免疫原性

免疫原性とは、抗原などの異物が人間や他の動物の体内で 免疫反応を引き起こす能力です。免疫原性は望ましい場合もあれば、望ましくない場合もあります。

• 望ましい免疫原性は、典型的にはワクチンに関連しており、抗原（ワクチン）の注射により病原体に対する免疫反応が誘発され、将来の曝露から生物が保護されます。免疫原性はワクチン開発の中心的な側面です。^[1]
• 望ましくない免疫原性は、治療抗原に対する生物の免疫反応です。この反応は抗薬物抗体（ADA）の産生につながり、治療効果を不活性化し、副作用を引き起こす可能性があります。^[2]

バイオセラピーにおける課題は、新規タンパク質治療薬の免疫原性を予測することです。^[3]例えば、高所得国の免疫原性データは、必ずしも低所得国や中所得国に転用できるわけではありません。^[4]もう1つの課題は、ワクチンの免疫原性が年齢とともにどのように変化するかを検討することです。^{[5] [6]したがって、}世界保健機関が述べているように、動物実験やin vitroモデルではヒトの免疫反応を正確に予測できないため、対象集団で免疫原性を調査する必要があります。^[7]

抗原性とは、化学構造（抗原またはハプテン）が適応免疫を持つ特定の産物のグループ、すなわちT細胞受容体または抗体（別名B細胞受容体）と特異的に結合する能力です。抗原性は、以前は現在免疫原性として知られているものを指すためによく使用されていましたが、この2つの用語は現在でもしばしば互換的に使用されています。ただし、厳密に言えば、免疫原性とは、抗原が適応免疫応答を誘発する能力を指します。したがって、抗原はT細胞受容体またはB細胞受容体に特異的に結合しますが、適応免疫応答を誘発しない可能性があります。抗原が応答を誘発する場合、それは「免疫原性抗原」であり、免疫原と呼ばれます。

多くの脂質や核酸は比較的小さな分子であり、非免疫原性を持っています。そのため、免疫応答を誘発できるように免疫原性を高めるために、タンパク質や多糖類などのエピトープとの結合が必要になる場合があります。^[8]

• タンパク質といくつかの多糖類は免疫原性を持ち、体液性免疫反応を誘導することができます。^[9]
• タンパク質および一部の脂質/糖脂質は、細胞性免疫の免疫原として機能します。
• タンパク質は多糖類よりも免疫原性が著しく高い。^[10]

免疫原性は抗原の複数の特性によって影響を受けます。

• 系統的距離
• 分子サイズ ：分子サイズが大きいほど、特に10kDaを超える分子は免疫原性が高くなります。
• エピトープ密度
• 化学組成と不均一性

• タンパク質構造
• 合成ポリマー
• D-アミノ酸

• 分解性（処理され、 MHCペプチドとしてT細胞に提示される能力）

T細胞エピトープ含有量は、抗原性に寄与する要因の1つです。同様に、T細胞エピトープは、ADAの開発を含む望ましくない免疫原性を引き起こす可能性があります。T細胞エピトープ免疫原性の重要な決定要因は、主要組織適合性複合体（MHCまたはHLA）分子へのT細胞エピトープの結合強度です。結合親和性が高いエピトープは、細胞表面に表示される可能性が高くなります。T細胞のT細胞受容体は特定のエピトープを認識するため、特定のT細胞のみが細胞表面のMHCに結合した特定のペプチドに反応することができます。^[11]

タンパク質薬物治療薬（酵素、モノクローナル抗体、補充タンパク質など）またはワクチンを投与すると、 B細胞や樹状細胞などの抗原提示細胞（APC）がこれらの物質をペプチドとして提示し、T細胞がそれを認識します。これにより、ADAや自己免疫疾患（組み換えトロンボポエチンへの曝露後の自己免疫性血小板減少症（ITP）や、特定のエリスロポエチン製剤（Eprex）に関連する赤血球無形成症など）を含む望ましくない免疫原性が生じる可能性があります。^[11]

治療用モノクローナル抗体（mAbs）は、がんや関節リウマチなど、いくつかの疾患の治療に使用されています。^[12]その結果、高い免疫原性により効果が制限され、重篤な注入反応が引き起こされました。正確なメカニズムは不明ですが、mAbsが抗体抗原相互作用を引き起こし、免疫グロブリンE（IgE）抗体の形成が増加し、それが肥満細胞に結合して脱顆粒を引き起こし、アレルギー様症状や追加のサイトカインの放出を引き起こすことで注入反応を引き起こしているのではないかと疑われています。^[13]

遺伝子工学におけるいくつかの革新により、mAbの免疫原性（脱免疫化とも呼ばれる）が低下しました。遺伝子工学により、マウスの免疫グロブリン鎖の定常領域と相補領域をヒトのものと交換することで、ヒト化抗体とキメラ抗体が生成されました。 ^{[14] [15]}これにより、マウスmAbに関連する極端な免疫原性は低下しましたが、すべての完全ヒトmAbが望ましくない免疫原性を持たないという期待は満たされていません。^{[16] [17]}

免疫原性リスクに寄与する要因の1つであるT細胞エピトープ含有量は、現在ではin silicoツールを使用して比較的正確に測定できるようになっています。T細胞エピトープを識別する免疫情報学アルゴリズムは現在、タンパク質治療薬を高リスクと低リスクのカテゴリーにトリアージするために適用されています。これらのカテゴリーは、免疫療法またはワクチンが望ましくない免疫原性を引き起こすかどうかを評価および分析することを指します。^[18]

一つのアプローチは、タンパク質配列を重複するノナマー（つまり、9つのアミノ酸）ペプチドフレームに解析し、それぞれのペプチドフレームについて、世界中のほとんどの人間の遺伝的背景を「カバー」する6つの一般的なクラスI HLAアレルのそれぞれに対する結合可能性を評価することです。 ^[11]タンパク質内の高スコアフレームの密度を計算することで、タンパク質の全体的な「免疫原性スコア」を推定することができます。さらに、密集した高スコアフレームのサブ領域、または潜在的な免疫原性の「クラスター」を特定し、クラスタースコアを計算してまとめることができます。

このアプローチを使用すると、新しいタンパク質治療薬の臨床免疫原性を計算することができます。その結果、多くのバイオテクノロジー企業が、新しいタンパク質医薬品を開発する際に、in silico 免疫原性を前臨床プロセスに統合しています。

• ワクチン
• 適応免疫システム
• 免疫刺激剤
• 宿主細胞タンパク質

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• 免疫学者のツールボックス: 予防接種。チャールズ・ジェーンウェイ、ポール・トラヴァース、マーク・ウォルポート、マーク・シュロムチック共著:免疫生物学。健康と病気における免疫システム。第 6 版。ガーランド サイエンス、ニューヨーク 2004 年、ISBN 0-8153-4101-6、p. 683–684 
• Descotes, Jacques (2009 年 3 月). 「モノクローナル抗体の免疫毒性」. mAbs . 1 (2): 104–111. doi :10.4161/mabs.1.2.7909. PMC  2725414. PMID  20061816 .
• 欧州免疫原性プラットフォーム http://www.eip.eu 2023-12-06 にWayback Machineでアーカイブ
• De Groot, Anne S.; Martin, William (2009年5 月)。「リスクの低減、成果の向上: 免疫原性の低いタンパク質治療薬のバイオエンジニアリング」。臨床免疫学。131 (2): 189–201。doi :10.1016/ j.clim.2009.01.009。PMID 19269256  。
• Porcelli, Steven A.; Modlin, Robert L. (1999 年 4 月)。「CD1 システム: T 細胞による脂質および糖脂質の認識のための抗原提示分子」。Annual Review of Immunology。17 ( 1): 297–329。doi : 10.1146/annurev.immunol.17.1.297。PMID 10358761  。
• Cruse, Julius M.; Lewis, Robert E. (1998). Atlas of Immunology . ボカラトン: CRC Press. ISBN 978-0849394898。