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| 臨床データ | |
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| 発音 | / ˈ w ɔːr f ər ɪ n / |
| 商号 | クマディン、その他[1] [2] [3] |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a682277 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口、静脈内 |
| ATCコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 79～100%（経口）[10] |
| タンパク質結合 | 99% [11] |
| 代謝 | 肝臓：CYP2C9、2C19、2C8、2C18、1A2、3A4 [ 11 ] |
| 消失半減期 | 1週間（活性半減期は20～60時間）[11] |
| 排泄 | 腎臓（92％）[11] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| ECHA 情報カード | 100.001.253 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ19Ｈ16Ｏ4 |
| モル質量 | 308.333 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
ワルファリンは、クマディンなどのブランド名で販売されており、抗凝固 薬です。[12] この薬は「血液希釈剤」と説明されていますが、粘度を下げるのではなく、血栓の形成（凝固）を防ぎます。したがって、深部静脈血栓症や肺塞栓症を予防し、心房細動、弁膜症、または人工心臓弁を患っている人の脳卒中を予防するためによく使用されます。[12]ワルファリンは、ST 部分上昇型心筋梗塞（STEMI）および整形外科手術後に処方されることがあります。[12]通常は経口摂取しますが、静脈内投与されることもあります。[12]ビタミン K 拮抗薬です。[9]
一般的な副作用は、凝固能の低下による自然な結果である出血である。[12]あまり一般的ではない副作用としては、組織損傷や紫趾症候群などがある。[12]妊娠中の使用は推奨されない。[12]ワルファリンの効果は通常、1～4週間ごとにプロトロンビン時間（INR）をチェックすることで監視される。 [12]他の多くの薬剤や食事因子がワルファリンと相互作用し、その有効性を高めたり低下させたりすることができる。[12] [13]ワルファリンの効果は、フィトメナジオン（ビタミンK1 ）、新鮮凍結血漿、またはプロトロンビン複合体濃縮物によって打ち消すことができる。[13]
ワルファリンは、ビタミン K 1を再活性化する酵素であるビタミンKエポキシド還元酵素を阻害することで血液凝固を低下させます。[13]活性ビタミン K 1が十分でないと、凝固因子II、VII、IX、Xの血漿濃度が低下し、凝固能力が低下します。 [13]抗凝固タンパク質 Cとタンパク質 Sも阻害されますが、程度は低くなります。[13] ビタミン K 拮抗薬と表示されているにもかかわらず、ワルファリンはビタミン K1 の作用を拮抗するのではなく、ビタミン K1 のリサイクルを拮抗して活性ビタミン K1 を枯渇させます。完全な効果が出るまでには数日かかり、これらの効果は最大 5 日間持続します。[12] [14]このメカニズムにはVKORC1などの酵素が関与しているため、酵素の多型を持つワルファリン服用患者は、その患者の遺伝子変異がワルファリンによってより容易に阻害される場合、治療の調整が必要になり、その結果、より低い用量が必要になります。[15]
ワルファリンは1948年にネズミの毒として初めて大規模に商業的に使用されるようになりました。[16] [17]ワルファリンは1954年に米国食品医薬品局によって人間の血栓を治療する薬として正式に承認されました。 [12] 1955年、ドワイト・D・アイゼンハワー大統領が大々的に報道された心臓発作の後にワルファリンで治療されたことで、冠動脈疾患、動脈プラーク、虚血性脳卒中の安全で許容できる治療薬としてのワルファリンの評判が高まりました。 [18]ワルファリンは世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[19]ワルファリンはジェネリック医薬品として入手可能で[20]、多くのブランド名で販売されています。[1] 2022年には、米国で85番目に処方される薬となり、800万回以上の処方がありました。[21] [22]
医療用途
ワルファリンは、静脈血栓症とその拡大、肺塞栓症の予防と治療、[9]心房細動や心臓弁置換術に伴う血栓塞栓性合併症の予防と治療、[9]死亡、再発性心筋梗塞、心筋梗塞後の脳卒中や全身塞栓症などの血栓塞栓性イベントのリスクの軽減に適応があります。[9]
ワルファリンは、血栓症の傾向を減らすため、またはすでに血栓（血栓）が形成されている人の二次予防（さらなる発作の予防）として使用されます。ワルファリン治療は、将来の血栓形成を防ぎ、塞栓症（重要な臓器への血液供給を遮断する場所への血栓の移動）のリスクを軽減するのに役立ちます。[23] [24]
ワルファリンは、血液の流れが遅い部分（静脈や人工弁や自然弁の後ろの血液溜まりなど）や、機能不全の心房に溜まった血液の抗凝固（血栓形成阻害）に最適です。したがって、ワルファリン使用の一般的な臨床適応は、心房細動、人工心臓弁の存在、深部静脈血栓症、肺塞栓症（塞栓した血栓が最初に静脈に形成される）です。ワルファリンは抗リン脂質症候群にも使用されます。心臓発作（心筋梗塞）後に時々使用されますが、冠動脈の新たな血栓を予防する効果ははるかに低いです。動脈の凝固の予防は通常、ワルファリン（通常は血小板機能に影響を及ぼさない）とは異なるメカニズムで作用する抗血小板薬で行われます。 [25]心房細動による虚血性脳卒中の患者の治療に使用できますが、直接経口抗凝固薬（DOAC）の方がより大きな効果が得られる可能性があります。[26]
投与量
ワルファリンの投与量は複雑です。なぜなら、ワルファリンは多くの一般的な薬剤や特定の食品と相互作用することが知られているからです。[27]これらの相互作用により、ワルファリンの抗凝固効果が増強または低下する可能性があります。出血などの危険な副作用のリスクを冒さずに治療効果を最適化するには、プロトロンビン時間(INR)を測定する血液検査によって抗凝固の程度を厳密に監視する必要があります。治療の初期段階では、INR は毎日チェックされます。患者がワルファリンの投与量を変えずに安定した治療 INR レベルを管理している場合は、検査間隔を長くすることができます。 [25]新しいポイントオブケア検査が利用可能になり、外来患者での INR 検査の容易さが向上しました。ポイントオブケア検査では、採血の代わりに、指を刺すだけです。[28]
維持量
アメリカ胸部医師会[30]を含む多くの国の機関による推奨事項が、用量調整の管理に役立つようにまとめられています。[31]
ワルファリンの維持量は、食事中のビタミン K 1の量によって大きく変動することがある。ビタミン K 1の摂取量を一定に保つことで、こうした変動を防ぐことができる。葉物野菜にはビタミン K 1が多く含まれる傾向がある。パセリ、コリアンダー、ディルなどのセリ科の野菜の緑の部分は、ビタミン K が非常に豊富である。キャベツやブロッコリーなどのアブラナ科の野菜や、色の濃いレタスやその他の葉物野菜も、ビタミン K 1が比較的豊富である。エンドウ豆やインゲン豆などの緑野菜には、葉物野菜ほどビタミン K 1 は多く含まれていない。特定の植物油には、ビタミン K 1が多く含まれる。ビタミン K 1が少ない食品には、根菜、球根、塊茎、ほとんどの果物や果汁などがある。穀類、穀物、その他の製粉製品もビタミン K 1が少ない。[32]
いくつかの研究では、様々な臨床データに基づいて維持量を予測できることが報告されている。[33] [34]
自己テスト
ワルファリンによる抗凝固療法は、患者が自宅でモニタリングすることもできます。自宅での検査に関する国際ガイドラインは2005年に発表されました。[35]ガイドラインには次のように記載されています。[35]
患者による自己検査と自己管理は、経口抗凝固療法のモニタリングに効果的な方法であり、抗凝固クリニックで得られる結果と少なくとも同等、場合によってはそれ以上の結果をもたらすという点でコンセンサスが一致しています。すべての患者は適切に選択され、トレーニングを受ける必要があります。現在利用可能な自己検査/自己管理デバイスは、臨床検査で得られる結果と同等の INR 結果をもたらします。
2006年に行われた14件のランダム化試験の系統的レビューとメタアナリシスでは、在宅検査によって合併症（血栓症や重篤な出血）の発生率が低下し、治療範囲内での時間が改善したことが示された。[36]
代替抗凝固薬
国によっては、アセノクマロールやフェンプロクモンなどの他のクマリンがワルファリンの代わりに使用されています。これらの薬剤は半減期が短い（アセノクマロール）か長い（フェンプロクモン）ため、ワルファリンと完全に互換性があるわけではありません。ダビガトラン、アピキサバン、エドキサバン、リバーロキサバンなど、モニタリングを必要とせずにワルファリンの効能を発揮する数種類の抗凝固薬が、多くの国で従来のワルファリンの用途で承認されています。これらの薬剤を補完するものが、ダビガトラン（イダルシズマブ）、アピキサバン、リバーロキサバン（アンデキサネットアルファ）の拮抗薬です。 [37]アンデキサネットアルファはエドキサバンの治療薬として提案されていますが、エビデンスが限られているため適応外使用とされています。ダビガトラン、アピキサバン、エドキサバン、リバーロキサバンの拮抗薬が開発中である（シラパランタグ）。[38]
禁忌
抗凝固薬は、凝固を減少させることで重篤な出血や生命に関わる出血につながる可能性がある状況では、一般的に禁忌とされています。これには、活動性出血性疾患（胃腸潰瘍など）や出血リスクが高い病状（血小板減少、重度の肝疾患、コントロール不良の高血圧など）の患者が含まれます。手術を受ける患者の場合、抗凝固薬による治療は通常中止されます。同様に、脊椎穿刺や腰椎穿刺（脊椎注射、硬膜外麻酔など）はリスクが高いため、これらの処置の前には治療が中止されます。[39] [40]
ヘパリン誘発性血小板減少症の患者には、血小板数が改善または正常化するまでワルファリンを投与すべきではない。 [39]プロテインCまたはプロテインS欠乏症の患者では、これらの血栓形成性疾患により皮膚壊死のリスクが高まるため、ワルファリンの投与は避けた方がよい。皮膚壊死はワルファリンに関連するまれではあるが重篤な副作用である。[41]
妊娠
ワルファリンは胎盤を通過して胎児の出血を引き起こす可能性があるため、妊娠中は禁忌である。妊娠中のワルファリンの使用は、一般的に自然流産、死産、新生児死亡、早産と関連している。[42]クマリン類（ワルファリンなど）も催奇形性があり、出生異常を引き起こす。子宮内でワルファリンに曝露した乳児の出生異常の発生率は約5％であると思われるが、いくつかの研究ではより高い数値（最大30％）が報告されている。[43]妊娠中の曝露の時期に応じて、2つの異なる先天異常の組み合わせが発生する可能性がある。[42]
妊娠初期
通常、妊娠初期にはワルファリンの使用を避け、エノキサパリンなどの低分子量ヘパリンで代用します。ヘパリンでは母体出血やその他の合併症のリスクが依然として高まりますが、ヘパリンは胎盤を通過しないため、先天異常を引き起こすことはありません。[43]出産前後の時期にはさまざまな解決策があります。
妊娠初期、特に妊娠6週目から9週目にワルファリン（または別の4-ヒドロキシクマリン誘導体）を投与すると、胎児ワルファリン症候群（FWS）、ワルファリン胎児症、クマリン胎児症などと呼ばれる一連の先天異常が起こる可能性がある。FWSは主に骨格異常を特徴とし、鼻低形成、鼻梁の陥没または狭小化、脊柱側弯症、脊柱、大腿骨、踵骨の石灰化などがあり、 X線写真では特異な点描が現れる。短指症（異常に短い手指や足指）や四肢の未発達などの四肢異常も起こる可能性がある。[42] [43] FWSの一般的な非骨格的特徴には、低出生体重や発達障害などがある。[42] [43]
妊娠中期以降
妊娠中期および後期のワルファリン投与は、出生異常と関連することははるかに少なく、発生した場合、FWSとは大きく異なります。妊娠後期のワルファリン使用に関連する最も一般的な先天異常は、痙縮や発作などの中枢神経系障害、および眼の欠陥です。[42] [43]このような妊娠後期の出生異常のため、ワルファリンによる抗凝固療法は、人工心臓弁を持つ人の脳卒中予防など、重要な適応症でワルファリンを必要とする妊婦にとって問題を引き起こします。
ワルファリンは、乳児に母乳を与えたい授乳中の女性に使用されることがあります。 [44]入手可能なデータでは、ワルファリンが母乳に移行することは示唆されていません。同様に、副作用を避けるためにINRレベルをチェックする必要があります。[44]
副作用
出血
ワルファリンの唯一の一般的な副作用は出血です。重度の出血のリスクは小さいですが確実です（典型的な年間発生率は1～3%と報告されています）[30]。ワルファリンを検討する場合は、このリスクを上回る利点が必要です。あらゆる種類の出血がより一般的に発生しますが、最も重篤なのは脳（脳内出血/出血性脳卒中）と脊髄に関連する出血です。[30] INRが範囲外の場合（偶発的または意図的な過剰投与、または相互作用による）は、出血のリスクが高まります。[45]このリスクは、INRが4.5を超えると大幅に増加します。[46]
ワルファリンや類似の抗凝固薬を使用している人の出血を予測するリスクスコアはいくつか存在する。一般的に使用されているスコア（HAS-BLED）には、ワルファリン関連出血の既知の予測因子が含まれる：コントロール不良の高血圧（ H）、異常な腎機能（A）、過去の脳卒中（S）、既知の過去の出血状態（B）、抗凝固療法中の過去の不安定なINR（L）、65歳以上と定義される高齢（E）、出血に関連する薬剤（アスピリンなど）またはアルコール乱用（D）。これらの使用は臨床診療ガイドラインで推奨されているが、[47]出血リスクの予測には中程度にしか有効ではなく、出血性脳卒中の予測では十分な性能を発揮しない。[48]血液透析を受けている人では出血リスクが増加する可能性がある。[49]抗凝固療法、具体的にはワルファリンまたはクマジンによる出血リスクの評価に使用される別のスコアはATRIAスコアであり、これは臨床所見の加重加算スケールを使用して出血リスク層別化を決定する。[50]ワルファリンをクロピドグレル、アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬などの抗血小板薬と併用すると、出血のリスクはさらに高まります。[51]
ワルファリン壊死
ワルファリン治療による稀ではあるが重篤な合併症としてワルファリン壊死がある。これは、ワルファリンが合成を阻害する凝固促進因子と同様に、その活性にはビタミンK依存性カルボキシル化を必要とする生来の抗凝固因子であるプロテインC欠乏症の患者において、治療開始直後に頻繁に発生する。ワルファリンは、最初は凝固因子よりも速くプロテインCレベルを低下させるため、逆説的に治療開始時に血液凝固傾向を高める可能性があり（ワルファリンを開始する患者の多くは、これに対処するためにヘパリンを並行して投与される）、皮膚壊死および四肢壊疽を伴う大規模な血栓症を引き起こす。その自然な対応物である電撃性紫斑病は、特定のプロテインC変異のホモ接合性を持つ小児に発生する。 [52]
骨粗鬆症
ワルファリンが骨密度を低下させる可能性があるという最初の報告の後、いくつかの研究でワルファリンの使用と骨粗鬆症関連骨折との関連が実証されました。1999年に深部静脈血栓症の治療にワルファリンを服用している女性572人を対象に行われた研究では、椎体骨折と肋骨骨折のリスクが増加しましたが、他の種類の骨折はそれほど多く発生しませんでした。[53] 2002年に行われた研究では、骨粗鬆症骨折患者1,523人を無作為に抽出し、対照群と比較して抗凝固剤への曝露量の増加は見られず、抗凝固剤の投与期間による層別化でも骨折傾向は見られませんでした。[54]
2006年に行われた14,564人のメディケア受給者を対象とした回顧的研究では、ワルファリンを1年以上使用すると、男性では骨粗鬆症関連骨折のリスクが60%増加するが、女性では関連が見られなかったことが示された。そのメカニズムは、ビタミンK（骨の健康に必要なビタミン）の摂取量の減少と、ワルファリンによるビタミンKを介した特定の骨タンパク質のカルボキシル化の阻害により、骨タンパク質が機能しなくなることの組み合わせであると考えられた。[55]
紫趾症候群
ワルファリン治療の初期（通常は治療開始後3～8週間以内）に起こる可能性のあるもう一つの稀な合併症は、紫趾症候群です。この症状は、コレステロールの小さな沈着物が剥がれて足の皮膚の血管に塞栓症を引き起こすことで起こると考えられており、青紫色になり、痛みを伴うこともあります。[56]
典型的には足の親指に影響を及ぼすと考えられていますが、足の裏（足底表面）を含む足の他の部分にも影響を及ぼします。紫趾症候群が発生した場合、ワルファリンの投与を中止する必要があるかもしれません。[57]
石灰化
いくつかの研究では、ワルファリンの使用が弁膜や血管の石灰化に関係していることも示唆されている。特定の治療法はないが、いくつかの治療法が研究されている。[58]
過剰摂取
ワルファリン使用の主な副作用は出血です。INRが範囲外の場合（偶発的または意図的な過剰投与、または薬物相互作用による）、出血のリスクが高まります。[45]多くの薬物相互作用はワルファリンの効果を増強し、過剰投与を引き起こす可能性があります。[27]
治療限度を超えるINRだがINRが10未満で出血のない患者では、用量を減らすかまたは1回投与を中止し、INRをモニタリングし、目標INRに達したら調整した低用量でワルファリンを再開するだけで十分である。[59]重篤な出血などによりワルファリンの急速な中和が必要な人や緊急手術が必要な人では、ビタミンK、プロトロンビン複合体濃縮物（PCC）、または新鮮凍結血漿（FFP）でワルファリンの作用を中和することができる。[13]一般に、4因子PCCはFFPよりも迅速に投与でき、必要な量はFFPよりも少ない量で済み、ABO式血液型の検査も必要ありません。PCCの投与により、FFPと同様に急速な止血が得られ、すなわち、血栓塞栓症の発生率は同程度ですが、容量負荷の発生率は低下します。ビタミンK単独でも効果がある場合は、血液製剤をワルファリン過剰摂取の中和に日常的に使用すべきではありません。[13]臨床検査ではPCCがFFPよりも優れていることが判明しているが、迅速な回復が必要な場合、[60] 2018年時点では、死亡や障害などの結果に違いがあるかどうかは不明である。[61]
ワルファリンが投与されており、INRが治療範囲内にある場合、通常、5日間薬剤を中止するだけで効果が逆転し、INRが1.5未満に低下します。[62]
インタラクション
ワルファリンは多くの一般的に使用される薬剤と相互作用し、ワルファリンの代謝は患者間で大きく異なります。[27]いくつかの食品もワルファリンと相互作用することが報告されています。[27]代謝相互作用とは別に、タンパク質に高度に結合した薬剤は血清アルブミンからワルファリンを置換し、INRの上昇を引き起こす可能性があります。[63]これにより、正しい投与量を見つけることが困難になり、モニタリングの必要性が強調されます。ワルファリンと相互作用することが知られている薬剤（例：シンバスタチン）を開始する場合は、新しい理想的な投与量が見つかるまでINRチェックを増やすか、投与量を調整します。
ワルファリンを非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）と併用すると、消化管出血のリスクが高まります。このリスク増加は、NSAIDsの抗血小板作用と消化管粘膜への損傷の可能性によるものです。[64] [65]
メトロニダゾールやマクロライドなどの一般的に使用される抗生物質の多くは、体内でのワルファリンの代謝を低下させることでワルファリンの効果を大幅に高めます。他の広域スペクトル抗生物質は、大量のビタミン K 1を生成する腸内の常在細菌叢の量を減らし、ワルファリンの効果を増強します。[66]さらに、ビタミン K 1を大量に含む食品はワルファリンの効果を低下させます。[27] [30]甲状腺の活動もワルファリンの投与量要件に影響を与えるようです。[67]甲状腺機能低下症（甲状腺機能の低下）はワルファリン治療に対する反応を低下させ、[68]甲状腺機能亢進症（甲状腺の活動が過剰）は抗凝固効果を高めます。[69]この効果については、凝固因子の分解速度の変化やワルファリンの代謝の変化など、いくつかのメカニズムが提案されています。[67] [70]
過度のアルコール摂取はワルファリンの代謝に影響を及ぼし、INRを上昇させ、出血リスクを高めることが知られています。[71]米国食品医薬品局（FDA）のワルファリンの製品添付文書には、アルコールを避けるように記載されています。[11]クリーブランドクリニックは、ワルファリンを服用している場合は、「1日あたりビール1本、ワイン6オンス、またはアルコール1ショット」を超えて飲まないように勧めています。[72]
ワルファリンは多くのハーブやスパイスとも相互作用します。[73]生姜やニンニクなど食品に使用されるものもあれば、高麗人参やイチョウなど純粋に医療目的で使用されるものもあります。これらはすべて、ワルファリンを服用している人の出血やあざを増やす可能性があります。同様の影響がボラージ（スターフラワー）オイルでも報告されています。 [74] セントジョーンズワートは、軽度から中等度のうつ病の治療に推奨されることもありますが、ワルファリンの一定用量の効果を低下させます。体内でワルファリンを分解する酵素を誘導し、抗凝固効果を低下させます。 [75]
2003年から2004年にかけて、英国医薬品安全委員会は、ワルファリンとクランベリージュースを服用している人でINRが上昇し、出血のリスクが高まったという報告をいくつか受けた。[76] [77] [78]因果関係を証明するデータはまだ不足しており、2006年のレビューでは、この相互作用の事例がUSFDAに報告されていなかったことが判明した。[78]しかし、複数の著者は、医師と患者の両方にその可能性を認識させるよう推奨している。[79]相互作用の背後にあるメカニズムはまだ不明である。[78]
化学
ワルファリンのX線結晶構造解析によると、ワルファリンは4-ヒドロキシクマリンと3位置換基のケトンから形成される環状ヘミケタールとして互変異性体として存在することが示されている。 [80]しかし、そのような構造を形成するために3位置換基にケトン基を持たない多くの4-ヒドロキシクマジン系抗凝固剤（例えばフェンプロクモン）の存在は、ワルファリンが活性であるためにはヘミケタールが4-ヒドロキシ形に互変異性化する必要があることを示唆している。[81]
立体化学
ワルファリンは立体中心を持ち、2つのエナンチオマーから構成されています。これはラセミ体、すなわち（ R）-体と（S ）-体の1：1混合物です。[82]
薬理学
薬物動態
ワルファリンは、 2つの活性エナンチオマー（R型とS型）のラセミ混合物で構成されており、それぞれ異なる経路でクリアランスされます。S-ワルファリンは、抗凝固反応を引き起こす点でR異性体よりも2〜5倍強力です。[25]ワルファリンの両エナンチオマーは、多くの異なるCYPによるCYP媒介代謝を受けて、3'、4'、6、7、8、および10-ヒドロキシワルファリン代謝物を形成します。主なものは、S-ワルファリンからCYP2C9によって生成される7-OHワルファリンと、R-ワルファリンからCYP3A4によって生成される10-OHワルファリンです。[83]
ワルファリンは、一般的な抗凝固薬ヘパリンよりも作用が遅いですが、多くの利点があります。ヘパリンは注射で投与する必要がありますが、ワルファリンは経口で投与できます。ワルファリンは半減期が長く、1日1回の投与で済みます。ヘパリンは、ヘパリン誘発性血小板減少症（抗体を介した血小板レベルの減少）という血栓形成促進状態を引き起こす可能性があり、これにより血栓症のリスクが高まります。ワルファリンが治療効果を発揮するまでには数日かかります。これは、循環している凝固因子が薬剤の影響を受けないためです（トロンビンの半減期は数日です）。ワルファリンの半減期が長いということは、投与を中止した後も数日間効果が持続することを意味します。さらに、最初に追加の抗凝固薬を併用せずに投与すると、血栓症のリスクが高まります（以下を参照）。
作用機序
ワルファリンは「血液凝固抑制剤」と呼ばれることが多い薬剤の1つであるが、これは技術的には正しくなく、これらの薬剤は血液の凝固を抑制し、凝固時間を長くするが、血液の粘度（「濃さ」）自体には影響を与えない。 [84]
ワルファリンは、ビタミン K 依存性の、生物学的に活性な凝固因子II、VII、IX、X、および調節因子プロテイン C 、プロテイン S 、プロテイン Z の合成を阻害する。[85] [86]オステオカルシンやマトリックス Gla タンパク質など、血液凝固に関与しない他のタンパク質も影響を受ける可能性がある。これらの因子の前駆体は、血管内皮上の血管内のリン脂質表面に凝固因子が結合できるように、グルタミン酸残基のガンマカルボキシル化を必要とする。グルタミン酸のカルボキシル化を行う酵素は、ガンマグルタミルカルボキシラーゼである。カルボキシル化反応は、カルボキシラーゼ酵素がビタミン K の還元型 (ビタミン K ハイドロキノン) を同時にビタミン Kエポキシドに変換できる場合にのみ進行する。ビタミン K エポキシドは、別の酵素であるビタミン K エポキシド還元酵素( VKOR )によって、ビタミン K とビタミン Kハイドロキノンにリサイクルされます。ワルファリンはVKOR [87] (特に VKORC1 サブユニット[88] [89] ) を阻害し、それによって組織内の利用可能なビタミン K とビタミン K ハイドロキノンを減少させ、グルタミルカルボキシラーゼのカルボキシル化活性を低下させます。これが起こると、凝固因子は特定のグルタミン酸残基でカルボキシル化されなくなり、血管の内皮表面に結合できなくなり、したがって生物学的に不活性になります。以前に生成された活性因子の体内の貯蔵が分解され (数日かけて)、不活性因子に置き換えられると、抗凝固効果が明らかになります。凝固因子は生成されますが、カルボキシル化不足のために機能が低下します。これらは総称して PIVKA (ビタミン K 欠乏によって誘導されるタンパク質) と呼ばれ、個々の凝固因子は PIVKA番号(例: PIVKA-II ) と呼ばれます。
ワルファリンを新たに開始すると、プロテイン C および S のレベルもビタミン K の活性に依存するため、一時的に血栓形成が促進されることがあります。ワルファリンは最初の 36 時間でプロテイン C レベルを低下させます。さらに、プロテイン S レベルの低下により、プロテイン C (補因子) の活性が低下し、その結果、第 Va 因子および第 VIIIa 因子の分解が減少します。5 mg を超えるワルファリンの負荷投与によっても第 VII 因子が急激に低下し、INR の初期延長につながりますが、数日後に第 II 因子が大幅に低下するまで、完全な抗血栓効果は得られません。止血系は一時的に血栓形成に偏り、血栓形成促進状態になります。したがって、ワルファリンを1日5mg以上急速に投与する場合、抗トロンビンに作用して血栓症のリスクを軽減する抗凝固剤であるヘパリンを4～5日間ワルファリン療法と併用すると、ワルファリンの完全な効果が達成されるまでヘパリンの抗凝固効果を得ることができます。[90] [91]
薬理ゲノム学
ワルファリンの作用は遺伝的要因によって部分的に決まります。2つの遺伝子 ( VKORC1とCYP2C9 ) の多型は、ワルファリンに対する反応において特に大きな役割を果たします。
VKORC1多型は患者間の用量変動の30%を説明する。 [92]特定の変異により、VKORC1はワルファリンによる抑制を受けにくくなる。 [89]変動の25%を説明する主なハプロタイプは2つあり、低用量ハプロタイプグループ（A）と高用量ハプロタイプグループ（B）である。 [93] VKORC1多型は、アフリカ系アメリカ人が平均してワルファリンに対して比較的耐性がある（グループBハプロタイプの割合が高い）のに対し、アジア系アメリカ人は一般的に感受性が高い（グループAハプロタイプの割合が高い）理由を説明する。 [93]グループAのVKORC1多型は、治療INRの達成を早めるが、出血に関連するINR4を超えるまでの時間も短くなる。 [94]
CYP2C9多型は患者間の投与量変動の10%を説明するが[92] 、主に白人患者に多く見られ、これらの変異はアフリカ系アメリカ人やほとんどのアジア人集団ではまれである。 [95]これらのCYP2C9多型はVKORC1とは異なり、有効INRまでの時間には影響を及ぼさないが、 INR > 4までの時間を短縮する。 [94]
ワルファリン投与における薬理ゲノム検査の有望性にもかかわらず、臨床現場での使用は議論の的となっている。2009年8月、メディケア・メディケイドサービスセンターは、「利用可能な証拠は、ワルファリンの反応性を予測するためのCYP2C9またはVKORC1 アレルの薬理ゲノム検査がメディケア受給者の健康状態を改善することを実証していない」と結論付けた。[96] 2014年のメタ分析では、遺伝子型に基づく投与量の使用は、治療範囲内の時間、過剰な抗凝固（INRが4を超えると定義）、または大出血または血栓塞栓症の減少に関して利益をもたらさなかったことが示された。[97]
歴史
1920年代初頭、北アメリカとカナダで、それまで認識されていなかった牛の病気が大流行した。牛は軽い処置の後に出血し、時には自然に出血することもあった。[98]例えば、22頭の雌牛のうち21頭は角を切った後に死亡し、25頭の雄牛のうち12頭は去勢後に死亡した。これらの動物はすべて出血死していた。[99]
1921年、カナダの獣医病理学者フランク・スコフィールドは、牛がスイートクローバーから作られたカビの生えたサイレージを摂取しており、これが強力な抗凝固剤として機能していることを突き止めました。[98]スイートクローバー（世紀の変わり目以降、米国北部諸州とカナダで栽培）から作られた腐った干し草だけがこの病気を引き起こしました。[100]スコフィールドは、同じ干し草から良質のクローバーの茎と損傷したクローバーの茎を分け、それぞれを別のウサギに与えました。良質の茎を摂取したウサギは元気でしたが、損傷した茎を摂取したウサギは出血性疾患で死亡しました。別のクローバー干し草サンプルで同じ実験を行ったところ、同じ結果になりました。[99] 1929年、ノースダコタ州の獣医リー・M・ロデリックは、この症状が機能するプロトロンビンの欠如によるものであることを実証しました。[101]
腐ったスイートクローバーに含まれる抗凝固物質の正体は、1940年まで謎のままでした。1933年、ウィスコンシン大学のカール・ポール・リンクと彼の化学者の研究室は、腐った干し草から出血性物質を単離し、特徴づけることに着手しました。[98]リンクの学生であるハロルド・A・キャンベルが6mgの結晶性抗凝固物質を回収するまでに5年を要しました。次に、リンクの学生であるマーク・A・スターマンがプロジェクトを引き継ぎ、大規模な抽出を開始し、約4か月で再結晶化した抗凝固物質1.8gを単離しました。これは、スターマンとチャールズ・F・ヒューブナーがキャンベルの結果と自分たちの結果を比較し、化合物を徹底的に特徴づけるのに十分な材料でした。分解実験を通じて、彼らは抗凝固物質が3,3'-メチレンビス-(4-ヒドロキシクマリン)であることを突き止め、後にジクマロールと名付けました。彼らはジクマロールを合成し、それが天然に存在する物質と同一であることを1940年に証明することで、その結果を確認した。[102]
ジクマロールは、植物分子クマリンの生成物でした（ワルファリンの後の商標名であるクマ・ディンと混同しないでください）。クマリンは現在多くの植物に存在することが知られており、刈りたての草や干し草、スイートグラスなどの植物の際立った甘い香りを生み出します。実際、この植物のクマリン含有量が高いことが、「スイートクローバー」という元々の一般名の由来であり、苦味ではなく甘い香りにちなんで名付けられました。[99]これらは、ウッドラフ（アカネ科、Galium odoratum ）に顕著に含まれており、リコリス、ラベンダー、およびその他のさまざまな種にも低レベルで含まれています。クマリンという名前は、高濃度のクマリンを含むことで知られるトンカ豆の木のトゥピ語名であるkumarúに由来するフランス語のcoumarouに由来しています。 [103]しかし、クマリン自体は凝固やワルファリンのような作用には影響せず、まず様々な真菌によって4-ヒドロキシクマリンなどの化合物に代謝され、さらに（天然に存在するホルムアルデヒドの存在下で）ジクマロールに変換されて初めて抗凝固作用を発揮します。
その後数年間で、多数の類似化学物質（具体的には、3位に大きな芳香族置換基を持つ4-ヒドロキシクマリン）が同じ抗凝固特性を持つことがわかった。このクラスで最初に広く商品化された薬剤はジクマロール自体で、1941年に特許を取得し、後に医薬品として使用された。カール・リンクは、ネズミ毒として使用するためのより強力なクマリンベースの抗凝固剤の開発に取り組み続け、1948年にワルファリンが誕生した。「ワルファリン」という名前は、ウィスコンシン大学同窓会研究財団の頭文字WARFに、クマリンとの関連を示す末尾の「-arin」をつけたものに由来している。ワルファリンは1948年に米国で初めて殺鼠剤として登録され、すぐに人気を博した。ワルファリンはリンクによって開発されたが、ウィスコンシン大学同窓会研究財団が研究を財政的に支援し、特許を取得した。[104]
1951年に陸軍入隊者が殺鼠剤のワルファリンを複数回服用して自殺を図ったが、海軍病院でビタミンK（当時は特異的解毒剤として知られていた）による治療を受けて完全に回復した事件の後、[104]ワルファリンを治療用抗凝固剤として使用する研究が始まった。[98]ワルファリンはジクマロールよりも一般的に優れていることが判明し、1954年に人間への医療用として承認された。ワルファリンの初期の投与者の1人は、 1955年に心臓発作を起こした後にこの薬を処方された米国大統領ドワイト・アイゼンハワーであった。 [104]
1978年にワルファリンがビタミンKエポキシド還元酵素を阻害し、ビタミンKの代謝を妨げることが実証されるまで、その正確な作用機序は不明であった。 [87]
ラヴレンチー・ベリヤとIV・フルスタリョフは、ソ連の指導者ヨシフ・スターリンを毒殺するためにワルファリンを使用する共謀をしたと考えられている。ワルファリンは無味無色で、スターリンが示したのと同様の症状を引き起こす。[105]
労働安全
害虫駆除に使用されるワルファリンは、健康に有害な有害物質です。職場では、吸入、飲み込み、皮膚吸収、目への接触などにより、ワルファリンにさらされる可能性があります。労働安全衛生局は、職場でのワルファリン曝露の法的限度（許容曝露限度）を、8時間労働で0.1 mg/m 3と定めています。国立労働安全衛生研究所は、 8時間労働で0.1 mg/m 3 という推奨曝露限度を設定しています。100 mg/m 3のレベルで、ワルファリンは直ちに生命と健康に危険を及ぼします。[106]
これは、米国緊急事態計画およびコミュニティの知る権利法（42 USC 11002）第302条で定義されているように、米国では非常に危険な物質に分類されており、大量に製造、保管、または使用する施設には厳しい報告義務が課せられています。[107]
社会と文化
「ワルファリン」という名前は、「ウィスコンシン大学同窓会研究財団」の頭文字に「-arin」を足したもので、クマリンとの関連を示しています。ワルファリンは、もともと腐ったスイートクローバーから発見された抗凝固剤、ジクマロールの誘導体です。ジクマロールは、甘い香りがするが凝固作用のない化学物質、クマリンから作られています。クマリンは「スイート」クローバーとトンカ豆（別名クマルーとも呼ばれ、クマリンの名前の由来）から作られています。
ブランド名
薬としてのワルファリンは、アルドクマール、アナスモール、アンチコアグ、ベファリン、キャバメド、シコクシル、サーキュビット、コファリン、クマディン、クマジン、クマール、ファリン、フォーリー、ヘモファリン、ヤントーベン、コバール、ラワリン、マフォランなどの多くのブランド名および一般名で販売されています。マレバン、マルファリン、マリバニル、マルテファリン、モルファリン、オルファリン、パンワルフィン、スキーム、シマルク、ヴァルファリン、ヴァルファリン、ヴァルファイン、ワラン、ウォーコック、ワーフ、ワルファレク、ワルファリン、ワルファリナ、ワルファリン、ワルファリヌム、ワルフェン、ワルフィン、ウォリク、ワリン、ワルリン、ジファリン。[1]
獣医学的使用
ワルファリンはネズミやその他の害虫の毒として使用されます。 [17] [108]
害虫駆除
ワルファリンは殺鼠剤として導入され、後に医療用途が見出された。どちらの場合も抗凝固剤として使用された。[17]ワルファリン自体のネズミ毒としての使用は減少しているが、これは多くのネズミがワルファリンに対する耐性を獲得したためであり、[109]かなり強力な毒物が利用可能になったためである。しかし、2023年現在、[アップデート]ワルファリンは他の種へのリスクを最小限に抑えるネズミ駆除の貴重なツールであると引き続き考えられている。[110]
げっ歯類
クマリン（4-ヒドロキシクマリン誘導体）は、住宅地、工業地帯、農業地帯でネズミを駆除するための殺鼠剤として使用されている。ワルファリンは無臭無味で、餌と混ぜると効果的である。なぜなら、げっ歯類は餌に戻って数日間食べ続け、致死量（約6日間で1 mg/kg/日と考えられる）が蓄積されるからである。また、タルクと混ぜて追跡粉末として使用することもできる。追跡粉末は動物の皮膚や毛皮に蓄積され、その後毛づくろいの際に消費される。ワルファリンのLD 50は、単回投与で50～100 mg/kg、5～7日後である。[109] LD 50は、5日間毎日繰り返し投与した場合、5～8日後、1 mg/kgである。[109] IDLH値は100 mg/m 3（ワルファリン、さまざまな種）である。[111]
ワルファリンに対する毒物耐性は、ドブネズミの第1染色体の常染色体 優性遺伝のため、多くのネズミの集団で発達している。[109]これは、世界中で独立して発生し、何度も固定化されている。 [109]殺鼠剤として使用される他の4-ヒドロキシクマリンには、クマテトラリルやブロジファクムなどがあり、これらはより強力で、より長時間作用し、ワルファリン耐性のネズミやマウスの集団にも有効であるため、「スーパーワルファリン」と呼ばれることもある。容易に排泄されるワルファリンとは異なり、新しい抗凝固毒は摂取後に肝臓や腎臓にも蓄積する。[108]しかし、このような殺鼠剤は、毒を盛られたネズミや餌を食べた猛禽類や他の動物にも蓄積する可能性がある。[112]
吸血コウモリ
ワルファリンは、人間と野生動物の衝突が懸念される地域で、狂犬病が蔓延していることが多い吸血コウモリの個体群を駆除するために使用される。 [113]吸血コウモリは霧網で捕獲され、ワセリンとワルファリンの混合物で覆われる。コウモリはねぐらに戻り、ねぐらの他の個体も相互に毛づくろいをした後にワルファリンを摂取して中毒になる。[113]吸血コウモリのねぐらと疑われる場所にもワルファリン溶液が塗布されることがあるが、これは他のコウモリ種を殺し、何年も環境中に残る。[113]吸血コウモリを殺して狂犬病の感染を減らす効果は疑問視されている。ペルーの研究では、駆除プログラムが家畜や人間への狂犬病の感染率の低下につながらなかったことが示された。[114]
ブランド名
害虫駆除毒物としてのワルファリンは、Cov-R-Tox、Co-Rax、d-Con、Dethmor、Killgerm Sewercide、Mar-Fin、Rattunal、Rax、Rodex、Rodex Blox、Rosex、Sakarat、Sewarin、Solfarin、Sorex Warfarin、Tox-Hid、Warf、warfarin、Warfaratなど、多くのブランド名や一般名で販売されています。ワルファリンは、フランスではクマフェン、オランダとロシアではズークマリン、日本ではクマリンと呼ばれています。[2] [3]
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さらに読む
- Dean L (2012)。「ワルファリン療法と VKORC1 および CYP 遺伝子型」。Pratt VM、McLeod HL、Rubinstein WS、Scott SA、Dean LC、Kattman BL、他 (編)。医学遺伝学概要。国立生物工学情報センター(NCBI)。PMID 28520347。本棚 ID: NBK84174。
外部リンク
- 農薬特性データベース (PPDB) のワルファリン
