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| 臨床データ | |
|---|---|
| 商号 | マルクマール、マルクマール、ファリスロム |
| AHFS / Drugs.com | 国際医薬品名 |
| メドラインプラス | a699003 |
| 妊娠 カテゴリー | |
投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 100% [1] |
| タンパク質結合 | 99% |
| 代謝 | 肝臓（CYP2C9、CYP3A4） |
| 代謝物 | ヒドロキシル誘導体、グルクロン酸抱合体 |
| 消失半減期 | 6～7日 |
| 排泄 | 腎臓 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.006.464 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ18Ｈ16Ｏ3 |
| モル質量 | 280.323 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 融点 | 177～181℃（351～358℉） |
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| （確認する） | |
フェンプロクモン（商品名：マルクマー、マルクマール、ファリトロム）は、経口摂取する長時間作用型抗凝固剤で、クマリン誘導体である。[2]ビタミンK拮抗薬として作用し、凝固因子II、VII、IX、Xの合成を阻害することで血液凝固を阻害する。心臓発作や肺塞栓症などの血栓塞栓性疾患の予防と治療に使用される。最も一般的な副作用は出血である。この薬は、アスピリンやセントジョーンズワートなど、他の多くの薬剤と相互作用する。ドイツ、 [3]オーストリア、[4]およびその他のヨーロッパ諸国で使用されている標準的なクマリンである。[5]
医療用途
フェンプロクモンは、心臓バイパス手術および心筋梗塞（心臓発作）後の血栓塞栓性疾患の予防および治療、血栓塞栓症のリスク増加を伴う心筋梗塞の長期治療、血栓性素因（異常な血液凝固）、アンチトロンビンIII欠乏症、動脈塞栓症を伴う心房細動（不整脈の一種）、静脈血栓症、肺塞栓症および人工心臓弁手術後、ならびに慢性心室瘤（心臓壁の膨らみ）およびうっ血性心筋症（心臓肥大）に使用される。[1]
投与量
フェンプロクモン療法を開始すると、プロトロンビン時間、より具体的には国際標準比(INR)を測定することにより、血液凝固傾向を毎日測定します。望ましい INR に達するまで通常 5 ～ 6 日かかりますが、その後は測定間隔を 1 ～ 2 週間は週 2 ～ 3 回に増やし、その後患者の状態が安定している場合は 2 ～ 4 週間に増やします。INR のモニタリングは治療中、多くの場合は生涯にわたって継続されます。[1] [4]これは、酵素の遺伝子構成、凝固因子の活性、体内のビタミン K濃度、他の薬剤、食事によって必要な投与量が異なるため必要です。 [2] [6]
急性血栓塞栓症後のように、効果の迅速な発現が必要な場合、フェンプロクモン療法は、最初の 36 ～ 72 時間は皮下または静脈内低分子量ヘパリン(LMWH) を併用する必要があります。同様に、手術前に血液希釈効果を中止する必要がある場合は、フェンプロクモンを最大 2 週間前まで中断し、手術後まで LMWH で治療のギャップを「埋める」必要があります。あるいは、予定外の手術前や過剰摂取後に重度の出血が発生した場合など、フェンプロクモンをビタミン K で拮抗させることもできます。[1] [4]
禁忌
フェンプロクモンは、出血リスクが潜在的な利点を上回る場合、例えば重度の出血性素因、消化性潰瘍、心内膜炎、大動脈瘤、脳動脈瘤、重傷、または脳手術後の人では禁忌です。妊娠中は、生命を脅かすヘパリン不耐症の女性における凝固を防ぐ場合を除き、禁忌です。[4]
副作用
最も一般的な副作用は出血です。患者の5～25％に発生し、無害な鼻血から、脳、腸壁、副腎、胸膜腔、心膜、または硬膜下腔の生命を脅かす出血までの範囲にわたります。その他の副作用はまれで、頭痛、吐き気、可逆的な脱毛、紫趾症候群、アレルギー性発疹などがあります。[1] [4]まれですが重篤な副作用として、治療開始後数日間に起こるワルファリンの皮膚および皮下組織の壊死があります。[7] [8]
過剰摂取
過剰摂取の軽度の場合、軽い出血やあざが特徴で、通常は用量を減らすことで抑えることができます。一度に大量のフェンプロクモンを摂取すると、最初の24時間以内に脳浮腫を引き起こし、その後、血液凝固が低下し、便や尿に血が混じるなど、（おそらく重度の）出血が起こります。脳内出血は見当識障害や意識喪失につながる可能性があり、直ちに医療介入が必要です。[4]長期間の過剰摂取は、肝実質、腎臓の糸球体、血管に有毒です。[1]
インタラクション
フェンプロクモンは治療指数が狭いこと、肝臓酵素CYP2C9とCYP3A4によって不活性化された後にのみ体内から排出されること、および血漿タンパク質結合率が高いこと（下記参照）から、他の多くの薬剤や一部の食品と重大な相互作用を起こす。いくつかの例を挙げると、以下の通りである。[4] [6]
- CYP2C9誘導剤はその濃度を低下させ、抗凝固作用を低下させる：リファンピシン、セントジョーンズワート[4 ]
- CYP3A4 誘導剤も抗凝固作用を低下させます。リファンピシンやセントジョーンズワートも同様です。
- CYP2C9阻害剤は濃度を高め、出血のリスクを高めます：アミオダロン。
- CYP3A4 阻害剤も出血のリスクを高めます：クラリスロマイシン、ケトコナゾール、グレープフルーツジュース、アミオダロン。
- フェンプロクモンを血漿タンパク質結合から置換する物質は、その遊離血中濃度を増加させ、したがって出血のリスクを高めます：多くの非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、特にアスピリン。
- 抗生物質は、おそらく腸内細菌叢のビタミンK産生細菌を殺してしまうため、出血のリスクを高めます。おそらくすべての抗生物質がこれに該当します。[3]アモキシシリンやキノロン系抗生物質などで文書化されています。[6]
- キャベツ、ほうれん草、ブロッコリーなどビタミンKを含む食品は、薬の効果を低下させる可能性があります。[3]高用量のビタミンKは、摂取または点滴後20〜24時間でフェンプロクモンに拮抗し、その効果は7〜10日間持続します。[1]
薬理学
作用機序
フェンプロクモンは、ビタミンKエポキシド還元酵素（VKOR）の阻害剤です。ビタミンKは、凝固因子II、VII、IX、X [9]および抗凝固因子プロテインCおよびプロテインS [10]を活性化するために必要であり、その過程でビタミンK 2,3-エポキシドに変換されます。これはその後、VKORが関与するプロセスでビタミンKにリサイクルされます。この酵素を阻害すると、ビタミンK欠乏症が効果的に発生し、凝固因子の活性化がブロックされます。36〜72時間後、利用可能な活性化因子は凝固システムによって枯渇（使い果たされ）し、抗凝固が効力を発揮します。[1]
薬物動態
この薬は経口摂取され、腸から素早く完全に吸収される。血流に入ると、99%が血漿タンパク質（主にアルブミン）に結合する。[1] [4]この物質は肝臓酵素CYP2C9およびCYP3A4によって様々なヒドロキシル誘導体に代謝され、[12]その後、わずかにグルクロン酸に抱合される。グルクロン酸抱合体代謝物は部分的に腸肝循環を受ける。すべての代謝物と親物質は主に腎臓と尿を介して排泄され、変化しない形で排泄されるのはわずか15%である。[1] [4]終末半減期は平均150時間（6～7日）で、人によって大きな差がある。[9]
半減期が長いということは、治療開始後、薬物濃度が定常状態に達するまでに約4週間かかり、抗凝固作用は治療中止後少なくとも7～10日間持続し、投与量の変更が効果を発揮するまでに数日かかることを意味します。[3] [4]
この薬は胎盤を通過し、母乳にも移行する。[8]
薬理ゲノム学
CYP2C9の遺伝子多型はフェンプロクモンの代謝速度を変える可能性がある。[4]ビタミンKエポキシド還元酵素のサブユニット1をコードする遺伝子であるVKORC1の多型は、望ましいINRを達成するために必要な投与量に影響を及ぼす可能性がある。[13]
化学
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フェンプロクモンはワルファリンと構造が類似した4-ヒドロキシクマリンで、特徴的な臭いのある白色から淡白色の結晶性粉末です。水にはほとんど溶けませんが、クロロホルム、エタノール、メタノール、アルカリ水酸化物水溶液には溶けます。酸（p Ka = 4.2 ）であり、177〜181 ℃（351〜358℉）で融解します。[1]この物質はラセミ混合物として使用され、S（−）体は抗凝固剤として非常に強力です。[9]
他の抗凝固薬との比較
ワルファリン
ワルファリンとフェンプロクモンは、作用機序が同じで、用途、副作用、相互作用も似ており、化学的にも類似している。両薬剤とも、INR を注意深く監視する必要がある。両薬剤はラセミ体であり、S (-)-鏡像異性体は、それぞれのR (+)- 鏡像異性体よりも大幅に強力である。しかし、薬物動態の違いがある。ワルファリンは主に酵素 CYP2C9 によって代謝されるが、フェンプロクモンの場合は CYP3A4 がより重要な役割を果たしている。ワルファリンの平均半減期は 40 時間、フェンプロクモンは 150 時間で、ほぼ 4 倍の長さである。両薬剤とも、個人間で半減期に大きな違いがある。[4] [9] [14]
直接因子Xa阻害剤
リバロキサバンやアピキサバンなどの直接因子Xa阻害剤（ザバン）は、比較的新しいクラスの血液凝固阻止剤です。これらは2010年頃から治療に使用されていますが、フェンプロクモンは1950年代に開発されました。[4]ザバンは、作用の発現と停止が速く、治療指数が広く、他の薬物や食品との相互作用の可能性が比較的低いです。標準的な投与計画があり、INRのモニタリングは不要であり、意味もありません。[15] [16]
一方、フェンプロクモンの服用を忘れても半減期が長いためINRはあまり変化しませんが、ザバンの服用を忘れると、患者は約1日間確実に抗凝固作用が得られません。フェンプロクモンを服用しながらINRをモニタリングすると、投薬ミスや薬物や食品との相互作用などの問題を検出しやすくなります。また、医師による定期的なモニタリングを受けていない場合、患者の治療遵守がそれほど信頼できない可能性があるという懸念もあります。最後に、ザバンはフェンプロクモンやワルファリンよりも大幅に高価です。[3] [15] [16]
低分子量ヘパリン
LMWHは、作用発現が早く、治療指数が広く、投与計画が標準的で、相互作用の可能性が非常に低いという特徴もあります。しかし、注射または点滴でしか投与できないため、自宅での長期使用には適していません。[17]
歴史
と彼のチームによって開発され、1955年にホフマン・ラ・ロシュによって特許を取得しました。[18]
参考文献
- ^ abcdefghijkl Dinnendahl V、Fricke U、編。 （2000年）。Arzneistoff-プロフィール(ドイツ語)。 Vol. 8（16版）。ドイツ、エシュボルン: Govi Pharmazeutischer Verlag。ドキシサイクリン。ISBN 978-3-7741-9846-3。
- ^ ab Haustein KO (1999). 「経口抗凝固薬、 特にフェンプロクモンの薬物動態および薬力学的特性」。血栓症および止血セミナー。25 (1): 5–11。doi : 10.1055 /s-2007-996417。PMID 10327214 。
- ^ abcde ガイスリンガー G、メンゼル S (2017 年 9 月 15 日)。Wenn Arzneimittel wechselwirken (ドイツ語)。シュトゥットガルト: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft。 15～18ページ。ISBN 978-3-8047-3747-1。
- ^ abcdefghijklmn Haberfeld H、編。 （2021年）。オーストリア - コーデックス(ドイツ語)。ウィーン: Österreichischer Apothekerverlag。マルクマール・タブレットテン。テキストはここから入手できます。
- ^ フェンプロクモンの国際医薬品名。2021年8月25日にアクセス。
- ^ abc 「mediQ（ペイウォール）」（ドイツ語）。精神科医ディエンステ・アールガウAG 。2021年8月24日閲覧。
- ^ Nöldeke S, Jenal G, Hupp T (2001). 「クマリン誘発性壊死：病態生理学、臨床像、および治療」. Gefässchirurgie . 6 (3): 129–135. doi :10.1007/s007720100143. S2CID 44842896.
- ^ ab Karow T、Lang-Roth R (2021). Pharmakologie und Toxikologie (ドイツ語) (29 版)。 161–163ページ。ISBN 9783982122311。
- ^ abcd Mutschler E、Schafer-Korting M (2013). Arzneimittelwirkungen (ドイツ語) (10 版)。シュトゥットガルト: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft。 481–2ページ。ISBN 978-3-8047-1763-3。
- ^ Castoldi E, Hackeng TM (2008年9月). 「タンパク質Sによる凝固の制御」. Curr. Opin. Hematol . 15 (5): 529–36. doi :10.1097/MOH.0b013e328309ec97. PMID 18695379. S2CID 11522770.
- ^ Kammerer B、Kahlich R、Ufer M、Schenkel A、Laufer S、Gleiter CH (2005 年 11 月)。「フェンプロクモン代謝物の立体特異的薬物動態特性評価、およびヒト血漿および肝臓ミクロソーム中の 2 つの新規代謝物の質量分析による同定」。分析および生物分析化学。383 (6): 909–17。doi : 10.1007 /s00216-005-0113-7。PMID 16237546。S2CID 13730692 。
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- ^ 「rs9923231（VKORC1）の臨床注釈；フェンプロクモン（レベル1A投与量）」。PharmGKB 。 2021年8月25日閲覧。
- ^ ワルファリンモノグラフ。2021年8月24日にアクセス。
- ^ ab Scaglione F (2013年2月). 「新しい経口抗凝固薬：ビタミンK拮抗薬との比較薬理学」.臨床薬物動態. 52 (2): 69–82. doi :10.1007/s40262-012-0030-9. PMID 23292752. S2CID 27830280.
- ^ ab Bauer KA (2013). 「新しい経口抗凝固薬の長所と短所」.血液学. アメリカ血液学会. 教育プログラム. 2013 : 464–70. doi : 10.1182/asheducation-2013.1.464 . PMID 24319220.
- ^ ハーバーフェルド H、編。 （2021年）。オーストリア - コーデックス(ドイツ語)。ウィーン: Österreichischer Apothekerverlag。 Lovenox 4.000 IE (40 mg)/0.4 ml 注射剤は einer Fertigspritze に注入されます。
- ^ フェンプロクモンに関する記事。Römpp Online。Georg Thieme Verlag、2019年7月23日閲覧。
外部リンク
- 疾病データベース(DDB): 29943