれます。[ 181 ] [ 182 ] [ 183 ] [ 184 ]ワクチンは一般的に安全で効果的であるという圧倒的な科学的コンセンサスがあります。 [ 185 ] [ 186 ] [ 187 ] [ 188 ]ワクチン接種躊躇は、ワクチンで予防可能な病気の発生や死亡につながることがよくあります。[ 189 ] [ 190 ] [ 191 ] [ 192 ] [ 193 ] [ 194 ]そのため、世界保健機関は、ワクチン接種への躊躇を2019年の世界的な健康上の脅威トップ10の1つとして特徴づけた。[ 195 ] [ 196 ]
ワクチンが公衆衛生に及ぼす影響は実に驚くべきものです。2001年に米国で生まれたコホートに対する小児ワクチン接種の影響を調べたある研究では、ワクチンによって33,000人の死亡と1,400万件の疾病が予防されたことが分かりました（Zhou et al. 2005）。GAVIアライアンスが支援する73か国のうち、数理モデルでは、ワクチンが利用できなかった場合と比較して、2011年から2020年の間に2,330万人の死亡が予防されると予測されています（Lee et al. 2013）。ワクチンは、多種多様なヒト病原体に対して開発されてきました。