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| エイリアス | PROC、APC、PC、PROC1、THPH3、THPH4、プロテインC、凝固因子VaおよびVIIIaの不活化因子 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：612283; MGI : 97771;ホモロジーン: 37288;ジーンカード：PROC; OMA :PROC - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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プロテイン Cは、オートプロトロンビン IIAや血液凝固因子 XIVとしても知られ、[5] : 6822 [6] 、チモーゲン、つまり不活性酵素です。活性化型は、抗凝固、炎症、細胞死の調節、およびヒトや他の動物の血管壁の透過性の維持に重要な役割を果たします。活性化プロテイン C ( APC ) は、主にタンパク質分解によってタンパク質V a因子とVIII a因子を不活性化することによってこれらの操作を実行します。APC は、活性部位にセリン残基を含むため、セリンプロテアーゼに分類されます。[7] : 35 ヒトでは、プロテイン C は染色体 2にあるPROC遺伝子によってコードされています。[8]
プロテインCの酵素原型は、血漿中を循環するビタミンK依存性糖タンパク質である。その構造は、ジスルフィド結合でつながった軽鎖と重鎖からなる2本鎖ポリペプチドである。[8] : 4673 プロテインC酵素原は、凝固に深く関与する別のタンパク質であるトロンビンに結合すると活性化され、プロテインCの活性化は、トロンボモジュリンと内皮プロテインC受容体（EPCR）の存在によって大きく促進される。EPCRの役割のため、活性化プロテインCは主に内皮細胞（すなわち、血管壁を構成する細胞）の近くに存在し、APCが影響を与えるのはこれらの細胞と白血球である。[7] : 34 [9] : 3162 プロテインCは抗凝固剤として重要な役割を果たしているため、プロテインC欠乏症やAPCに対する何らかの抵抗性を持つ人は、危険な血栓（血栓症）を形成するリスクが大幅に高まります。
イーライリリー社がXigrisというブランド名で販売している、ドロトレコギンアルファ活性化と呼ばれる組み換えヒト活性化プロテインC（rhAPC）の臨床使用に関する研究は、論争に包まれている。イーライリリー社は、重症敗血症や敗血症性ショックの患者への使用を促進するために積極的なマーケティングキャンペーンを展開し、2004年の敗血症生存キャンペーンガイドラインを後援した。[10]しかし、2012年のコクランレビューでは、生存率を改善せず出血リスクを高めるため、その使用は推奨できないと結論付けられた。[11] 2011年10月、成人を対象とした試験で死亡率が高かったため、イーライリリー社はXigrisを市場から撤退させた。[12]
歴史
人体におけるプロテインCの抗凝固作用は、 1960年にSeegersらによって初めて指摘され、 [13]彼らはプロテインCに元の名前であるオートプロトロンビンII-aを与えました。[5] : 6822 プロテインCは1976年にヨハン・ステンフロによってウシの 血漿から初めて単離され、ステンフロはそれがビタミンK依存性タンパク質であることを確認しました。[14]彼はそれがDEAE-セファロースイオン交換クロマトグラフから溶出する3番目のタンパク質（「ピークC」）であったため、プロテインCと名付けました。 当時、Seegersは、全体的な凝固機能を測定する凝固アッセイでは検出されないビタミンK依存性凝固因子を探していました。 その後すぐに、Seegersはステンフロの発見が自分の発見と同一であることを認識しました。[5] : 6822 その年の後半に活性化プロテインCが発見され、[15] 1977年にAPCが第V因子aを不活性化することが初めて認識されました。[16] : 2382 [17] 1980年に、VeharとDavieはAPCが第VIII因子aも不活性化することを発見し、[18]その後まもなく、 WalkerによってプロテインSが補因子であることがわかりました。[19] 1982年に、Griffinらによる家族研究で、プロテインC欠乏症と静脈血栓症の症状が初めて関連付けられました。[20]ホモ接合性プロテインC欠乏症とその結果生じる深刻な健康への影響は、1984年に数人の科学者によって説明されました。[21] : 1214 プロテインCのcDNAクローニングは、1984年にBeckmannらによって初めて行われ、肝臓でプロテインCを生成する遺伝子のマップが作成されました。[22] 1987年に画期的な実験が行われ（テイラーら）、致死濃度の大腸菌を注入されたヒヒにおいて、活性化プロテインCが凝固障害と死亡を予防することが実証された。[16] : 2382 [23]
1993年、Dahlbäck らはAPCに対する遺伝性耐性を検出し、家族性血栓症と関連付けました。[24] 1994年、第V因子ライデンを産生する比較的一般的な遺伝子変異が注目されました（Bertinaら）。[25] 2年後、GlaドメインのないAPCが2.8オングストロームの解像度で画像化されました 。[α] [5] 2001年の PROWESS臨床試験を皮切りに、 [26]敗血症の症状の多くはAPCの注入によって改善され、敗血症患者の死亡率が大幅に低下する可能性があることが認識されました。[9] : 3161, 6 その年の終わり近くに、組み換えヒト活性化プロテインCであるドロトレコギンアルファ（活性型）が、重症敗血症の 治療薬として米国FDAに承認された最初の薬になりました。[27] 2002年にサイエンス誌は、プロテインCがプロテアーゼ活性化受容体1 （PAR-1）を活性化し、このプロセスがタンパク質の免疫システムの調節を説明することを初めて示した論文を発表しました。[16] : 2382 [28]
遺伝学
ヒトにおけるプロテインC合成の生物学的指示は、正式には「プロテインC（凝固因子VaおよびVIIIaの不活性化因子）」と名付けられた遺伝子にコード化されている。HUGO遺伝子命名委員会によって承認された遺伝子記号は、「 pro tein C 」から「PROC」である。これは第2染色体（2q13-q14）に位置し、9つのエクソンから構成される。[8] [16] ：2383 ヒトプロテインCをコードするヌクレオチド配列は、約11,000塩基長である。[8] ：4675
構造と処理
ヒトプロテイン C はビタミン K 依存性糖タンパク質で、プロトロンビン、第 VII 因子、第 IX 因子、第 X 因子など、血液凝固に影響を及ぼす他のビタミン K 依存性タンパク質と構造的に類似しています。[ 29] : 1215 プロテイン C の合成は肝臓で起こり、単鎖前駆体分子（プロペプチドに先行する32 アミノ酸のN 末端シグナルペプチド）から始まります。[30] : S11 プロテイン C は、 Lys 198と Arg 199のジペプチドが除去されると形成されます。これにより、各鎖にN結合型炭水化物を含むヘテロ二量体への変換が引き起こされます。このタンパク質には、 Cys 183と Cys 319の間のジスルフィド結合によって接続された1 つの軽鎖（21 kDa）と 1 つの重鎖（41 kDa）があります。
不活性プロテインCは、複数のドメインにまたがる419個のアミノ酸から構成されます。[16] : 2383 1つのGlaドメイン（残基43〜88）、らせん状の芳香族セグメント（89〜96）、2つの上皮成長因子（EGF）様ドメイン（97〜132と136〜176）、活性化ペプチド（200〜211）、およびトリプシン様セリンプロテアーゼドメイン（212〜450）。軽鎖には、Gla様ドメインとEGF様ドメイン、および芳香族セグメントが含まれます。重鎖には、プロテアーゼドメインと活性化ペプチドが含まれます。この形態で、プロテインCの85〜90%が活性化されるのを待つ前駆体として血漿中を循環しています。 [5] : 6822 酵素の活性化は、トロンビン分子が重鎖のN末端から活性化ペプチドを切断することによって起こる。 [8] : 4673 [30] : S11 活性部位には、セリンプロテアーゼに典型的な触媒三元配列（His 253、Asp 299およびSer 402）が含まれている。[16] : 2833
Glaドメインは、抗凝固作用のための負に帯電したリン脂質への結合や、細胞保護作用のためのEPCRへの結合に特に有用である。ある特定のエキソサイトは、プロテインCの因子Vaを効率的に不活性化する能力を高める。別のエキソサイトは、トロンボモジュリンとの相互作用に必要である。[16] : 2833
翻訳後修飾。ヒトプロテインCには、少なくとも5種類の翻訳後修飾がある: (1)タンパク質配列の最初の9つのグルタミン酸残基のγカルボキシル化。この修飾は、ビタミンK依存性ミクロソームカルボキシラーゼによって行われる。プロテインCに完全な活性を与えるには、Glaの全量が必要である。(2) 2つのEGF様ドメインの1つでAsp71がβヒドロキシ化され、エリスロ-L-β-ヒドロキシ-アスパラギン酸(bHA)となる。Asp71をGluに変異させることで実証されたように、この修飾は機能活性に必要である。(3) 3つの可能なグリコシル化部位でのN結合型グリコシル化。血漿ヒトプロテインCは、重量の23%が炭水化物であると報告されている。(4) ジスルフィド形成。 （５）ポリペプチド骨格の多重タンパク質分解切断により、１８アミノ酸のシグナルペプチド、２４アミノ酸のプロペプチドが除去され、その後アミノ酸１５５－１５６と１５７－１５８で切断されて、循環酵素原の２本鎖構造が得られる。[31]
生理
プロテインCの活性化は、トロンボモジュリンと内皮プロテインC受容体（EPCR）によって強く促進され、後者は主に内皮細胞（血管の内側の細胞）に存在します。トロンボモジュリンの存在は活性化を数桁加速し、[7] : 34 、EPCRは活性化を20倍加速します。マウス標本でこれら2つのタンパク質のいずれかが欠如している場合、マウスは胎児の段階で過度の血液凝固により死亡します。[32] : 1983 [33] : 43335 内皮では、APCは血液凝固、炎症、細胞死（アポトーシス）の調節に大きな役割を果たしています。[34] : 28S トロンボモジュリンはプロテインCの活性化を促進するため、トロンビンではなくトロンビン-トロンボモジュリン（またはトロンビン-トロンボモジュリン-EPCR）複合体によってタンパク質が活性化されると言える。[16] : 2381 いったん活性型になったAPCは、タンパク質前駆体とほぼ同じ親和性を持つEPCRに結合したままになる場合とそうでない場合がある。[9] : 3162
酵素前駆体の形のプロテイン C は、正常な成人の血漿中に65 ～ 135 IU / dLの濃度で存在する。活性化プロテイン C は、これより約 2000 倍低い濃度で存在する。[9] : 3161 軽度のプロテイン C 欠乏症は、血漿濃度が 20 IU/dL 以上であるが、正常範囲を下回る状態である。中等度の重度の欠乏症は、血中濃度が 1 ～ 20 IU/dL である状態を指す。重度の欠乏症では、プロテイン C の濃度が 1 IU/dL 未満または検出不能となる。健康な正期産児のプロテイン C 濃度は平均 40 IU/dL である。プロテイン C の濃度は 6 か月まで増加し、平均濃度は 60 IU/dL となる。この濃度は小児期を通じて低いままで、思春期以降は成人レベルに達する。[21] : 1216 活性化プロテイン C の半減期は約 15 分である。[5] : 6823
経路
プロテインC経路は、体内でのAPCの発現レベルと活性を制御する特定の化学反応です。[7] : 34 プロテインCは多面的であり、抗凝固と細胞保護（細胞への直接的な影響）という2つの主要な機能クラスがあります。プロテインCがどの機能を果たすかは、APCが活性化された後にEPCRに結合したままであるかどうかによって決まります。APCの抗凝固効果は、結合していない場合に発生します。この場合、プロテインCは、第V a因子と第VIII a因子を不可逆的にタンパク質分解的に不活性化し、それぞれ第V i因子と第VIII i因子に変換することで、抗凝固剤として機能する。活性化されたプロテインCは、EPCRに結合したままの場合、エフェクター 基質PAR-1、プロテアーゼ活性化受容体-1に作用して細胞保護効果を発揮します。ある程度、APCの抗凝固特性は細胞保護特性とは独立しており、一方の経路の発現は他方の存在によって影響を受けません。[9] : 3162 [34] : 26S
プロテイン C の活性は、利用可能なトロンボモジュリンまたは EPCR のいずれかの量を減少させることによってダウンレギュレーションされる可能性があります。これは、インターロイキン-1β (IL-1β) や腫瘍壊死因子-α (TNF-α)などの炎症性サイトカインによって行われる可能性があります。活性化白血球は炎症時にこれらの炎症性メディエーターを放出し、トロンボモジュリンと EPCR の両方の生成を阻害し、内皮表面からのそれらの剥離を誘導します。これらの両方のアクションは、プロテイン C の活性化をダウンレギュレーションします。トロンビン自体も EPCR のレベルに影響を及ぼす可能性があります。さらに、細胞から放出されたタンパク質はプロテイン C の活性化を阻害する可能性があり、たとえば好酸球は、好酸球増加性心疾患における血栓症を説明できる可能性があります。 [β]プロテイン C は、血小板因子 4によってアップレギュレーションされる可能性があります。このサイトカインは、プロテインCのGlaドメインからトロンボモジュリンのグリコサミノグリカン（GAG）ドメインへの静電橋を形成することでプロテインCの活性化を改善し、それらの反応のミカエリス定数（K M）を低下させると推測されています。[16] ：2386 [34] ：29S さらに、プロテインCはプロテインC阻害剤によって阻害されます。[35] ：369
抗凝固作用
プロテイン C は、人体の抗凝固作用の主要成分です。セリンプロテアーゼ 前駆体として作用します。APC は活性化された第 V 因子および第 VIII 因子(第 V a因子および第 VIII a因子)のペプチド結合を分解しますが、結合のアミノ酸の 1 つはセリンです。[16] : 2381 APC が不活性化するこれらのタンパク質、第 V a因子および第 VIII a因子は、血液凝固に不可欠な要素であるトロンビンの生成における高度な凝固促進補因子であり、プロトロンビナーゼ複合体の一部です。[34] : 26S 第 V a因子および第 VIII a因子の不活性化の補因子には、プロテイン S、第 V 因子、高密度リポタンパク質、アニオン性リン脂質、およびスフィンゴ糖脂質が含まれます。[9] : 3161
第 V a因子はプロトロンビンおよび第 X a 因子に結合し、トロンビンの生成速度を 4 桁 (10,000 倍) 増加させます。したがって、第 V a因子が不活性化されると、トロンビンの生成が実質的に停止します。一方、第 VIII 因子は活性化された第 X 因子の生成における補因子であり、活性化された第 X 因子はプロトロンビンをトロンビンに変換します。第 VIII a因子は、第 X 因子の活性化を約 200,000 倍に増強します。凝固におけるその重要性から、第 VIII 因子は抗血友病因子としても知られており、第 VIII 因子の欠乏は血友病 A を引き起こします。[16] : 2382, 3
APC は 3 つの切断 (Arg 306、Arg 506、Arg 679 )によって第 V a因子を不活化する。Arg 306と Arg 506 の両方の切断により、分子の第 X a因子への吸引力が弱まる。これらの部位のうち最初の切断はゆっくりと切断されるが、第 V 因子の機能には完全に必要である。プロテイン S は、第 V 因子の A2 ドメインがタンパク質の残りの部分から解離するArg 306でのタンパク質分解を触媒することで、このプロセスを助ける。 [36]プロテイン S は第 X a因子にも結合し、後者が APC による第 V a因子の不活化を弱めるのを阻害する。[16] : 2386
第 VIII a因子の不活性化については、十分に理解されていない。第 VIII a因子の半減期は、安定化させる第 IX a因子が存在しない限り、わずか約 2 分である。APC による第 VIII a因子の不活性化の重要性を疑問視する声もあるが、第 V 因子とタンパク質 S がどの程度タンパク質分解の補因子であるかは不明である。APC は第 VIII a因子に対して、Arg 336と Arg 562 の2 つの部位を切断することで作用することがわかっており、そのどちらかが第 VIII a因子を無効にして第 VIII i因子に変換するのに十分である。[16] : 2387
細胞保護効果
APCがEPCRに結合すると、多くの重要な細胞保護機能を発揮しますが、そのほとんどはEPCRとPAR-1を必要とすることが知られています。これには、遺伝子発現の調節、抗炎症効果、抗アポトーシス効果、内皮バリア機能の保護などが含まれます。[9] : 3162
APC による細胞処理は、その遺伝子発現調節が炎症およびアポトーシス挙動の主要な経路を効果的に制御することを示しています。プロテイン C によってアップレギュレーションされる遺伝子は約 20 個、ダウンレギュレーションされる遺伝子は約 20 個あります。前者は一般に抗炎症および抗アポトーシス経路であり、後者は炎症促進およびアポトーシス促進経路である傾向があります。遺伝子発現プロファイルを変更する APC のメカニズムは十分に理解されていませんが、少なくとも部分的には転写因子活性の阻害効果に関係していると考えられています。[9] : 3162, 4 APC によってアップレギュレーションされる重要なタンパク質には、Bcl-2、eNOS、IAPなどがあります。APC はp53とBaxの大幅なダウンレギュレーションを引き起こします。[16] : 2388
APC は内皮細胞と白血球に対して抗炎症作用がある。APC は炎症メディエーターの放出を阻害し、血管接着分子をダウンレギュレーションすることで内皮細胞に作用する。これにより白血球の組織への接着と浸潤が減少し、下層組織の損傷も制限される。APC は内皮バリア機能をサポートし、走化性を軽減する。APC はサイトカイン反応を減少させ、おそらく敗血症で見られるような全身性炎症反応を減少させることで、白血球と内皮細胞における炎症反応メディエーターの放出を阻害する。ラットとヒトの両方の研究では、APC がエンドトキシン誘発性肺障害と炎症を軽減することが実証されている。[9] : 3164
科学者は活性化プロテインCの抗アポトーシス効果を認識しているが、アポトーシスが阻害される正確なメカニズムは不明である。APCは神経保護作用があることが知られている。抗アポトーシスは、カスパーゼ3とカスパーゼ8の活性化の低下、Bax/Bcl-2比の改善、p53のダウンレギュレーションによって達成される。[16] : 2388
活性化プロテインCは内皮バリア機能の保護にも大きく貢献する。内皮バリアの破壊とそれに伴う内皮透過性の増加は、浮腫、低血圧、炎症など敗血症の症状と関連している。APCはPAR-1依存性スフィンゴシンキナーゼ-1活性化を誘導し、スフィンゴシンキナーゼによるスフィンゴシン-1-リン酸のアップレギュレーションによって内皮バリア機能を保護している。[9] : 3165
いくつかの研究では、APCのタンパク質分解活性がAPCの細胞保護特性に寄与していることが示されていますが、タンパク質分解活性のない変異体もPAR活性化因子トロンビンと因子Xaの形成を制御し、in vitroおよびin vivoで細胞保護特性を発現することができます。[37] [38]
病気における役割
遺伝性プロテインC欠乏症は、単純ヘテロ接合性に関連する軽度の場合、成人の静脈血栓症のリスクが著しく増加します。胎児が欠乏症のホモ接合性または複合ヘテロ接合性の場合、子宮内での劇症紫斑病、重度の播種性血管内凝固、および同時の静脈血栓塞栓症の症状が現れることがあります。 [21] : 1214 これは非常に重篤で、通常は致命的です。[39] : 211s マウスでプロテインC遺伝子が欠失すると、出産時に胎児が死亡します。プロテインCのない胎児マウスは最初は正常に成長しますが、重度の出血、凝固障害、フィブリン沈着、および肝臓の壊死を経験します。 [9] : 3161
無症状の人におけるプロテインC欠乏症の頻度は200人に1人から500人に1人の間である。対照的に、欠乏症の重大な症状は2万人に1人の割合で検出される。人種的または民族的偏見は検出されていない。[21] : 1215
この遺伝子には、少なくとも177の疾患を引き起こす変異が発見されています。[40] 活性化プロテインC抵抗性は、APCがその機能を果たせない場合に発生します。この疾患は、プロテインC欠乏症に似た症状を示します。白人の間で活性化プロテインC抵抗性を引き起こす最も一般的な変異は、APCの第V因子の切断部位にあります。そこで、Arg 506がGlnに置き換えられ、第V因子ライデンが生成されます。この変異はR506Qとも呼ばれます。[16] : 2382 この切断部位の喪失につながる変異は、実際にはAPCが第V因子aと第VIII因子aの両方を効果的に不活性化することを阻止します。そのため、人の血液は非常に簡単に凝固し、血栓症のリスクが常に高まります。[41] : 3 因子Vライデン変異のヘテロ接合性を持つ人は、一般集団よりも5～7倍高い静脈血栓症のリスクを抱えています。ホモ接合性の対象者では、リスクは80倍高くなります。[7] : 40 この変異は、白人の間で最も一般的な静脈血栓症の遺伝的リスクでもあります。[16] : 2382
APC 耐性の約 5% は、上記の突然変異および第 V 因子ライデンとは関連がありません。他の遺伝子変異も APC 耐性を引き起こしますが、第 V 因子ライデンほどのものではありません。これらの突然変異には、第 V 因子のさまざまなバージョン、第 V 因子を標的とする自己抗体の自然発生、および APC の補因子のいずれかの機能不全が含まれます。[16] : 2387 また、後天的な状態によっては、抗凝固機能を果たす APC の有効性が低下する可能性があります。[7] : 33 研究によると、血栓形成患者の 20% から 60% が何らかの形の APC 耐性に苦しんでいることが示唆されています。[7] : 37
ワルファリン壊死は、ビタミンK拮抗薬であり、それ自体が抗凝固薬であるワルファリンによる治療によって起こる後天性プロテインC欠乏症である。しかし、ワルファリン治療は、電撃性紫斑病で見られるものと類似した逆説的な皮膚病変を引き起こす可能性がある。この反応の変異体は、癌に関連する深部静脈血栓症の治療にワルファリンが使用されるときに、静脈性四肢壊疽として現れる。このような状況では、ビタミンK凝固因子II、IX、Xが抑制される前にプロテインC欠乏症が現れないように、ワルファリンを低用量で再開することがある。[39] : 211s
活性化プロテインCは感染時に放出される熱帯マラリア原虫の ヒストンを切断します。これらのヒストンの切断により炎症誘発作用が排除されます。[42]
医学における役割
2001年11月、食品医薬品局は、重症敗血症を患い死亡リスクが高い成人の臨床治療薬として、ドロトレコギンアルファ活性化薬（DrotAA）を承認した。 [43] : 1332 ドロトレコギンアルファ活性化薬は、ヒト活性化プロテインC（rhAPC）の組み換え型である。イーライリリー社によってXigrisとして販売されている。[27] : 224
ドロトレコギンアルファ活性化剤は、臨床使用が承認されていたが、出血を増加させ、死亡率を低下させないことが判明したため、大きな論争の対象となった。[44] [更新が必要] 2011年10月、成人を対象とした試験で死亡率が高かったため、rhAPC（Xigris）はイーライリリー社によって市場から撤退した。[12] [44]
APC は、肺損傷の患者において、肺の特定部位における APC レベルの低下が転帰の悪化と相関関係にあることが研究で示された後、肺損傷の治療法として研究されてきた。 [9] : 3167, 8 APC は、動脈閉塞により脳の一部が酸素不足となり組織死を引き起こす医学的緊急事態である虚血性脳卒中の患者転帰の改善に使用することも検討されている。有望な研究では、APC を現在唯一承認されている治療薬である組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)と併用することで、酸素不足 (低酸素症)による細胞死を防ぐだけでなく、 tPA の非常に有害な副作用から脳を保護できる可能性があることが示唆されている。[45] : 211 APC の臨床使用は、 1 型糖尿病の治療における膵島移植の転帰改善にも提案されている。[16] : 2392
セプロチンは2001年7月に欧州連合で医療用として承認されました。 [ 46]セプロチンは重度の先天性プロテインC欠乏症の患者における電撃性紫斑病およびクマリン誘発性皮膚壊死に適応があります。[46]
参照
注記
- ^ α: GLAドメインレスプロテインCは、残基82と83の間で選択的タンパク質分解を行い、基本的にGLAドメインのすべて（残基47-88）を含むタンパク質のN末端部分を除去することによって生成される。N末端は、タンパク質の結晶化を容易にするために除去された。 [47] : 5548
- ^ β:好酸球増多症では、内皮細胞表面の過剰な好酸球特異的顆粒タンパク質（主要塩基性タンパク質、エリスロポエチン、好酸球カチオン性タンパク質 など）がトロンボモジュリンに結合し、トロンボモジュリン表面での静電相互作用によってプロテインCの活性化への関与を阻害する。 [48] : 1728
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外部リンク
- ペプチダーゼとその阻害剤に関する MEROPS オンライン データベース: S01.218 2007-09-16 にアーカイブされました( Wayback Machineより)
- PDBe-KBのUniProt : P04070 (ビタミン K 依存性タンパク質 C)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。
