牛痘

牛痘ウイルス
3つの牛痘ウイルス粒子 の電子顕微鏡写真
ウイルスの分類
(ランク外):	ウイルス
領域:	バリドナビリア
王国：	バンフォードヴィラエ
門:	核細胞ウイルス門
クラス：	ポッケスビリケテス
注文：	キトビラ目
家族：	ポックスウイルス科
属:	オルソポックスウイルス
種：	牛痘ウイルス

牛痘
発症後7日目の患者の前腕の牛痘病変。分離株のヘマグルチニン遺伝子はロシア牛痘ウイルス株とクラスターを形成し、さらに遠縁ではあるが他の牛痘ウイルス株やワクシニアウイルス株ともクラスターを形成した。患者の犬はオルソポックスウイルス特異的抗体を持っていたことから、感染経路の可能性が示唆された。[1]
専門	感染症、獣医学

牛痘は牛痘ウイルス（CPXV）によって引き起こされる感染症です。 ^[2]牛痘は皮膚に大きな水疱ができ、発熱とリンパ節の腫れを伴います。歴史的には感染した牛との接触後によく見られましたが、ここ数十年は感染した猫との接触でよく見られます（全体的にはまれですが）。^[3]手と顔に最もよく見られ、斑点は一般的に非常に痛みを伴います。^[4]

オルトポックスウイルス属に属するこのウイルスは、ワクシニアウイルスと近縁である。このウイルスは人獣共通感染症であり、猫から人間など、種から種へと伝染する。この病気の伝染は、感染した牛の乳房に触れた酪農従事者の間で最初に観察され、その結果、手に特徴的な膿疱が生じた。^[5]牛痘は、げっ歯類など、牛以外の動物でより一般的に見られる。牛痘は、伝染性が強く、しばしば致命的な天然痘に似ているが、はるかに軽症である。 [ ^{5]軽症の天然痘によく似ていることと、酪農家[6]}が天然痘に免疫があるという観察から、現代​​の天然痘ワクチンが考案され、英国の医師エドワード・ジェンナーによって開発され、投与された。^[7]

牛痘の最初の記述は、1798年にジェンナーによってなされた。^[8]「ワクチン接種」はラテン語の形容詞vaccinusに由来し、「牛の」または「牛からの」を意味する。^[9] ワクチン接種を受けた患者は、牛痘に対する免疫となる抗体を産生するが、天然痘ウイルス、または痘瘡ウイルスに対する免疫も産生する。牛痘ワクチン接種とその後の改良は非常に効果的であることが証明され、1980年に世界保健機関は、天然痘は世界中でワクチン接種の取り組みによって根絶された最初の病気であると発表した。^[9]ヨーロッパの牛痘ウイルスや中央および西アフリカのサル痘ウイルスなど、他のオルソポックスウイルスは特定のコミュニティで依然として蔓延しており、人間に感染し続けている。 ^[要出典]

牛痘の自然発生例は一般的ではなかったが、ワクチンはヒトに「運ばれ」、ヒトからヒトに増殖して伝播する可能性があることが発見された。ジェンナーの最初のワクチン接種は、乳搾り娘の牛痘の膿疱から採取したリンパ液を使用し、その後の「腕から腕への」ワクチン接種も同じ原理を適用した。このヒトの体液の移行には独自の合併症が伴うため、より安全なワクチン製造方法がイタリアで初めて導入された。新しい方法では、牛を使って「レトロワクチン接種」と呼ばれるプロセスでワクチンを製造した。このプロセスでは、ヒト化牛痘ウイルスを雌牛に接種し、子牛から子牛へと受け継がせて、効率的かつ安全に大量のワクチンを製造した。これが次の「真の動物ワクチン」へとつながり、同じプロセスを使用したが、ヒト化ではなく、自然発生の牛痘ウイルスから始まった。^{[引用が必要]}

この製造法は利益が上がることがわかり、多くの起業家が利用した。彼らは、子牛と感染牛のリンパ液だけを使って、ワクチンの原型を製造した。国立ワクチン協会のWFエルギンは、わずかに改良した手法を北米州および地方保健委員会会議に発表した。結核に感染していない子牛の腹部を剃り、手術台に縛り付け、下半身を切開する。以前に接種した子牛のグリセリン化リンパ液を切り口に塗る。数日後、切り口はかさぶたまたは痂皮で覆われる。痂皮は滅菌水で柔らかくし、グリセリンと混ぜて消毒し、後で使用するために毛細管で密封して保管した。^[要出典]

ある時点で、使用されていたウイルスはもはや牛痘ではなく、ワクシニアでした。科学者たちは変化や突然変異がいつ起こったのか正確には特定していませんが、ワクチンとしてのワクシニアと牛痘ウイルスの効果はほぼ同じです。^[10]

このウイルスはヨーロッパ、特に英国で発見されている。今日、ヒトへの感染は非常に稀で、ほとんどの場合、飼い猫から感染している。このウイルスは牛にはあまり見られない。このウイルスの保有宿主は森林のげっ歯類、特にハタネズミである。飼い猫はこれらのげっ歯類からウイルスに感染し、ヒトに感染させる。^[11] 猫の症状には、顔、首、前肢、足の病変があり、まれに上気道感染症も起こる。^[12] ヒトの牛痘ウイルス感染の症状は、局所的な膿疱性病変で、通常は手に見られ、感染部位に限定される。^[13] 潜伏期間は9～10日である。^[要出典]このウイルスは晩夏から秋にかけて流行する。^[要出典]

1770年から1790年にかけて、牛と接触した少なくとも6人が、牛痘ワクチンを人間の天然痘の予防接種に使用できるかどうかを独自にテストした。その中には、 1774年にドーセットで行われたイギリス人農夫ベンジャミン・ジェスティと、 1791年に行われたドイツ人教師ピーター・プレットがいる^。[14]ジェスティは、妻と2人の幼い息子に牛痘を接種し、彼らの町で流行していた天然痘に対する免疫をつけることに成功した。彼の患者で、似たような、しかしより軽い牛痘にかかり回復したもの（主に乳搾り女）は、牛痘の再発だけでなく天然痘にも免疫があるようだった。彼は、牛痘の病変から採取した液を健康な人の皮膚に掻き込むことで、それらの人々を天然痘に対して免疫をつけることができた。^[15]

伝えられるところによると、農民や牛や馬を日常的に扱う人々は、天然痘の流行を免れることが多かった。1790年のイギリス軍の調査では、馬に乗った部隊は歩兵よりも天然痘に感染することが少なかったが、これは馬痘ウイルス（Variola equina ）に曝露した可能性が高いためである。19世紀初頭までに、イギリスでは10万人以上が予防接種を受けた。牛痘ワクチンを腕から腕へと移す方法は、ジェンナーのワクチンをスペイン帝国中に配布するためにも使用された。スペイン国王 カルロス4世の娘は1798年に天然痘に罹患し、回復した後、王は残りの家族に予防接種を受けさせるよう手配した。^[16]

1803年、国王はワクチンの効用を確信し、主治医のフランシス・ザビエル・デ・バルミスに南北アメリカのスペイン領にワクチンを届けるよう命じた。航海中にワクチンを入手可能な状態に維持するため、バルミスはスペインの孤児院から、牛痘や天然痘にかかったことのない3歳から9歳の少年22人を募集した。大西洋を渡る航海中、バルミスは孤児たちに連続してワクチンを接種した。出発直前に2人の子供にワクチンを接種し、彼らの腕に牛痘の膿疱が現れると、この病変から採取した材料を使ってさらに2人の子供にワクチンを接種した。^[17]

1796年、イギリスの医師エドワード・ジェンナーは、牛痘が天然痘の感染から人を守ることができるという理論を検証した。ジェンナーの天然痘ワクチンの起源については長い間憶測が飛び交っていたが、DNA配列データにより馬痘ウイルスと牛痘ウイルスの間に密接な類似性が示された。ジェンナーは、蹄鉄工が牛の乳搾りをすることがあり、馬の病気の材料が天然痘ワクチンの原料となった牛に水疱性疾患を引き起こす可能性があることに気付いた。当時の記録は、ワクチンがおそらく「グリース」と呼ばれる馬の病気から生まれたというジェンナーの推測を裏付けている。 ^[18] 牛痘は牛の乳房から発生するが、ジェンナーは乳搾り女サラ・ネルメスからサンプルを採取した。^[要出典]

ジェンナーは、ネルメスの牛痘によってできた病変の1つから膿を採取し、天然痘にかかったことのない8歳の少年ジェームズ・フィップスに渡した。やがて、彼はかさぶたができ、発熱も抑えられる程度になった。約6週間後、ジェンナーは理論を検証するため、活性天然痘ウイルスのサンプルをフィップスに注入した。長時間観察した後、フィップスが反応を示さなかったことが記録されている。ジェンナーは牛痘が天然痘ウイルスから身を守るという考えを最初に思いついたわけではないが、彼の実験によって理論が証明された。

後年、ジェンナーはこの実験をラテン語で牛を意味する「vacca」にちなんでワクチン接種と呼び、普及させた。当時の人々の間でワクチン接種の回数は劇的に増加した。主流の予防接種に比べて比較的安全な処置であると広く考えられていた。ジェンナーはワクチン接種の人気から脚光を浴びたが、彼は主に牛痘によって天然痘に感染しない理由の科学的根拠に焦点を当てていた。ワクチン接種の発見の栄誉はベンジャミン・ジェスティに帰せられることが多いが、彼は科学者ではなく、発見を再現したり発表したりしなかった。彼は牛痘をワクチン接種として使用した最初の人物と考えられているが、ワクチン接種という用語はまだ発明されていなかった。^[要出典]

天然痘が大流行していた最中、ジェスティは牛痘に感染していることを知っていた牛の乳房の一部を家族の皮膚に移植し、家族を守ろうとした。ジェスティは自分の発見を公表せず、22年後に最初の接種を行い、その発見を公表したジェンナーが功績を主張した。ジェンナーはおそらく20年前の過去の記録を知らずに、独力でこの発見をしたと言われている。ジェスティが最初に発見したのかもしれないが、ジェンナーはワクチン接種を広く利用できるようにしたため、発明者として認められている。^[19]

CPXV のゲノムは 220kbp を超えています。これは、オルトポックスウイルス種の中で最大のゲノムです。これは 3 つの異なる領域に分けられます。R1 と R2 と呼ばれる 2 つの末端領域と、ゲノムのおよそ半分の大きさの中央領域があります。また、ゲノムの末端部位にある逆方向末端反復配列もあり、その長さは約 10kbp です。これらの逆方向末端反復配列は、さらに 2 つの明確な領域に分けられます。最初のセクションは約 7.5kbp の長さで、コーディング領域が含まれます。もう 1 つのセクションには、最大 30 回繰り返すことができる末端領域が含まれ、50 ヌクレオチドで構成されています。^[20] CPXV ゲノムは、ウイルスの病原性に関与する産物の 30～40% のみをコードしています。^[21] CPXV ゲノムは、すべてのオルトポックスウイルスの中で最も完全な遺伝子セットを持っています。 CPXVのこのユニークな特徴は、ウイルスの異なる系統に変異するのに理想的です。^[22]これは二本鎖DNAウイルスです。ウイルスには、ビリオンを取り囲むエンベロープがあります。^[23]牛痘のゲノムにより、ウイルスは独自の転写機構と独自のDNA複製機構をコード化できます。ウイルスが細胞内に入り、ビリオンが脱殻された後、複製は細胞質で行われます。その後、ビリオンは組み立てられ、宿主細胞から放出されます。^[24]

ゲノムは、両端に細胞外部分でのみ活性化される宿主の免疫系からの防御を回避する遺伝子が含まれるように配置されています。これらの受容体は、細胞外にあるサイトカインとケモカインをブロックすることにより、サイトカインとケモカインの分泌によって阻止することができます。これは、ウイルス粒子が宿主細胞に付着して侵入するプロセスです。^[25]ゲノムのサイズが大きいため、ウイルスが免疫系の防御に反撃する可能性が高く、その能力も高くなります。すべてのポックスウイルスのうち、CPXVは免疫系に反撃するサイトカイン応答が最も多くあります。これは、TNF、CrmB、CrmC、CrmD、およびCrmEタンパク質などのサイトカイン受容体をコードしています。CPXVが持つ別の受容体セットは、IL-1β、IFN-γ、IFN 1、βケモカイン、およびIL-18などのリンホトキシンです。しかし、CPXVの受容体のすべてがまだ分かっているわけではない。CPXVは、ウイルスの相同受容体の最大のグループである4つの腫瘍壊死因子（TNF）とリンホトキシンもコードしている。これらの受容体は免疫系に関与する重要な役割を果たしている。^[26]

CPXV には 2 種類の封入体があります。すべてのポックスウイルスには、B 型封入体とも呼ばれる好塩基性封入体があります。B 型封入体には、ウイルスが複製およびビリオンの成熟に必要な要素を生成する工場が含まれています。CPXV には、一部のコルドポックスウイルスにのみ固有の、A 型封入体 (ATI) とも呼ばれる好酸性封入体と呼ばれる別の封入体があります。ATI は cpxv158 遺伝子によってコード化され、後期タンパク質であるタンパク質 ATIP が作られます。ただし、ライフサイクルにおけるこれらの ATI の重要性はまだよくわかっておらず、理解も進んでおらず、理解を深めるための研究が現在も行われています。cpxv158 遺伝子がなくても複製は継続できること、および複製サイクルでは、完全にコード化されたビリオンと cwpx158 遺伝子を削除したビリオンの間に違いがないことがわかっています。しかし、マウスで行われた研究では、CPXV-BR△atiによって引き起こされた病変は、治癒に時間がかかり、より多くの組織を失ったCPXV-BR病変よりも、失われた組織が少ないため、より早く治癒することができました。これは、この遺伝子が、ATIが宿主がウイルス感染にどのように反応するかに部分的に関与しているという考えを支持するのに役立つことを示唆しています。^[27]

ウイルスが宿主を制御し感染するもう一つの方法は、細胞シグナル伝達経路を制御することです。感染中、CPXVはMEK/ERK/1/2/Egr-1、JNK1/2、PI3K/Akt経路を使用することが知られています。これらの経路のいくつかはCPXVに特有のものではありませんが、宿主に応じてどのように機能するかはこのウイルスに特有のものです。^[28]

CPXV の注目すべきタンパク質の 1 つは p28 タンパク質です。これは 242 個のアミノ酸から構成され、N 末端の KilA-N と C 末端の RING ドメインの 2 つのドメインを含んでいます。これらのドメインの 1 つである N 末端のKilA-N ドメインは、DNA が結合することを可能にします。KilA-N ドメインは、細胞質内での複製サイクルの初期に翻訳され、その後ウイルスのライフサイクルの残りの間細胞質内に留まるこの p28 タンパク質を促進します。現在、p28 タンパク質が DNA 複製に必要な必須マクロファージ因子の報酬であるかどうかを判断するための研究がまだ行われています。^[29]

当時の国民の大多数は、この新しいワクチン接種を受け入れた。しかし、ワクチン接種からの変更に消極的な人々からの反対は依然としてあった。さらに、動物の病気を人間に感染させることによる未知の影響を心配する関係者からの懸念が高まっていった。人々が不満を表明する方法の 1 つは、ワクチン接種部位から小さな牛が生えてくる様子を描いた漫画を描くことだった。他の人々は公にワクチン接種の継続を主張したが、これはワクチン接種に対する不満のためではなかった。彼らの消極的な態度の一部は、変化に対する不安感と関係していた。彼らはワクチン接種のプロセス、結果、長所、短所に非常に慣れていたため、ワクチン接種の結果や効果に驚かされたくなかったのだ。ジェンナーは広範囲にわたる試験の後、すぐに彼らの心を落ち着かせた。しかし、他の理由でワクチン接種に反対する人々もいた。ワクチン接種の費用が高かったため、ジェンナーはワクチン接種を受け入れようとしない一般の人々はほとんどいなかったと感じた。そのおかげで、ジェンナーは多くの実験対象を見つけることができた。彼は1798年にその結果をパンフレットにまとめ、「イングランド西部のいくつかの州、特にグロスターシャーで発見され、牛痘の名で知られる病気、痘瘡の原因と影響に関する調査」として出版することができた。^{[30] [31]}

接種後、牛痘ウイルスを使ったワクチン接種が天然痘に対する主な防御策となった。牛痘ウイルスに感染すると、体は（通常）抗原から類似の天然痘ウイルスを認識する能力を獲得し、天然痘とより効率的に戦うことができるようになる。^[要出典]

牛痘ウイルスには22万2千塩基対のDNAが含まれており、約203～204個の遺伝子の情報が含まれています。これにより、牛痘は最も複雑なウイルスの1つとなっています。これらの遺伝子のかなりの数は、人間の免疫システムの重要な部分に指示を与えており、密接に関連している天然痘がなぜそれほど致命的であるかの手がかりとなります。^[32]現在天然痘ワクチンに使用されているワクシニアウイルスは、野生で発見された牛痘ウイルスとは十分に異なるため、別のウイルスと見なされています。^[33]

ワクチンの人気が飛躍的に高まるにつれ、その金銭的価値も高まった。英国議会はこれを認識し、ジェンナーにワクチン接種の費用として1万ポンドを補償した。さらに、後にジェンナーに2万ポンドを追加で補償した。その後もジェンナーは、依然として人気のあったワクチン接種よりも自分のワクチン接種を主張し続けた。最終的に、1840年にこのワクチン接種はイングランドで禁止され、天然痘と戦うための主な医療的解決策として牛痘ワクチン接種に取って代わられた。牛痘ワクチン接種は、今後の戦争で天然痘の影響に対する免疫を兵士に与え、英国軍の何千人もの兵士を救った。牛痘はまた、英国に何千ポンドもの節約をもたらした。^[34]

キネポックスとは、19 世紀初頭のアメリカで使用されていた天然痘ワクチンの別名です。1790 年代後半にジェンナーによって普及したキネポックスは、致死率が 3% だった以前の方法である人痘接種よりもはるかに安全な天然痘予防接種方法でした。^{[引用が必要]}

1803年にメリウェザー・ルイスに宛てた有名な手紙の中で、トーマス・ジェファーソンはルイスとクラーク探検隊に「牛痘の標本を携行し、一緒にいる人々に天然痘の予防としてその効能を知らせ、それを使用するよう奨励せよ」と指示している。^{[35]ジェファーソンは、前世紀に}ミズーリ川沿いで天然痘が流行したことを知っていたため、アメリカインディアンを天然痘から守ることに関心を抱くようになった。ルイスに特別な指示を出す1年前、ジェファーソンは北米インディアンの首長の訪問団を説得し、1801年から1802年の冬に牛痘の予防接種を受けさせていた。残念ながら、ルイスは2人の探検中に牛痘を使用する機会を得られなかった。牛痘は不注意で不活性になっていたためである。ワクチンがグリセロールなどの防腐剤で安定化されたり、冷蔵温度で保存されるようになる前の時代にはよくあることだった。^[要出典]

現在、このウイルスはヨーロッパ、主に英国で見つかっている。ヒトへの感染は非常に稀で（2010年に研究室の職員が牛痘に感染したが^[36]）、ほとんどの場合は飼い猫から感染する。ヒトへの感染は通常局所的で自然に治るが、免疫抑制状態の患者では致命的となる可能性がある。このウイルスは牛ではあまり見られない。このウイルスの保有宿主は森林のげっ歯類、特にハタネズミである^[37]。飼い猫はこれらのげっ歯類からウイルスに感染する。猫の症状としては、顔、首、前肢、足の病変があり、まれに上気道感染症も起こる。牛痘ウイルスによるヒトへの感染の症状は局所的で、膿疱性病変が一般に手に見られ、感染部位に限られる。潜伏期間は9～10日である。このウイルスは晩夏から秋にかけて最も流行する。

牛痘に対する免疫は天然痘ワクチンを投与することで得られます。現在のワクチンにはワクシニアウイルスが使用されていますが、ポックスウイルスはよく似ているため、体は牛痘と天然痘の両方に対して免疫を持つようになります。

• ペック DR (2002)。「あるいは試みに破れる：ルイス・クラーク探検隊の荒野医療」ファーカントリー・プレス。ISBN 978-1-56037-226-4。