Tヘルパー細胞

Tヘルパー細胞( T _h細胞) は、 CD4 ⁺細胞またはCD4 陽性細胞とも呼ばれ、適応免疫システムで重要な役割を果たすT 細胞の一種です。サイトカインを放出することで他の免疫細胞の活動を補助します。B細胞抗体のクラススイッチ、樹状細胞における交差寛容の破壊、細胞傷害性 T 細胞の活性化と増殖、マクロファージや好中球などの食細胞の殺菌活性の最大化に不可欠であると考えられています。CD4 ^{+細胞は、表面タンパク質 CD4 を発現する成熟した T} _h細胞です。CD4 ⁺細胞によって発現される調節要素の遺伝的変異は、幅広い種類の自己免疫疾患に対する感受性を決定します。^[1]

T _h細胞は、他の免疫細胞を助けるためにサイトカインを含有し、放出します。サイトカインは、それらのサイトカインの受容体を発現する標的細胞の行動を変える小さなタンパク質メディエーターです。これらの細胞は、免疫学的障害の性質に応じて免疫応答を極性化するのに役立ちます (例: ウイルス vs. 細胞外細菌vs. 細胞内細菌 vs.蠕虫vs. 真菌 vs. 原生生物)。^{[引用が必要]}

成熟した T _h細胞は表面タンパク質CD4 を発現し、 CD4 ⁺ T 細胞と呼ばれます。CD4 ^{+ T 細胞は一般に、}免疫システム内でヘルパー T 細胞として事前に定義された役割を持つものとして扱われます。たとえば、抗原提示細胞がMHC クラス IIタンパク質上にペプチド抗原を提示すると、CD4 ⁺細胞は細胞間相互作用 (例: CD40 (タンパク質)とCD40L ) とサイトカインの組み合わせを通じてこれらの細胞を支援します。

T細胞_は機能やパートナー細胞との相互作用の点で多様であるため、単一の免疫学的実体ではありません。一般的に、成熟したナイーブT細胞は、専門的な抗原提示細胞によって刺激されてエフェクターモジュールを獲得します。これらは、系統決定（または系統指定）転写因子（マスターレギュレーターとも呼ばれますが、この用語はあまりにも簡略化されていると批判されています）の存在によって定義されます。^[2]系統指定転写因子の機能が失われると、対応するクラスのヘルパーT細胞がなくなり、宿主の健康に壊滅的な影響を与える可能性があります。

胸腺での発生に続いて、これらの細胞（最近胸腺移民細胞（RTE）と呼ばれる）は胸腺から出て、二次リンパ器官（SLO、脾臓およびリンパ節）に戻ります。注目すべきことに、胸腺から出るT細胞はごく少数です（推定値は一般的に1～5%ですが、専門家の中には、これでも多すぎると感じる人もいます）。^[3] SLOでのRTEの成熟により、成熟したナイーブT細胞（ナイーブとは、反応するようにプログラムされている抗原に一度もさらされたことがないという意味）が生成されますが、ナイーブT細胞では、 CD31、PTK7、補体受容体1および2（CR1、CR2）、およびインターロイキン8（IL-8）の産生など、RTE関連表面マーカーの発現が欠如しているか、ダウンレギュレーション（減少）しています。^{[4] [5]すべてのT細胞と同様に、}ナイーブT細胞はT細胞受容体-CD3複合体を発現します。 T 細胞受容体 (TCR) は定常領域と可変領域の両方から構成されています。可変領域は、T 細胞がどの抗原に反応できるかを決定します。CD4 ^{+ T 細胞は}クラス II MHCに親和性のある TCR を持っており、CD4 は胸腺での成熟中に MHC 親和性の決定に関与しています。クラス II MHC タンパク質は、通常、プロフェッショナル抗原提示細胞(APC)の表面にのみ存在します。プロフェッショナル抗原提示細胞は主に樹状細胞、マクロファージ、B 細胞ですが、樹状細胞は MHC クラス II を恒常的に(常に)発現する唯一の細胞群です。一部のAPCは、濾胞樹状細胞（これらは免疫系の樹状細胞と同じタイプの細胞ではなく、非造血起源であり、一般にMHCクラスIIを欠いているため、真の専門的な抗原提示細胞ではないが、濾胞樹状細胞は、それらに付着するエクソソームを介してMHCクラスIIタンパク質を獲得する可能性がある^[6]）などのネイティブ（または未処理）抗原を表面に結合させる。T細胞は、抗原を短い断片に処理してMHCクラスII（CD4を発現するヘルパーT細胞の場合）またはMHCクラスI（ CD8を発現する細胞傷害性T細胞の場合）上の線状エピトープを形成することを必要とする。MHCクラスII結合ポケットは、保持するペプチドの長さに関して柔軟性があります。一般的に、9個のコアアミノ酸残基といくつかの隣接するアミノ酸があり、合計で約12〜16個のアミノ酸の長さを形成しますが^[7]、25個ものアミノ酸を保持することが知られています。^[8]比較すると、MHCクラスIタンパク質は通常9〜10個のペプチドの長さです。^[9]ナイーブT細胞の活性化は、以下で詳しく説明する3シグナルモデルで説明されることがよくあります。^[10]

免疫応答の間、専門的な抗原提示細胞（APC）は抗原（通常は細菌またはウイルス）をエンドサイトーシスし、処理を受けてから感染部位からリンパ節に移動する。通常、責任を負うAPCは樹状細胞である。抗原が適切な分子パターン（シグナル0と呼ばれることもある）を発現すると、樹状細胞の成熟を誘導することができ、その結果、T細胞（シグナル2を参照）^[11]およびMHCクラスII ^[12]を活性化するために必要な共刺激分子の発現が強化される。リンパ節に到達すると、APCはクラスII MHCに結合した抗原ペプチドを提示し始め、ペプチド/MHC複合体に対する特定のTCRを発現するCD4 ^{+ T細胞が活性化できるようにする。 [要出典]}

T _h細胞が APC 上の抗原に遭遇して認識すると、TCR - CD3複合体は、プロフェッショナル APC の表面にあるペプチド - MHC 複合体に強く結合します。TCR複合体の共受容体であるCD4も、MHC 分子の別のセクションに結合します。ヘルパー T 細胞の活性化には、約 50 のこれらの相互作用が必要であると推定されており、接触領域で T 細胞の TCR-CD3-CD4 複合体と樹状細胞の MHC クラス II タンパク質の間にマイクロクラスターと呼ばれる集合体が形成されるのが観察されています。これらすべてが一緒になるときに、CD4 は、CD3 ガンマ、デルタ、イプシロン、ゼータ鎖にある免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ(ITAM)をリン酸化させるLckと呼ばれるキナーゼをリクルートすることができます。タンパク質ZAP-70 は、SH2 ドメインを介してこれらのリン酸化 ITAM に結合し、その後それ自体がリン酸化され、T 細胞活性化に必要な下流シグナル伝達を調整します。Lck 活性化は、CD45とCskの反対の作用によって制御されます。^[13] CD45 は、C 末端のチロシンを脱リン酸化することで Lck を活性化し、Csk は Lck をその部位でリン酸化します。CD45 が失われると、Lck が活性化されないことで適切な T 細胞シグナル伝達が妨げられるため、SCID の一種が発生します。メモリー T 細胞もこの経路を利用しており、これらの細胞では Lck の発現レベルが高く、Csk の機能が阻害されます。^[14]

抗原-MHC が TCR 複合体および CD4 に結合すると、 T _h細胞の活性化中にAPC と T _h細胞が接着するのに役立つ可能性もありますが、この細胞相互作用における接着の主要な分子は、T 細胞上のインテグリン タンパク質LFA-1とAPC 上のICAMです。 ^{[引用が必要]}

CD45 の比較的かさばる細胞外領域が細胞相互作用中にどのような役割を果たすかは不明ですが、CD45 にはさまざまなアイソフォームがあり、T _h細胞の活性化と成熟状態に応じてサイズが変わります。たとえば、CD45 は T _h活性化後に長さが短くなります (CD45RA ⁺から CD45RO ⁺ ) が、この長さの変化が活性化に影響を与えるかどうかは不明です。CD45RA が大きくなると、抗原-MHC 分子に対する T 細胞受容体のアクセス性が低下し、活性化のために T 細胞の親和性 (および特異性) が増加する可能性があると提案されています。ただし、活性化が発生すると、CD45 は短くなり、エフェクター T ヘルパー細胞としての相互作用と活性化が容易になります。^{[引用が必要]}

最初の TCR/CD3 シグナルを受け取ったナイーブ T 細胞は、シグナル 2 と呼ばれる 2 番目の独立した生化学的経路を活性化する必要があります。この検証ステップは、T 細胞が外来抗原に反応していることを確認するための保護手段です。最初の抗原曝露時にこの 2 番目のシグナルが存在しない場合、T 細胞は自己反応性であると想定します。その結果、細胞はアネルギー状態になります (アネルギーはシグナル 1 の保護されていない生化学的変化から生成されます)。アネルギー細胞は、後で両方のシグナルが存在しても、将来的にどの抗原にも反応しません。これらの細胞は、アポトーシスを起こすまで、何の価値もなく体中を循環すると一般に考えられています。^[15]

2 番目のシグナルは、CD4 ^{+ T 細胞上の}CD28と、プロフェッショナル APC 上のタンパク質CD80 (B7.1) またはCD86 (B7.2) との相互作用に関係しています。CD80 と CD86 はどちらも CD28 受容体を活性化します。これらのタンパク質は共刺激分子としても知られています。^{[引用が必要]}

検証段階はナイーブヘルパーT細胞の活性化に必要ですが、この段階の重要性はCD8 ⁺ 細胞傷害性T細胞の同様の活性化メカニズムで最もよく実証されます。ナイーブCD8 ⁺ T細胞は外来源に対して真の偏りがないため、これらのT細胞は外来抗原を認識したことを確認するためにCD28の活性化に頼る必要があります（CD80/CD86は活性APCによってのみ発現されるため）。CD28は、宿主抗原に対するT細胞の自己免疫のリスクを減らす上で重要な役割を果たします。^[要出典]

ナイーブ T 細胞の両方の経路が活性化されると、シグナル 1 によって誘発される生化学的変化が変化し、細胞がアネルギーを受ける代わりに活性化できるようになります。2 番目のシグナルはその後不要になり、将来の活性化には最初のシグナルのみが必要になります。これは、学習免疫の一例であるメモリ T 細胞にも当てはまります。メモリ T 細胞はすでに確認を受けており、より早くエフェクター細胞を生成できるため、再感染時に応答が速くなります。^{[引用が必要]}

2 つのシグナルの活性化が完了すると、T ヘルパー細胞 (T _h )は増殖できるようになります。これは、自己分泌的に作用するインターロイキン 2 (IL-2) と呼ばれる強力な T 細胞増殖因子を放出することによって実現されます。活性化された T 細胞はIL-2 受容体のアルファ サブユニット( CD25または IL-2R)も生成し、IL-2 と結合できる完全に機能する受容体を可能にし、T 細胞の増殖経路を活性化します。^{[引用が必要]}

IL-2 のオートクリンまたはパラクリン分泌は、IL-2R を介して同じ T _h細胞または隣接する T _h細胞に結合し、増殖とクローンの拡大を促進します。活性化と増殖の両方のシグナルを受け取ったT _h細胞は、IL-2、IL-4、インターフェロン ガンマ(IFN-γ) を分泌する T _h 0 (T ヘルパー 0) 細胞になります。その後、T _{h 0 細胞は、}サイトカイン環境に応じてT _h 1 細胞または T _h 2 細胞に分化します。IFN-γ は T _h 1 細胞の生成を促進し、IL-10と IL-4 は T _h 1 細胞の生成を抑制します。逆に、IL-4 は T _{h 2 細胞の生成を促進し、IFN-γ は T h} 2 細胞を抑制します。これらのサイトカインは多面的であり、免疫応答の他の多くの機能を実行します。^{[引用が必要]}

1991年、3つのグループがT細胞ヘルパー機能の分子基盤であるCD154を発見したと報告した。コロンビア大学のセス・レダーマンは、 CD4 ⁺ T細胞に一時的に発現する32 kDaの表面タンパク質を特徴とする、ヒト細胞における接触依存性T細胞ヘルパー機能を阻害するマウスモノクローナル抗体5c8を作成した。^{[16]イミュ}ネックス のリチャード・アーミテージは、CD40-Igで発現ライブラリーをスクリーニングすることにより、CD154をコードするcDNAをクローニングした。^[17]ダートマス医科大学 のランドルフ・ノエルは、マウスT細胞上の39 kDaタンパク質に結合し、ヘルパー機能を阻害する抗体を作成した。^[18]

ヘルパー T 細胞はさまざまな免疫細胞に影響を与えることができ、生成される T 細胞応答 (サイトカインなどの細胞外シグナルを含む) は、感染からの回復に不可欠です。ヘルパー T 細胞が効果を発揮するには、どのサイトカインが免疫系を宿主にとって最も有用または有益にするかを判断する必要があります。ヘルパー T 細胞が免疫の攻撃にどのように反応するかを正確に理解することは、現在、免疫学で大きな関心を集めています。なぜなら、そのような知識は、病気の治療やワクチン接種の有効性の向上に非常に役立つ可能性があるからです。^{[引用が必要]}

エフェクター T 細胞に発達する増殖中のヘルパー T 細胞は、T _h 1 細胞と T _h 2 細胞 (それぞれタイプ 1 ヘルパー T 細胞とタイプ 2 ヘルパー T 細胞とも呼ばれる) と呼ばれる 2 つの主要なサブタイプの細胞に分化します。

T _{h 1 ヘルパー細胞は}、細胞性応答（主にマクロファージおよび細胞傷害性 T 細胞による）の増加^[19]を引き起こし、 典型的には細胞内細菌および原生動物に対して反応します。これらは極性サイトカイン IL-12 によって引き起こされ、そのエフェクターサイトカインは IFN-γ および IL-2 です。T h ₁免疫の主なエフェクター細胞は、マクロファージのほか、CD8 T 細胞、IgG B 細胞、および IFN-γ CD4 T 細胞です。重要な T _h 1 転写因子は STAT4 および T-bet です。CD4 T 細胞によって分泌される IFN-γ は、マクロファージを活性化して細胞内細菌および原生動物を貪食および消化することができます。さらに、IFN-γ はiNOS（誘導性一酸化窒素合成酵素）を活性化して一酸化窒素フリーラジカルを生成し、細胞内細菌および原生動物を直接殺すことができます。自己抗原に対するT _{h 1の過剰活性化は、} IV型または遅延型過敏症反応 を引き起こします 。ツベルクリン反応と1型糖尿病は、この自己免疫のカテゴリーに属します。^[20]

Th 2ヘルパー細胞は体液性免疫応答を引き起こし、^{[19]典型的には}蠕虫などの細胞外寄生虫に対して反応します。これらは極性サイトカインIL-4とIL-2によって引き起こさ_れ、そのエフェクターサイトカインはIL-4、IL-5、IL-9、IL-10、IL-13、IL-25です。主なエフェクター細胞は好酸球、好塩基球、肥満細胞、B細胞、IL-4/IL-5 CD4 T細胞です。重要なTh ₂転写因子はSTAT6とGATA3です。^{[21] IL-4は}_Th 2細胞の分化に対する正のフィードバックサイトカインです。さらに、IL-4 は B 細胞を刺激して IgE 抗体を産生し、これが今度は肥満細胞を刺激してヒスタミン、セロトニン、ロイコトリエンを放出させ、気管支収縮、腸の蠕動、胃液の酸性化を引き起こして蠕虫を駆逐します。CD4 T 細胞からの IL-5 は好酸球を活性化して蠕虫を攻撃します。IL-10 は T _h 1 細胞の分化と樹状細胞の機能を抑制します。抗原に対する T _{h 2 の過剰活性化は、IgE を介したアレルギー反応である}I 型過敏症を引き起こします。アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、喘息はこの過剰活性化の範疇に属します。^[20] 異なるサイトカインを発現することに加えて、T _h 2細胞は細胞表面のグリカン（オリゴ糖）においてもT _h 1細胞と異なり、そのため細胞死の誘導因子に対する感受性が低くなります。^{[22] [23]}

ヘルパー T 細胞が生成する傾向のあるサイトカイン パターンの種類についてはわかっていますが、パターン自体がどのように決定されるかについてはあまりわかっていません。さまざまな証拠から、T 細胞に抗原を提示する APC の種類がそのプロファイルに大きな影響を与えることが示唆されています。他の証拠では、一次活性化中に T 細胞に提示される抗原の濃度がその選択に影響を与えることが示唆されています。一部のサイトカイン (上記のようなサイトカイン) の存在も、最終的に生成される応答に影響を与えますが、私たちの理解はまだまだ完全ではありません。

Th 17ヘルパー細胞は、_Th 1およびTh ₂系統とは発達的に異なるTヘルパー細胞のサブセットです。Th ₁₇細胞は、炎症誘発物質であるインターロイキン17（IL-17）のほか、インターロイキン21および22を産生します_。 [ 26 ]これは、^Th 17細胞が細胞外病原体[26]や真菌と戦うのに特に優れていることを意味しており_、^特にカンジダ属に対する粘膜皮膚免疫において優れています。^[27]

THαβヘルパー細胞は、ウイルスに対する宿主免疫を提供する。その分化はIFNα/βまたはIL-10によって引き起こされる。その主要なエフェクターサイトカインはIL-10である。その主要なエフェクター細胞はNK細胞、CD8 T細胞、IgG B細胞、IL-10 CD4 T細胞である。主要なTHαβ転写因子はSTAT1とSTAT3、IRFである。CD4 T細胞からのIL-10はNK細胞のADCCを活性化してウイルス感染細胞をアポトーシスさせ、宿主およびウイルスのDNA断片化を誘導する。IFNα/βは転写を抑制してウイルスの複製と伝播を防ぐことができる。自己抗原に対するTHαβの過剰活性化は、2型抗体依存性細胞傷害性過敏症を引き起こす。重症筋無力症またはバセドウ病はこのカテゴリーに属する。^[28]

T _h 1/T _h 2 モデルのサイトカイン間の相互作用は、一部の動物ではより複雑になることがあります。たとえば、T _h 2 サイトカインIL-10 は、ヒトの両方の T _hサブセットのサイトカイン産生を阻害します。ヒト IL-10 (hIL-10) は、すべての T 細胞の増殖とサイトカイン産生、およびマクロファージの活動を抑制しますが、形質細胞を刺激し続け、抗体産生が確実に行われるようにします。そのため、hIL-10 はヒトの T _{h 2 反応を真に促進すると考えられているのではなく、ヘルパー T 細胞の過剰刺激を防ぎながら}抗体の産生を最大限に高める働きをします。^[要出典]

ヘルパー T 細胞の発現と活性化に影響を与える T 細胞には、天然の制御性 T 細胞や、ヘルパー T 細胞のT _h 3サブセットなどのあまり一般的ではないサイトカイン プロファイルなど、他の種類もあります。ヘルパー CD4 ⁺ T 細胞も、専用の制御性 T 細胞以外で自身の反応を制御 (および抑制) できることが発見されて以来、「制御」や「抑制」などの用語は曖昧になっています。^{[引用が必要]}

制御性 T 細胞とエフェクター T 細胞の主な違いは、制御性 T 細胞は一般的に免疫反応を調整および不活性化するのに対し、エフェクター T 細胞群は通常、免疫促進サイトカインから始まり、その後ライフサイクルの後半で抑制性サイトカインに切り替わることです。後者は T _h 3 細​​胞の特徴であり、最初の活性化とサイトカイン産生の後に制御サブセットに変わります。^{[引用が必要]}

制御性 T 細胞とT _h 3 細​​胞はどちらも、サイトカインであるトランスフォーミング成長因子ベータ(TGF-β) と IL-10 を生成します。どちらのサイトカインもヘルパー T 細胞を阻害します。TGF-β は免疫システムのほとんどの活動を抑制します。TGF-β は活性化 Th2 細胞をナイーブ細胞ほど効果的に抑制しない可能性があることを示唆する証拠がありますが、通常は Th2 サイトカインとは見なされません。^{[引用が必要]}

別のTヘルパーサブタイプであるTヘルパー17細胞（T _h 17）^[29]の新たな特徴づけにより、基本的なT _h 1/T _h 2モデルにさらなる疑問が投げかけられました。これらのIL-17産生細胞は、当初は自己免疫に関与する病原性集団として説明されていましたが、現在では独自のエフェクター機能と調節機能を持つと考えられています。注目すべきことに、機能的可塑性はTヘルパー細胞の固有の能力であることを示唆する証拠がいくつかあります。実際、マウスの研究では、T _h 17細胞が生体内でT _h 1細胞に変化することがわかりました。^[30]その後の研究では、Tヘルパー細胞の広範な可塑性がヒトでも顕著であることが示されました。^[31]

この記事で紹介したサイトカインの多くは、他の免疫細胞によっても発現されています (詳細は個々のサイトカインを参照)。また、オリジナルの T _h 1/T _h 2 モデルは啓発的でヘルパー T 細胞の機能に関する洞察を与えてくれるものの、その役割や作用全体を定義するには単純すぎることが明らかになってきています。一部の免疫学者は、このモデルに全面的に疑問を抱いています。一部の生体内研究では、個々のヘルパー T 細胞は通常 T _hモデルの特定のサイトカイン プロファイルに一致せず、多くの細胞が両方のプロファイルのサイトカインを発現していることが示唆されているためです。^[32]とはいえ、T _hモデルは依然として、ヘルパー T 細胞の役割と動作、および免疫応答中にヘルパー T 細胞が産生するサイトカインについての理解を深める上で重要な役割を果たしています。

ストッキンガーらによる研究では、別のTヘルパーサブセットが存在する可能性があることが明らかになりました。Th9細胞は、蠕虫感染の防御に重点を置いたIL9（インターロイキン9）産生T細胞サブセットであると言われています。^[33]

歴史的に、メモリーT細胞はエフェクターまたはセントラルメモリーサブタイプのいずれかに属し、それぞれが独自の細胞表面マーカーのセットを持つと考えられてきました。^[34]セントラルメモリーT細胞はリンパ節に存在しますが、エフェクターメモリーT細胞にはCCケモカイン受容体7型（CCR7）とLセレクチン（CD62L）受容体がないため、リンパ節への移動が妨げられます。

メモリーT細胞には、現在ではさらに別の集団が存在することがわかっています。これには、組織常在メモリーT（Trm）細胞と仮想メモリーT細胞が含まれます。^[35] すべてのメモリーT細胞サブタイプに共通する唯一のテーマは、それらが長寿命であり、同族抗原に遭遇すると、多数のエフェクターT細胞に急速に増殖できることです。このメカニズムにより、それらは免疫システムに、以前に遭遇した病原体に対する「記憶」を提供します。

ヘルパー T 細胞が免疫システムで果たす多様で重要な役割を考えると、これらの細胞が病気に対する免疫反応に影響を及ぼすことは驚くことではありません。また、ヘルパー T 細胞は有益でない反応を引き起こすこともあります。非常にまれですが、ヘルパー T 細胞の反応が宿主の死につながることもあります。^[要出典]

免疫系は、宿主自身の抗原に反応することなく外来抗原に反応するために、感受性のバランスをとる必要があります。免疫系が通常は反応しないはずの非常に低レベルの抗原に反応すると、過敏反応が起こります。過敏反応は、アレルギーや一部の自己免疫疾患の原因であると考えられています。

過敏症反応は4つのタイプに分けられます。

• タイプ 1 過敏症には、喘息、アレルギー性鼻炎(枯草熱)、湿疹、蕁麻疹、アナフィラキシーなどの一般的な免疫障害が含まれます。これらの反応はすべてIgE 抗体に関係しており、ヘルパー T 細胞の発生中に T _{h 2 反応が必要です。}コルチコステロイドやモンテルカストなどの予防的治療は、肥満細胞やその他のアレルギー細胞の抑制に重点を置いています。T 細胞は、実際の炎症反応中に主要な役割を果たしません。過敏症の「タイプ」の数字による割り当ては、T h_モデルの「反応」とは相関しない (まったく無関係である) ことに注意することが重要です。
• タイプ 2およびタイプ 3 の過敏症は、どちらも自己免疫または低親和性抗体による合併症を伴います。これらの反応の両方において、T 細胞はこれらの自己特異的抗体の生成に共犯者としての役割を果たしている可能性がありますが、タイプ 2 の過敏症におけるこれらの反応の一部は、健康な免疫システムでは正常であると考えられます (たとえば、出産時のRh 因子反応は、小児抗原に対する正常な免疫反応です)。これらの反応におけるヘルパー T 細胞の役割についての理解は限られていますが、一般的には、T _{h 2 サイトカインがこのような障害を促進すると考えられています。たとえば、研究では、}ループス(SLE) や同様の性質の他の自己免疫疾患が、T _h 2 サイトカインの産生に関連している可能性があることが示唆されています。
• 遅延型過敏症としても知られるタイプ 4 過敏症は、免疫細胞 ( 一般的にはリンパ球とマクロファージ )の過剰刺激によって引き起こされ、慢性炎症とサイトカイン放出を引き起こします。抗体はこのアレルギー タイプでは直接的な役割を果たしません。T 細胞は、刺激自体に対して活性化し、他の細胞 ( 特に T _h 1 サイトカインを介してマクロファージ ) の活性化を促進するため、この過敏症で重要な役割を果たします。

その他の細胞過敏症には、細胞傷害性 T 細胞媒介自己免疫疾患や、同様の現象である移植拒絶反応があります。これらの疾患の発症を促進するには、ヘルパー T 細胞が必要です。十分な自己反応性キラー T 細胞を生成するには、インターロイキン 2が生成される必要があり、これは CD4 ⁺ T 細胞によって供給されます。CD4 ⁺ T 細胞は、インターフェロン ガンマなどのサイトカインを介してナチュラル キラー細胞やマクロファージなどの細胞を刺激し、特定の状況下でこれらの細胞傷害性細胞が宿主細胞を殺すように促すこともできます。

キラーT細胞が自己免疫時に用いるメカニズムは、ウイルスに対する反応とほぼ同じであり、一部のウイルスは1型糖尿病などの自己免疫疾患を引き起こすとされている。細胞性自己免疫疾患は、宿主抗原認識システムが機能せず、免疫システムが誤って宿主抗原を異物と認識するために発生する。その結果、CD8 ⁺ T細胞はその抗原を提示する宿主細胞を感染したものとみなし、その抗原を発現するすべての宿主細胞（または移植拒絶の場合は移植臓器）を破壊し始める。

このセクションの一部は簡略化されています。多くの自己免疫疾患はより複雑です。よく知られている例としては関節リウマチがあり、抗体と免疫細胞の両方が病理に関与していることが知られています。一般に、ほとんどの自己免疫疾患の免疫学は十分に理解されていません。

CD4 ⁺ T 細胞の重要性を示す最も良い例は、おそらくヒト免疫不全ウイルス(HIV) 感染でしょう。HIV は主にリンパ系 CD4 ^{+ T 細胞を標的としますが、}マクロファージや樹状細胞など、CD4 を発現する他の細胞にも感染します(どちらのグループも CD4 を低レベルで発現します)。^{[引用が必要]}

HIV感染の無症状期には、ウイルスはT細胞に対する親和性が比較的低く（マクロファージに対する親和性は高い）、免疫系によるCD4 ^{+ T細胞の殺傷速度が遅いことが提唱されている。 [要出典]これは当初、}胸腺（もともとは骨髄由来）からの新たなヘルパーT細胞の生成によって補われる。しかし、ウイルスがリンパ球向性（またはT細胞向性）になると、はるかに効率的にCD4 ⁺ T細胞に感染し始め（感染中に結合する共受容体の変化が原因と考えられる）、免疫系が圧倒される。研究によると、HIVの標的となるリンパ球由来CD4 T細胞のうち、ウイルスに感染を許容し、増殖的に感染するのは約5%に過ぎない。死滅するCD4 T細胞の95%以上は休止状態にあり、増殖的感染を支えることができない。これらの細胞はHIVによる不完全感染を起こす。^[36]細胞死は、宿主細胞がHIV外来DNA中間体を検知し、宿主を守るために自殺経路を開始することで引き起こされ、インフラマソーム中のカスパーゼ1活性化につながり、ピロトーシス（非常に炎症性の高いプログラム細胞死）を引き起こします。^{[37] [38] [39]}

この時点で慢性炎症が起こり、機能的なCD4 ⁺ T細胞レベルが減少し始め、最終的にはCD4 ⁺ T細胞集団が小さすぎて、検出される可能性のあるすべての抗原を認識できなくなります。CD4 T細胞の枯渇と慢性炎症の発生は、HIVの病因における特徴的なプロセスであり、後天性免疫不全症候群（AIDS）への進行を促進します。AIDS中に血液中のCD4 T細胞が200個/μL未満に減少すると、さまざまな病原体がT細胞の認識を逃れ、通常ヘルパーT細胞応答を引き起こす日和見感染が免疫系を迂回できるようになります。^[40]これらの完全な迂回状況は、ヘルパーT細胞応答が感染の排除に絶対に必要な場合にのみ発生しますが、ほとんどの感染症は、免疫系のヘルパーT細胞が提供する免疫応答の効率が低下するため、重症度や持続期間が増加します。

^{エイズでは、CD4 +} T 細胞へ の依存性により、免疫システムの 2 つの要素が特に影響を受けます。

1. CD8 ⁺ T 細胞は HIV 感染の AIDS 段階では効果的に刺激されないため、AIDS 患者は HIV 自体を含むほとんどのウイルスに対して非常に感染しやすくなります。CD4 ⁺ T 細胞の殺傷能力が低下すると、ウイルスがより長い期間生成され (感染した CD4 ⁺ T 細胞はそれほど速く殺傷されない)、ウイルスの増殖が促進され、病気の進行が加速します。
2. ヘルパー T 細胞の機能が失われると、抗体クラススイッチは大幅に低下します。免疫系は抗体の親和性を高める能力を失い、IgGやIgAなどの抗体グループを生成できる B 細胞を生成できなくなります。これらの影響は主に、B リンパ球と正しく相互作用できるヘルパー T 細胞が失われることによって生じます。エイズのもう 1 つの症状は、T _{h 2 サイトカインの減少 (およびヘルパー T 細胞による相互作用の減少) による抗体レベルの減少です。これらの合併症はすべて、特に}IgM抗体が届かない体の部位で、攻撃的な細菌感染に対する感受性の増加につながります。

患者がHIV 治療に反応しない（または治療を受けない）場合、通常は癌または感染症に屈することになります。免疫システムは最終的に、病気に対処するのに十分なほど協調または刺激されなくなる地点に達します。

HIV感染中のCD4 T細胞の増殖阻害は、IL-10依存的な微生物の転座によって起こる可能性がある。活性化単球上で発現したPD-1をそのリガンドPD-L1によって刺激すると、CD4 T細胞の機能を阻害するIL-10の産生が誘導される。^[41]

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）では、B細胞、ナチュラルキラー細胞、および総リンパ球数は減少しますが、CD4 ⁺細胞とCD8 ⁺細胞は両方とも大幅に減少します。^{[42]これは、} SARS-Cov-2が感染中にCD4 ⁺細胞を攻撃することを示しています。CD4 ^{+が低いと}集中治療室入院の可能性が高くなると予測され、CD4 ^{+細胞数はウイルス}RNAの除去にかかる時間を予測する唯一のパラメーターでした。^[42] CD4 ^{+レベルが低下したにもかかわらず、重症のCOVID-19患者は中等症の患者よりもT} _h 1 CD4 ⁺細胞のレベルが高かった。^[43]

• CD4 ⁺ /CD8 ⁺比
• CD4 ⁺ T細胞と抗腫瘍免疫
• CD8 ⁺ T細胞
• CD4 ⁺ T細胞を標的とした癌ワクチン
• 成人の体内の異なる細胞タイプのリスト

ウィキメディア・コモンズには、 T ヘルパー細胞に関連するメディアがあります。

• 「T 細胞グループ」。T細胞。カーディフ大学。