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| 臨床データ | |
|---|---|
| 商号 | プラダクサ、プラダクス、プラザクサ、その他 |
| その他の名前 | BIBR-953、BIBR-1048 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a610024 |
| ライセンスデータ | |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| 薬物クラス | 直接トロンビン阻害剤 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 3～7% [6] |
| タンパク質結合 | 35% [6] |
| 消失半減期 | 12～17時間[6] |
| 識別子 | |
| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２５Ｈ２５Ｎ７Ｏ３ |
| モル質量 | 471.521 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
ダビガトランは、プラザキサなどのブランド名で販売されており、心房細動の患者の血栓の治療と予防、および脳卒中の予防に使用される抗凝固剤です。[6] [7]具体的には、股関節または膝関節置換術後の血栓予防、および以前に血栓の既往歴がある人の血栓予防に使用されます。 [6]ワルファリンの代替として使用され、血液検査によるモニタリングは必要ありません。[6] 7つの異なる研究のメタ分析では、虚血性脳卒中の予防においてダビガトランがワルファリンより優れているという結果は得られませんでした。しかし、ダビガトランはワルファリンと比較して頭蓋内出血の危険性が低いことが示されましたが、消化管出血のリスクはワルファリンと比較して高かったです。[8]経口摂取します。[6]
一般的な副作用には出血や胃炎がある。[6]その他の副作用には脊椎周囲の出血やアナフィラキシーなどのアレルギー反応がある。[6]重度の出血の場合は、解毒剤イダルシズマブで治すことができる。[6]妊娠中や授乳中の使用は推奨されない。[6]ワルファリンと比較して、他の薬剤との相互作用が少ない。[9]直接トロンビン阻害剤である。[7]
ダビガトランは2010年に米国で医療用として承認されました。 [6]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[10] 2020年には、米国で306番目に処方される薬となり、 処方箋の数は100万件を超えました。[11]ダビガトランはジェネリック医薬品として入手可能です。[12] [13]
医療用途
ダビガトランは、心臓弁の問題が原因ではない心房細動患者の脳卒中、および非経口抗凝固薬（通常は低分子量ヘパリン）で5～10日間治療を受けた患者の深部静脈血栓症および肺塞栓症を予防するために使用されます。また、状況によっては深部静脈血栓症および肺塞栓症を予防するために使用されます。[4]
弁の問題に起因しない心房細動患者における非出血性脳卒中および塞栓症の予防にはワルファリンと同等の効果があるようです。 [14] [15] [16]
2022年に、心房細動患者に対する直接経口抗凝固薬に関する観察メタアナリシス研究が行われた。この研究では、ダビガトランは、アピキサバン、エドキサバン、リバーロキサバンなどの他の抗凝固薬と比較して、虚血性脳卒中または全身塞栓症、脳内出血、全死亡率が同等であることが判明した。特に、アピキサバンは、ダビガトランや他の抗凝固薬よりも消化管出血のリスクが低いことがわかった。この結果は、80歳以上の患者と慢性腎臓病の患者では概ね安定していた。[17]
禁忌
ダビガトランは、出血リスクを高め、重篤で生命を脅かす可能性のある出血を引き起こす可能性があるため、病的出血が活発な患者には禁忌です。[4]ダビガトランは、ダビガトランに対する重篤な過敏症反応（アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショックなど）の履歴がある患者にも禁忌です。[4]ダビガトランは、ワルファリンと比較して血栓塞栓症（弁血栓症、脳卒中、心筋梗塞など）および大出血のリスクが高いため、機械式人工弁を使用している患者にも使用を避ける必要があります。 [4] [18] [19]
現在のFDAガイドラインでは、人工心臓弁の患者はダビガトランを使用すべきではないとされています。プラザキサ（ダビガトラン）の安全性と有効性は、2012年に欧州RE-ALIGN試験で評価されました。RE-ALIGNは、プラザキサ治療群でワルファリンよりも血栓塞栓症と重篤な出血が有意に多く、人工心臓弁の患者には禁忌であると判断されたため、早期に終了しました。[20]ダビガトランが生体弁の患者に及ぼす影響を判断するには、さらなる研究が必要です。
ダビガトランは母乳中にほとんど排泄されないため、授乳に制限を設ける必要はないようです。[21]しかし、データは限られており、さらなる研究が必要です。
副作用
ダビガトランの最も一般的に報告されている副作用は、胃腸障害です。ワルファリンで抗凝固療法を受けている人と比較すると、ダビガトランを服用している患者は、生命を脅かす出血、頭蓋内出血を含む軽度および重度の出血が少なくなりましたが、消化管出血の割合は有意に高くなりました。ダビガトランカプセルには、胃のpHを下げ、十分な吸収に必要な酒石酸が含まれています。低いpHは以前、消化不良と関連付けられており、これが消化管出血のリスク増加に関係しているという仮説もあります。[22]少量の消化管出血が診断された場合、臨床医はH 2受容体阻害剤（H 2 RA）、プロトンポンプ阻害剤（PPI）、粘膜保護剤の追加を検討する場合があります。重度の出血の場合、ダビガトランの即時中止、プロトロンビン複合体濃縮物、赤血球濃縮物、新鮮凍結血漿の投与、ダビガトランに対するイダルシズマブなどの特異的拮抗薬の使用、緊急内視鏡的治療などの処置が行われる。[23]
複数の試験の安全性結果データを統合すると、心筋梗塞（心臓発作）のリスクがわずかながら有意に増加することが確認された。[24] [25]しかし、別のレビューからの矛盾する証拠は、ダビガトランが心臓発作のリスクを大幅に増加させない可能性があること、または増加させる場合でも関連するリスクは比較的低いことを示唆した。[26]
腎機能が中等度に低下した患者には、薬物曝露と出血リスクの増加のため、ダビガトランの低用量投与が推奨される。[27] [28] [29]安全性と有効性のデータが不十分なため、重度の腎機能障害では代替の抗凝固薬の使用を検討すべきである。[28]
ダビガトランの摂取は食道損傷や食道炎を引き起こすことも報告されている。2016年にToyaらが行った研究では、患者の約20％が食道粘膜損傷を患った。[30]薬剤中の酒石酸核が食道に付着して損傷し、その後、損傷した食道粘膜が蠕動運動後に剥離すると考えられている。[31]さらに、運動能力が制限され、唾液分泌が減少し、水分摂取量が少ない患者では、ダビガトランが食道粘膜に接触する可能性が高くなる。[23]
長期抗凝固療法のランダム化評価（RE-LY）試験では、ダビガトランによる肝機能障害がワルファリンと同じ頻度で発生したことが示された。[32]
薬理学
作用機序
ダビガトランはトロンビン分子の活性部位に可逆的に結合し、トロンビンを介した凝固因子の活性化を防ぎます。さらに、ダビガトランはトロンビンがフィブリンに結合している場合でもトロンビンを不活性化することができ、トロンビンを介した線溶阻害を軽減し、線溶を促進する可能性があります。[33]
薬物動態
ダビガトランの半減期は約12～17時間で、摂取後2時間以内に最大の抗凝固効果を発揮します。[34]脂肪分の多い食品はダビガトランの腸管吸収を遅らせますが、薬物の生物学的利用能には影響しません。 [4]いくつかの研究では、プロトンポンプ阻害剤と併用するとダビガトランの血漿濃度が低下することが実証されていますが、この低下が臨床的に有意であるかどうかは不明です。[35] [36] [37]キニジン、ベラパミル、アミオダロンなどの強力なP糖タンパク質ポンプ阻害剤を服用している患者では、P糖タンパク質ポンプを介したダビガトランの排泄が遅くなり、ダビガトランの血漿レベルが上昇します。[38]
ダビガトランは、ダビガトランエテキシレートメシル酸塩として入手可能であり、プロドラッグであるダビガトランエテキシレートとして製剤化されている。[4] [6] [38]
歴史
ダビガトラン（当時の化合物BIBR-953）は、1980年代からさまざまなセリンプロテアーゼ、特にトロンビンだけでなくトリプシンの強力な阻害剤として知られていたベンズアミジンベースのトロンビン阻害剤α-NAPAP（N-アルファ-（2-ナフチルスルホニルグリシル）-4-アミジノフェニルアラニンピペリジド）と構造が類似した化学物質のパネルから発見されました。エチルエステルとヘキシルオキシカルボニルカルバミドの疎水性側鎖を追加することで、経口吸収型プロドラッグBIBR 1048（ダビガトランエテキシレート）が生まれました。 [39]
2008年3月、欧州医薬品庁（EMA）は、股関節または膝関節置換術後の血栓塞栓症の予防および非弁膜症性心房細動の治療薬としてプラザキサの販売承認を与えた。[40]
イギリスの国民保健サービス（NHS）は、股関節および膝関節置換手術を受けた患者の血栓予防にダビガトランの使用を認可した。2008年のBBCの記事によると、ダビガトランのNHSへの費用は1日あたり4.20ポンドと予想されており、これは他のいくつかの抗凝固剤と同額であった。[41]
当初、ワルファリンとは異なり、大出血イベントの際にダビガトランの抗凝固作用を逆転させる特別な方法はありませんでした。[ 42 ] [43]その後、ダビガトラン特異的解毒剤である静脈内投与用のヒト化モノクローナル抗体イダルシズマブが開発され、 2015年に米国食品医薬品局（FDA）の承認を受けました。 [44]
プラダキサは、2008年6月にカナダ保健省から、人工股関節全置換術または人工膝関節全置換術を受けた患者の血栓予防に対する適合通知（NOC）を受け取った[45]。脳卒中のリスクがある心房細動患者に対する承認は、2010年10月に行われた[46] [47]。
米国食品医薬品局（FDA）は、2010年10月に、非弁膜症性心房細動患者の脳卒中予防薬としてプラザキサを承認した。[48] [49] [50] [51]この承認は、諮問委員会が2010年9月にこの薬の承認を推奨した後に行われたが、[52]一部の外部専門家は依然として注意を促している。[53]
2011年2月、アメリカ心臓病学会財団とアメリカ心臓協会は、非弁膜症性心房細動の治療ガイドラインにダビガトランをクラスIの推奨として追加しました。[54]
2014年5月、FDAは134,000人のメディケア患者を対象にダビガトランとワルファリンを比較した大規模研究の結果を報告した。FDAは、ダビガトランはワルファリンよりも全死亡率、虚血性脳卒中、脳出血のリスクが低いと結論付けた。消化管出血は、ダビガトランで治療した患者の方がワルファリンで治療した患者よりも多くみられた。心臓発作のリスクは両薬剤で同等であった。FDAは、ダビガトランの全体的なリスク/ベネフィット比は良好であるという見解を繰り返した。[55]
2014年7月、一連の調査により、非上場企業であるベーリンガーインゲルハイム製薬グループが、特に高齢者の重度の出血から患者を守るためのモニタリングの必要性に関する重要な情報を隠していたと非難された。FDAとEMAによるベーリンガーの研究者と従業員間の内部コミュニケーションの調査により、ベーリンガーの研究者がダビガトランの血清レベルが大きく変動する証拠を発見したことが明らかになった。BMJの調査では、データがモニタリングを必要としない抗凝固剤としてのダビガトランの大規模なマーケティングと矛盾するため、ベーリンガーには規制当局にこの懸念を隠蔽する金銭的動機があったことが示唆された。[56] [57] 2012年8月、米国連邦裁判所に提起されたプラザキサの訴訟は、イリノイ州南部地区のデビッド・R・ハーンドン首席判事の前で多地区訴訟に統合された。 2014年5月、ベーリンガーインゲルハイム製薬が製造した薬剤プラザキサによって被害を受けた約3,900人の原告を代表して、6億5000万ドルの和解が発表された。この薬剤は、服用者に重度の出血や大量出血を引き起こすとされた。[58]
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