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| 臨床データ | |
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| 発音 | / k l ə ˈ p ɪ d ə ɡ r ɛ l , k l oʊ -/ [1] |
| 商号 | プラビックス、イスカバー、その他[2] |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a601040 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | >50% |
| タンパク質結合 | 94～98% |
| 代謝 | 肝臓 |
| 作用発現 | 2時間[10] |
| 消失半減期 | 7～8時間（不活性代謝物） |
| 作用持続時間 | 5日間[10] |
| 排泄 | 50%腎臓 46%胆管 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.127.841 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 16 H 16 Cl N O 2 S |
| モル質量 | 321.82 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
クロピドグレルは、プラビックスなどのブランド名で販売されており、心臓病や脳卒中のリスクが高い人のリスクを軽減するために使用される抗血小板薬です。 [10]また、心臓発作や冠動脈ステント留置後にアスピリンと併用して使用されます（二重抗血小板療法）。[10]経口摂取します。[10]その効果は摂取後約2時間で現れ、5日間持続します。[10]
一般的な副作用には、頭痛、吐き気、あざができやすい、かゆみ、胸焼けなどがあります。[10]より重篤な副作用には、出血や血栓性血小板減少性紫斑病などがあります。[10]妊娠中の使用による害の証拠はありませんが、そのような使用は十分に研究されていません。[3]クロピドグレルは、チエノピリジン系の抗血小板薬です。[10]血小板上のP2Y 12と呼ばれる受容体を不可逆的に阻害することで作用します。[10]
クロピドグレルは1982年に特許を取得し、1997年に医療用として承認されました。[6] [11]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[12] 2022年には、米国で47番目に処方される薬となり、1,300 万回以上の処方がありました。[13] [14]ジェネリック医薬品として入手可能です。[10]
医療用途
クロピドグレルは、心筋梗塞やその他の急性冠症候群、脳卒中の既往歴のある人や末梢動脈疾患のある人など、心臓発作や脳卒中のリスクが高い人の予防に使用されます。
アメリカ心臓協会およびアメリカ心臓病学会は、以下の人に対してクロピドグレルまたは関連薬による治療を推奨しています。
- ST上昇を伴う心筋梗塞の治療を受ける[15]。
- 非ST上昇型心筋梗塞または不安定狭心症の治療に用いられる[16]
- PCIを受けておりアスピリン療法に耐えられない患者には、負荷投与と維持療法を含める
- 中程度から高リスクの患者に対して非侵襲的治療戦略が選択された場合、最大12か月間の維持療法
- 安定した虚血性心疾患患者の場合、アスピリンに耐えられない患者に対するクロピドグレルによる治療は、特定の高リスク患者に対するアスピリンとの併用による治療と同様に、単独療法の「合理的な」選択肢として説明されている。[17]
また、アセチルサリチル酸（ASA、アスピリン）とともに、冠動脈ステント留置後の血栓症予防にも使用され[18]、アスピリン不耐性の人に対する代替抗血小板薬としても使用されます。[19]アスピリンとの固定用量配合剤としても利用可能です。[20]
メタアナリシスでは、抗血小板薬としてのクロピドグレルが心血管疾患による死亡、心筋梗塞、脳卒中の減少に及ぼす効果は喫煙者では25%であったのに対し、非喫煙者ではほとんど（8%）効果が見られなかったことが判明した。[21]
コンセンサスに基づく治療ガイドラインでは、胃潰瘍の既往歴のある人の抗血小板療法では、アスピリン（ASA）ではなくクロピドグレルの使用も推奨されている。これは、ASAによるプロスタグランジンの合成阻害が、この病態を悪化させる可能性があるためである。しかし、ASA誘発性潰瘍が治癒した人では、ASAとプロトンポンプ阻害薬（PPI）エソメプラゾールの併用投与を受けた人の方が、クロピドグレル投与を受けた人よりも潰瘍出血の再発率が低かった。[22]しかし、急性冠症候群後のクロピドグレルとプロトンポンプ阻害薬の予防投与は、クロピドグレルを活性型に変換するために必要なCYP2C19の阻害により、心臓の有害転帰を増加させる可能性がある。 [23] [24] [25]欧州医薬品庁は、クロピドグレルとプロトンポンプ阻害薬の相互作用の可能性に関する公式声明を発表している。[26]しかし、多くの心臓専門医は、これらの警告の根拠となる研究には多くの限界があり、クロピドグレルとプロトンポンプ阻害剤の相互作用が実際にあるかどうかは定かではないと懸念を表明している。[27]
副作用
クロピドグレル療法に関連する 重篤な薬物有害反応には以下のものがあります。
- 血栓性血小板減少性紫斑病（発症率：治療を受けた患者100万人あたり4人）[28] [6]
- 出血–アスピリンとの併用により出血の年間発生率が増加する可能性がある。[29]
CURE試験では、ST上昇のない急性冠症候群の患者をアスピリンとクロピドグレルまたはプラセボの併用で治療し、最長1年間追跡しました。重大出血の発生率は以下の通りでした。[6]
- 重大な出血：クロピドグレル 3.7%、プラセボ 2.7%
- 生命を脅かす出血：クロピドグレル 2.2%、プラセボ 1.8%
- 出血性脳卒中：クロピドグレル0.1%、プラセボ0.1%
CAPRIE試験では、最近脳卒中または心臓発作を経験した人を対象に、クロピドグレル単独療法とアスピリン単独療法を1.6年間比較しました。この試験では、以下の出血率が観察されました。[6]
- 消化管出血：クロピドグレル 2.0%、アスピリン 2.7%
- 頭蓋内出血：クロピドグレル0.4％、アスピリン0.5％
CAPRIE試験では、かゆみはアスピリンよりもクロピドグレルで多くみられた唯一の副作用でした。CURE試験では、出血以外の有害事象の発生率に差はありませんでした。[6]
研究では発疹や痒みはまれであり（0.1～1%の人）、重篤な過敏症反応はまれである。[30]
インタラクション
クロピドグレルは、一般的に他の医薬品と相互作用する可能性は低い。アスピリン、ヘパリン、血栓溶解剤など、血液凝固に影響を与える他の薬剤との併用では、関連する相互作用は見られなかった。ナプロキセンは、他の非ステロイド性抗炎症薬の場合と同様に、潜在性 胃腸出血の可能性を高めた。クロピドグレルは肝臓酵素CYP2C19によって代謝されるため、細胞モデルでは、この酵素によって代謝されるフェニトインやトルブタミドなどの他の薬剤の血漿レベルを上昇させる可能性があると理論づけられている。臨床研究では、このメカニズムは実用目的には無関係であることが示された。[30]
2009年11月、米国食品医薬品局（FDA）は、プロトンポンプ阻害薬 オメプラゾールまたはエソメプラゾールを服用している人にはクロピドグレルを慎重に使用すべきであると発表したが、[31] [32] [33]パントプラゾールは安全と思われる。[34]新しい抗血小板薬プラスグレルは（es）オメプラゾールとの相互作用が最小限であるため、これらのプロトンポンプ阻害薬を服用している人には（他の禁忌がない場合）より良い抗血小板薬となる可能性がある。[35]
薬理学
クロピドグレルは肝臓で代謝されて活性型になるプロドラッグです。活性型はADP受容体のP2Y 12サブタイプを特異的かつ不可逆的に阻害します。これは血小板の活性化と最終的にはタンパク質フィブリンによる架橋に重要です。[36]
薬物動態と代謝
クロピドグレル（塩基）75 mg を繰り返し経口投与すると、血小板阻害作用を持たない親化合物の血漿濃度は非常に低く、通常、投与後 2 時間を超えると定量限界（0.258 μg/L）を下回ります。[医学的引用が必要]
クロピドグレルはプロドラッグであり、最初に酵素CYP2C19、CYP1A2、およびCYP2B6によって活性化され、次に CYP2C19、CYP2C9、 CYP2B6 、およびCYP3Aによって活性化される。[36]チオフェン環はチオラクトンに変換され、これが開環する。活性代謝物には立体化学的に関連する3つの部位があり、合計8つの異性体が生じる可能性がある。これらは、C4の立体中心（-SHチオール基に結合）、C3-C16の二重結合、およびC7の元の立体中心である。8つの構造のうち、活性な抗血小板薬は1つだけである。これは、C3-C16二重結合にZ配置、 C7に元のS配置を持ち、 [37]チオール基が反応性に富んでいるためC4の立体中心を直接決定することはできませんが、関連薬物プラスグレルの活性代謝物を用いた研究から、C4基のR配置がP2Y 12および血小板阻害活性に重要であることが示唆されています。[医学的引用が必要]
活性代謝物の消失半減期は約0.5～1.0時間で、血小板ADP受容体とジスルフィド結合を形成することで作用する。CYP2C19の変異アレルを持つ患者は、高機能アレルを持つ患者よりも死亡または合併症を起こす可能性が1.5～3.5倍高い。[38] [39] [40]
14C標識クロピドグレルをヒトに経口投与したところ、投与後5日以内に約50%が尿中に、46%が糞便中に排泄された。[10]
- 食事の影響: クロピドグレル重硫酸塩を食事とともに投与しても、主な循環代謝物の薬物動態によって評価されたクロピドグレルの生物学的利用能は有意に変化しませんでした。
- 吸収と分布: クロピドグレルは、75 mg のクロピドグレル (塩基) を繰り返し経口投与すると急速に吸収され、投与後約 1 時間で主な循環代謝物の血漿濃度のピーク (約 3 mg/L) に達します。主な循環代謝物の薬物動態は、クロピドグレル 50 ～ 150 mg の投与量範囲では直線的 (血漿濃度は投与量に比例して増加) です。クロピドグレル関連代謝物の尿中排泄に基づくと、吸収率は少なくとも 50% です。
クロピドグレルと主な循環代謝物は、in vitro でヒト血漿タンパク質に可逆的に結合します (それぞれ 98% と 94%)。 in vitro での結合は、110 μg/mL の濃度まで 飽和しません。
- 代謝と排泄：in vitroおよびin vivo では、クロピドグレルは急速に加水分解されてカルボン酸誘導体になります。血漿および尿中では、カルボン酸誘導体のグルクロン酸抱合体も観察されます。
2010年に米国食品医薬品局（FDA）はプラビックスに警告枠を追加し、後に更新して、この薬を代謝して活性型に変換できない人には効果が低下する可能性があることを警告した。[41]
薬理遺伝学
CYP2C19は、抗うつ薬、バルビツール酸、プロトンポンプ阻害薬、抗マラリア薬、抗腫瘍薬など、多くの臨床的に有用な薬物の生体内変換を触媒する重要な薬物代謝酵素です。クロピドグレルはこの酵素によって代謝される薬物の1つです。[10]
米国食品医薬品局（FDA）は2010年に、CYP2C19代謝不良者に関するクロピドグレルの警告欄を追加しました。 [41]シトクロムP-450 2C19（CYP2C19）の変異を持つ人は、クロピドグレルの活性代謝物のレベルが低く、血小板の阻害が少なく、死亡、心臓発作、脳卒中などの主要な心血管イベントのリスクが3.58倍高くなります。リスクはCYP2C19代謝不良者で最も高くなりました。[6] [42]
発表されたレビューでは、 CYP2C19、CYP3A4、CYP2C9、CYP2B6、およびCYP1A2遺伝子のいくつかの変異がクロピドグレル治療の臨床的有効性と安全性に影響を及ぼす可能性があることが示されています。たとえば、CYP2C19*2、CYP2C19*3、CYP2C9*2、CYP2C9*3、およびCYP2B6*5対立遺伝子の変異を持つ患者は、それらの間で明らかにされた血小板阻害効果が低いため、クロピドグレルに反応しない可能性があります。[43]
作用機序
クロピドグレルの活性代謝物は、血小板の活性化と最終的にはタンパク質フィブリンによる架橋に重要なADP受容体のP2Y 12サブタイプを特異的かつ不可逆的に阻害する。[36]クロピドグレルを経口投与すると、2時間後に血小板阻害が実証されるが、作用発現は遅いため、速効性が必要な場合は600または300 mgの負荷用量が投与される。[44] [全文引用が必要]
社会と文化
経済
プラビックスは世界約110カ国で販売されており、2009年の売上高は66億ドルでした。 [45] 2007年には世界で2番目に売れている薬であり[46]、2007年には20％以上の成長を遂げていました。米国での売上高は2008年に38億ドルでした。 [47]
特許が切れる前、クロピドグレルは世界で2番目に売れている薬でした。2010年には、世界で90億ドル以上の売上を上げました。 [48]
2006年、ジェネリックのクロピドグレルは、カナダのジェネリック医薬品会社であるアポテックスによって短期間販売されたが、ブリストル・マイヤーズスクイブが起こした特許侵害訴訟が解決するまで、裁判所の命令によりそれ以上の生産は停止された。[49]裁判所は、ブリストル・マイヤーズスクイブの特許は有効であり、2011年11月まで保護されるという判決を下した。[50] FDAはクロピドグレルの特許保護を6か月延長し、2012年5月に失効する独占権を与えた。[51] FDAは2012年5月にクロピドグレルのジェネリック版を承認した。[52]
名前
ジェネリッククロピドグレルは、世界中の多くの企業によって多くのブランド名で販売されています。[2]
獣医用途
クロピドグレルは猫の血小板凝集を減少させる効果があることが示されており、猫の大動脈血栓塞栓症の予防に使用することが推奨されている。[53]
参考文献
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さらに読む
- Dean L (2012)。 「クロピドグレル療法と CYP2C19 遺伝子型」。Pratt VM、McLeod HL、Rubinstein WS、他 (編)。医学遺伝学概要。国立生物工学情報センター(NCBI)。PMID 28520346。本棚 ID: NBK84114。
外部リンク
- 米国特許 US4847265A「メチルアルファ-5（4,5,6,7-テトラヒドロ（3,2-c）チエノピリジル）（2-クロロフェニル）酢酸の右旋性エナンチオマーおよびそれを含む医薬組成物」
