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| 胆汁うっ滞 | |
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| 肝臓組織内の胆汁（黄色）のうっ滞、すなわち胆汁うっ滞を示す顕微鏡写真。H &E 染色。 | |
| 専門 | 消化器内科 |
胆汁うっ滞は、肝臓から十二指腸への胆汁の流れが阻害される状態です。[1] 2つの基本的な違いは次のとおりです。[1]
- 閉塞性胆汁うっ滞症は、胆石や悪性腫瘍によって胆管系に機械的閉塞が生じるもので、
- 代謝性胆汁うっ滞症。遺伝的欠陥によって、または多くの薬剤の副作用によって胆汁形成に障害が生じる病気です。
分類はさらに急性か慢性か、肝外か肝内かに分けられます。
兆候と症状
胆汁うっ滞の徴候と症状は原因によって異なります。突然発症した場合は急性疾患である可能性が高く、症状が徐々に現れる場合は慢性病理を示唆します。[2]多くの場合、患者は腹部の痛みを経験することがあります。痛みが右上腹部に限局している場合は、胆嚢炎または胆管結石症の兆候である可能性があり、胆汁うっ滞に進行する可能性があります。[3] [4]
掻痒や痒みは、胆汁うっ滞の多くの患者によく見られます。[5]患者は、引っ掻いた結果、目に見える引っかき傷の跡を呈する場合があります。[2]掻痒は、特に黄疸を伴わない患者では、皮膚疾患と誤診されることがよくあります。[2]通常、掻痒は日が進むにつれて、特に夕方になると悪化します。[6]一晩で、掻痒は劇的に改善します。このサイクルは、日中の食物摂取による胆汁成分の濃度の上昇と、夜間の低下に起因する可能性があります。[2]掻痒は主に四肢に限局しますが、より全身に及ぶこともあります。[6] 胆汁うっ滞性掻痒に対するナルトレキソンの有効性は、内因性オピオイド系の関与を示唆しています。
多くの患者は、胆汁うっ滞の結果として黄疸を経験する可能性がある。[7]これは通常、身体検査後に皮膚、口腔粘膜、または結膜に黄色の色素沈着として明らかである。[2] [8]黄疸は、肝内（代謝性）胆汁うっ滞ではまれにしか発生しないが、閉塞性胆汁うっ滞ではよく見られる。慢性胆汁うっ滞の患者の大多数は疲労も経験する。[9]これは、副腎皮質刺激ホルモン系の欠陥または神経伝達の他の異常の結果である可能性が高い。[2]一部の患者は、皮膚の下に蓄積する脂肪沈着物である黄色腫を呈することもある。 [10]これらは通常、蝋状で黄色に見え、主に目と関節の周囲に現れる。[11]この状態は、血液中の脂質の蓄積によって起こる。[12]胆石が膵臓から小腸への胆汁の流れを妨げると、胆石性膵炎を引き起こす可能性があります。身体的な症状には、吐き気、嘔吐、腹痛などがあります。
胆汁は脂溶性ビタミンの吸収に必要です。[13]そのため、胆汁うっ滞の患者は胆汁の流れの低下によりビタミンA、D、E、またはKの欠乏を呈することがあります。[14]胆汁うっ滞の患者は、便が青白く、尿が黒くなることもあります。[15]
原因
考えられる原因:
- 妊娠
- アンドロゲン
- 避妊薬
- 抗生物質（TMP/SMXなど）
- 腹部腫瘤（例：癌）
- 小児肝疾患[15]
- 胆道外傷
- 胆道の先天異常
- 胆石
- 胆道ジスキネジア
- 急性肝炎[17]
- 嚢胞性線維症
- 原発性胆汁性胆管炎[15]、自己免疫疾患
- 原発性硬化性胆管炎[15]、炎症性腸疾患に関連する
- 一部の薬剤（例：フルクロキサシリン、エリスロマイシン）[18] ：208
- 第二期梅毒（稀ではあるが）[19] [20]
金塩、ニトロフラントイン、アナボリックステロイド、スリンダク、クロルプロマジン、エリスロマイシン、プロクロルペラジン、シメチジン、エストロゲン、スタチンなどの薬剤は胆汁うっ滞を引き起こし、肝臓に損傷を与える可能性があります。[18] : 208 [21] [22]
薬剤性胆汁うっ滞
急性および慢性胆汁うっ滞は、特定の薬剤またはその代謝物によって引き起こされることがあります。薬剤性胆汁うっ滞（DIC）は薬剤性肝障害（DILI）に分類され、具体的には胆汁うっ滞型または混合型です。[23] [24]一部の薬剤（アセトアミノフェンなど）は予測可能な用量依存的な方法でDILIを引き起こすことが知られていますが（内因性DILI）、DILIのほとんどの症例は特異体質性であり、つまり、その薬剤を服用している少数の個人にのみ影響します。[25] [26] DIC症例の73％は単一の処方薬に起因しており、一般的には抗生物質と抗真菌薬、抗糖尿病薬、抗炎症薬、心血管薬、向精神薬です。[24] [27]正確な病態機序は薬剤によって異なる場合があり、さらなる解明が必要です。[27]
DICの典型的な症状には、掻痒、黄疸、吐き気、疲労、黒色尿などがあり、通常は原因薬剤の投与を中止すると治まります。[24] [28]
臨床的には、DICは急性無味（純粋）胆汁うっ滞、急性胆汁うっ滞性肝炎、二次性硬化性胆管炎（胆管損傷を伴う）、または胆管消失症候群（肝内胆管の喪失）として現れることがある。 [29] [23] [18] : 17 [30]無味胆汁うっ滞は炎症や胆汁および肝臓の損傷がない状態で胆汁の流れが阻害された場合に発生するのに対し、これらの特徴は胆汁うっ滞性肝炎に存在している。[29] [18] : 17 軽度の胆汁うっ滞は、ほとんどの場合、アナボリックステロイドまたはエストロゲン避妊薬の使用によって引き起こされますが、[31]ペニシリン、スルホンアミド、リファンピシン、セファロスポリン、フルオロキノロン、テトラサイクリン、メチマゾールなど、多くの薬剤が胆汁うっ滞性肝炎を引き起こす可能性があります。[28] [29]
DICを引き起こす一般的な抗生物質と抗真菌薬は、ペニシリン、マクロライド、トリメトプリム/スルファメトキサゾール、テトラサイクリンです。[29]クラブラン酸成分のため、ペニシリンアモキシシリン-クラブラン酸は、胆汁うっ滞性肝障害の最も一般的な原因です。[29] 英国、スウェーデン、オーストラリアで一般的に処方されているフルクロキサシリンは、DICに頻繁に関与する別のペニシリンです。ペニシリンによって引き起こされる胆汁うっ滞は、通常、中止後に解消します。 [29]胆汁うっ滞の可能性がある マクロライドには、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシンがあり、これらの薬剤の予後も同様に良好です。[29] トリメトプリム/スルファメトキサゾール（スルホンアミド成分経由）は、北米でDILIの原因となる4番目に一般的な抗生物質です。しかし、ドキシサイクリンのような低用量テトラサイクリンでは、DICは比較的まれです。[29]その他の胆汁うっ滞性抗菌薬には、生命を脅かす胆汁うっ滞性障害を引き起こす可能性があることで知られる抗真菌薬テルビナフィンや、胆汁うっ滞性肝炎や胆管消失症候群に関連するキノロン系薬剤（シプロフロキサシン、レボフロキサシン）などがあります。[29]
向精神薬の中では、クロルプロマジンが胆汁うっ滞性肝炎を引き起こすことが知られている。三環系抗うつ薬（イミプラミン、アミトリプチリン）やSSRI（デュロキセチン）も胆汁うっ滞を引き起こすことが報告されている。[29]胆汁うっ滞の可能性がある抗炎症薬には、致死的な胆汁うっ滞性肝炎を引き起こすことが報告されている免疫抑制剤アザチオプリンやNSAIDジクロフェナクなどがある。[29]
胆汁うっ滞のまれな原因
胆汁うっ滞の原因は多様であり、他の原因よりも顕著に現れるものもあります。まれな原因としては、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性胆管炎、家族性肝内胆汁うっ滞、アラジール症候群、敗血症、完全静脈栄養による胆汁うっ滞、良性再発性肝内胆汁うっ滞、胆道閉鎖症、妊娠性肝内胆汁うっ滞などがあります。
原発性胆汁性胆管炎
慢性胆汁うっ滞は、原発性胆汁性胆管炎（PBC）で発生します。PBCは進行性の自己免疫性肝疾患で、肝内の小さな胆管が選択的に破壊され、胆汁うっ滞、胆汁線維症、肝硬変を引き起こし、最終的には移植を必要とする肝不全に至ります。 [32] [33] [34] PBCの有病率は、地理的な場所に応じて100万人あたり19～402例の範囲で、[32]女性が9:1で優勢であり、 [35]診断時の平均年齢は女性が68.5歳、男性が54.5歳です。[36]
診断時には、PBC 患者の 50% は無症状で、病気の初期段階を示していますが、他の 50% は疲労感と日中の眠気を訴えています。その他の症状には、掻痒と皮膚病変があり、胆汁うっ滞が長引くと、吸収不良と脂肪便により脂溶性ビタミン欠乏症につながります。病気の進行に伴い、門脈圧亢進症と肝脾腫が悪化します。臨床的には、診断には通常、PDC-E2に対する抗ミトコンドリア抗体(AMA)の力価が 1:40 以上で、アルカリホスファターゼの上昇が6 か月以上持続することが必要です。[32]
ウルソデオキシコール酸（UDCA）は、FDA承認のPBCの第一選択治療薬です。中程度の用量では、UDCAは病気の進行を遅らせ、移植なしの生存率を改善することが実証されています。UDCAを服用している患者の25～30％で完全寛解が得られ、一般集団と同様の生存率がUDCA服用患者の2/3で期待されます。反応のない1/3の患者には、オベチコール酸（OCA）がFDAにより第二選択治療薬として承認されています。[32]
PBC の正確な病因はまだ十分に解明されていないが、より明確な状況が明らかになりつつある。免疫寛容の喪失は、胆管の内側を覆う胆管細胞を標的とするAMA および自己反応性 CD4+ および CD8+ T 細胞の存在によって示される。 [33]胆管細胞は通常、胆汁の流れの 40% を担っており、その大部分は頂端膜上の陰イオン交換体 2 (AE2) を介して胆汁中に重炭酸塩を分泌することにより行われている。[34]結果として胆管細胞上に形成される重炭酸塩の「傘」は、有毒な胆汁酸塩から保護する。[34]しかし、PBC ではmiR-506の上方制御により AE2 の活性が抑制される。その結果、胆汁中の重炭酸塩の分泌が減少し、その結果、胆汁うっ滞および胆汁酸塩による胆管細胞の損傷が生じる。[34] [37]傷害は胆管細胞にアポトーシスを誘導する可能性があり、この過程で、胆管細胞がPDC-E2（ミトコンドリアピルビン酸脱水素酵素複合体のE2サブユニット）の分解を処理する独特の方法がPSCの引き金となる可能性がある。具体的には、アポトーシスを起こした胆管細胞内のPDC-E2は共有結合修飾を受け、抗体に認識され、それによって自己寛容の破壊を引き起こす可能性がある。[34]胆管細胞はHLA -IIとHLA-I、および接着分子と走化性分子を異常に多く発現しており、単核免疫細胞の動員を助けるため、この問題はさらに複雑になっている。[38] [34]
遺伝的要因と環境的要因の両方がPBCの発症に寄与していると考えられます。[33]遺伝的素因は、一卵性双生児間の高い一致率、親族間の発症率の高さ、特定のHLA変異体と疾患の強い関連性によって示唆されています。 [33]遺伝的に素因のある人では、汚染物質、異物（化粧品に含まれる化学物質など）、食事、薬物、ストレス、感染性因子などの環境要因によって疾患が引き起こされる可能性があります。大腸菌による尿路感染症は、PBCの特に強い危険因子です。考えられる説明としては、大腸菌がヒトと同様のPDC-E2を持っており、これが分子模倣を介して自己免疫を引き起こす可能性があるというものがあります。[34] [38] [33]
原発性硬化性胆管炎
慢性胆汁うっ滞は、原発性硬化性胆管炎（PSC）の特徴です。PSCは、肝内または肝外胆管の狭窄、線維化、炎症を特徴とする、まれで進行性の胆汁うっ滞性肝疾患であり、胆汁の流れまたは形成の減少（すなわち、胆汁うっ滞）につながります。[39] [40] PSCの病因は不明ですが、おそらく環境要因と遺伝的素因の組み合わせが関係しています。[40] 注目すべきことに、PSC患者の70〜80％は炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎またはクローン病大腸炎など）を併発しており、この2つの間に関連があることを示唆しています。[39] [41]
PSCは主に30～40歳の男性（60～70%）に影響を及ぼします。[40]この疾患の発生率は0.4～2.0例/100,000、有病率は16.2例/100,000であり、まれな疾患です。[42] [40]それにもかかわらず、PSCは最終的に末期肝疾患に進行するため、米国では肝臓移植の6%を占め、平均移植なしの生存期間は21.3年です。[40]
患者の40～50％は無症状ですが、よく報告される症状としては、右上腹部の痛み、掻痒、黄疸、疲労、発熱などがあります。[39] [40]最も一般的な徴候は肝腫大と脾腫大です。[39] PSCにおける長期の胆汁うっ滞は脂溶性ビタミン欠乏症を引き起こし、骨粗鬆症につながる可能性があります。 [39]
診断には、血清アルカリホスファターゼ値の上昇が少なくとも6か月間持続し、胆管造影検査で胆管狭窄が認められることが必要である。[39] [40]原発性胆汁性胆管炎とは異なり、PSCには診断用の自己抗体や病気の進行を示す信頼できるバイオマーカーがない。[40] [39]診断には肝生検は必要ないが、特徴的な組織学的所見はタマネギの皮に似た同心円状の胆管周囲線維症である。[40]
PSCはいくつかの癌のリスク増加と関連しており、最も顕著なのは一般集団と比較して胆管癌のリスクが400倍高いことです。 [39] PSC患者は膵臓癌や大腸癌のリスクも高くなります。[40]そのため、定期的なスクリーニングが推奨されます。[39]
現在、PSC の治療に特化した薬剤は承認されていない。[32]ウルソデオキシコール酸は一般的に投与されているが、中程度の用量ではランダム化比較試験で移植なしの生存率を改善できなかった。[40] [39]病気の進行により、患者の 40% は最終的に肝移植を必要とし、その生存率は 1 年で 91%、5 年で 82%、10 年で 74% である。[40]しかし、移植患者の少なくとも 25% で病気が再発し、特に IBD を患い結腸が損傷されていない患者で再発がみられる。 [39]オベチコール酸(胆汁酸類似体)、シムツズマブ(モノクローナル抗体)、24-ノルウルソデオキシコール酸 (合成胆汁酸) など、いくつかの新しい治療法の臨床試験が進行中である。[39]
PSC の発症機序は十分に解明されていないが、1) 異常な免疫応答、2) 腸管透過性の増加、3) 腸内細菌叢のディスバイオーシスという 3 つの有力な説が提唱されている。[43]最初の説は、T 細胞による胆管への免疫介在性損傷に関するものである。PSC では、胆管細胞と肝細胞が接着分子の異常な発現を示し、これが腸管 T 細胞の肝臓へのホーミングを促進する。[43] [39]さらに、腸内細菌叢は病原体関連分子パターンを生成し、それが胆管細胞と肝マクロファージを刺激して炎症性サイトカインを生成し、これが胆管への免疫細胞の動員、線維化、胆管細胞のアポトーシスと老化を促進し、最終的に胆管の破壊を促進する可能性がある。[39] [34] T細胞の関与を支持する証拠として、特定のヒト白血球抗原（HLA）変異体はPSCリスクと強く関連している。[39]遺伝的素因のさらなる証拠としては、23の非HLA感受性遺伝子座の同定と兄弟間の疾患リスクの高さが挙げられるが、環境因子が病因においてより大きな役割を果たしているように思われる。[41]
別の理論では、腸管透過性の増加がPSCに寄与していると仮定しています。通常、腸管上皮の完全性を維持するタイトジャンクションは、炎症によって破壊される可能性があります。 [43]漏れやすいタイトジャンクションにより、常在細菌や毒素が門脈循環に入り込み、肝臓に到達して炎症や線維症を引き起こす可能性があります。[43]
腸内細菌叢異常説は、未だ特定されていない環境要因（食事、投薬、炎症など）が微生物叢の多様性を低下させたり、特定の種の個体数を変化させたりするという仮説である。[43]結果として生じる一次胆汁酸と二次胆汁酸の不均衡が、腸肝軸を介してPSCにつながる可能性がある。[43]一次胆汁酸であるコール酸（CA）とケノデオキシコール酸（CDCA）は肝臓で合成され、抱合されてから小腸に放出され、消化を助ける。[41]遠位回腸では、これらの抱合BAの95％がASBTを介して活発に再吸収されるが、5％は結腸に入り、腸内細菌によって脱抱合二次胆汁酸、主にデオキシコール酸（DCA）とリトコール酸（LCA）に変換される。[44] [41] DCAとLCAはその後門脈循環に再吸収され、肝臓に到達し、そこで胆汁酸の恒常性を維持するシグナル分子として機能します。[41]具体的には、DCAとLCAはファルネソイドX受容体（FXR）と武田Gタンパク質共役受容体5（TGR5）の強力なアゴニストであり、 [41]両方とも活性化されると抗炎症効果と胆管保護効果を媒介します。[43]胆管細胞では、TGR5の活性化がCFTRを誘導して胆管に塩化物を分泌し、次に陰イオン交換体2が重炭酸塩を胆管に分泌するように促します。[41] 重炭酸塩は、胆汁酸による損傷から胆管細胞の頂端表面を保護する役割を果たします。[41]マクロファージでは、FXRとTGR5の活性化がNF-κBを阻害し、それによって炎症性サイトカインの産生を減少させます。[41]そのため、腸内細菌叢の乱れによる二次胆汁酸産生の減少が、FXRとTGR5の活性化の低下を介して胆管損傷につながる可能性があると仮説が立てられています。確かに、PSC患者では二次胆汁酸のレベルが低いことが確認されていますが、因果関係はまだ確認されていません。[45] [46]
家族性肝内胆汁うっ滞症
家族性肝内胆汁うっ滞症（FIH）は、小児の肝内胆汁うっ滞を引き起こす一群の疾患である。[47]ほとんどの場合、FIHは生後1年以内に発生し、発生率は1/50,000～1/100,000である。[48] FIHには3つの異なるバージョンがあり、それぞれ異なる重症度の黄疸を引き起こします。通常、小児は再発性黄疸エピソードを示し、最終的には恒久的になります。[47]診断は通常、臨床検査値、肝生検結果、DNA/RNA配列、および胆汁脂質分析によって行われます。[47] FIHの根治的治療は肝移植であり、通常は回復率が高い。[47] FIHの各タイプは、異なる変異の結果です。関与していると考えられている3つの遺伝子には、FIC1タンパク質をコードするAPT8B1が含まれます。 [49] ABCB11遺伝子は胆汁酸塩輸出ポンプ（BSEP）タンパク質をコードし、ABCB4遺伝子は多剤耐性3（MDR3）タンパク質をコードします。[49] [50] BSEPとMDR3はそれぞれ、胆汁の2つの主要成分である胆汁酸塩とリン脂質を肝細胞の頂端膜を越えて輸送する役割を担っています。[51]
アラジール症候群
アラジール症候群は、肝臓、心臓、骨格、顔、目を含む 5 つのシステムに影響を与える常染色体優性疾患です。[ 47]アラジール症候群の患者は、生後初期 (生後 3 か月以内) に抱合型高ビリルビン血症、重度の掻痒、黄疸を呈します。[47]胆管閉塞は通常、時間の経過とともに悪化し、肝硬変を引き起こし、最終的には不全に陥ります。[47]診断は通常、前述の 5 つのシステムに関連する変化を調べるという古典的な基準を使用して行われます。[52] FIH と同様に、決定的な治療法は肝臓移植です。[53]アラジール症候群の患者のほぼ全員に、 Notch シグナル伝達経路に関与する遺伝子の変異が見られます。ほとんどの患者はJAG1遺伝子の変異を持ち、少数の患者はNOTCH2遺伝子の変異を持っています。[54] [55]
敗血症
敗血症に関連するさまざまな要因が胆汁うっ滞を引き起こす可能性があります。通常、患者は抱合型高ビリルビン血症とアルカリホスファターゼ（ALP）の上昇を示しますが、極端なレベルではありません。[56]敗血症誘発性胆汁うっ滞は、血清リポ多糖レベルの上昇により発生する可能性があります。リポ多糖は肝細胞の胆汁酸塩トランスポーターを阻害およびダウンレギュレーションし、それによって胆汁うっ滞を引き起こします。[47]そのため、敗血症の場合、胆汁うっ滞は閉塞障害の結果としてではなく、胆汁の流れの中断の結果として発生します。敗血症に起因する虚血性肝障害も胆汁うっ滞を引き起こす可能性があります。重要なことは、黄疸がすべての症例で胆汁うっ滞を示すわけではないことです。敗血症に起因する広範囲の溶血によりビリルビンが放出され、それによってビリルビンの再吸収と排泄のメカニズムが圧倒される可能性があります。[47]
TPNによる胆汁うっ滞
完全静脈栄養（TPN）は、腸不全やその他のさまざまな胃腸の問題を抱える患者に投与されます。[47]通常の状況では、TPNによりALPレベルがわずかに上昇します。しかし、これは胆汁うっ滞のみを示すものではありません。[47] TPN誘発性胆汁うっ滞の場合、ALP、γ-グルタミルトランスフェラーゼ（GGT）、および抱合型ビリルビンの過剰な上昇がみられます。[57]適切な介入がなければ、症状は急速に悪化し、肝硬変や肝不全につながる可能性があります。 [47] TPNに起因する胆汁うっ滞には、TPN成分への毒性、基礎疾患、または経腸栄養の不足など、さまざまな原因があります。[47]経腸栄養を摂取しないと、胆嚢機能が大幅に阻害され、胆石形成、それに続く閉塞、そして最終的に胆汁うっ滞につながります。[47] TPNによる胆汁うっ滞は、門脈内毒素による胆汁の流れの減少の結果である可能性もあります。[47] TPNでは、消化管運動性、免疫性が低下し、透過性が高まります。[47]これらの変化は細菌の増殖を促進し、循環するエンドトキシンの量を増加させます。さらに、TPNを使用する患者は基礎疾患を抱えていることが多いため、肝毒性が知られている薬剤も胆汁うっ滞を引き起こす可能性があります。TPN中の脂質は、クリアランス機構を圧倒して胆汁うっ滞や肝臓障害を引き起こす可能性があります。[58]静脈内ブドウ糖も、脂肪酸合成の増加と分解の減少の結果として胆汁うっ滞を引き起こし、脂肪の蓄積を促進します。[59]
妊娠性肝内胆汁うっ滞（産科性胆汁うっ滞）
妊娠性肝内胆汁うっ滞症（ICP）は、急性胆汁うっ滞症で、妊娠後期に最もよく発症します。 [15]ヨーロッパと米国では妊婦の0.5～1.5%に影響し、チリのマプチェ族の女性では最大28%に影響します。[60] ICPは、重度の掻痒と、胆汁酸、トランスアミナーゼ、アルカリホスファターゼの血清レベルの上昇が特徴です。[61]これらの徴候と症状は出産後まもなく自然に治まりますが、45～70%の女性ではその後の妊娠で再発する可能性があります。[62] ICPの治療では、現在のエビデンスから、ヒトのマイナーな二次胆汁酸であるウルソデオキシコール酸（UDCA）が掻痒を軽減し、肝機能を改善する最も効果的な薬剤であることが示唆されています。[61]
ICP の病因は多因子であり、ホルモン、遺伝、環境因子が関与していると考えられます。いくつかの観察結果から、エストロゲンが大きな役割を果たしていることが示唆されています。ICP は、エストロゲン レベルが最も高くなる第 3 妊娠後期に始まり、出産後にエストロゲン レベルが正常に戻った後に解消し、エストロゲン レベルが通常よりも高い多胎妊娠では発生率が高くなります。 [62] [63] ICP におけるエストロゲンの正確な発症メカニズムは不明ですが、いくつかの説明が提示されています。エストロゲンは肝類洞膜の流動性の低下を引き起こし、基底外側Na+/K+-ATPaseの活性を低下させる可能性があります。[62] [64] [65] Na+ 勾配が弱まると、ナトリウム/胆汁酸共輸送体による静脈血から肝細胞への胆汁酸のナトリウム依存性取り込みが減少[62] [66]最近の証拠は、エストロゲンがその代謝産物であるエストラジオール-17-β-D-グルクロニド（E2）を介して胆汁うっ滞を促進することを示唆している。[60] [62] MRP2によって毛細胆管に分泌されたE2は、胆汁酸塩輸出ポンプ（BSEP）の転写を抑制することがわかった。 [67] [60] [68] は、肝細胞から毛細胆管へのモノアニオン抱合胆汁酸の輸出を担う頂端ABCトランスポーターである。[67] E2はまた、プレグナンX受容体（PXR）の発現を抑制するmiR-148aをアップレギュレーションすることがわかった。[67] PXRは肝細胞の核内受容体であり、細胞内胆汁酸濃度を感知し、それに応じて遺伝子発現を制御して胆汁の排出を増加させる。[69]
ICPの遺伝的素因は、症例の家族内および地域的な集積によって示唆される。[62] [60]いくつかの研究では、ICPに遺伝子ABCB11とABCB4のヘテロ接合性変異が関与していることが示唆されており、それぞれ毛細管輸送タンパク質BSEPと多剤耐性タンパク質3（MDR3）をコードする。[70] [60] MDR3は、胆汁の主要脂質成分であるホスファチジルコリンを毛細胆管に輸送する役割を担っており、そこで胆汁酸塩とミセルを形成して、後者が管腔上皮を損傷するのを防ぐ。胆汁の流れには、胆汁酸塩とホスファチジルコリンの両方の毛細管分泌が必要である。[70] MDR3変異は確立された素因因子であり、ICP症例の16％に見られる。[60] [71]最近では、少なくとも5％の症例でBSEP変異が関与していることが研究で実証されている。[70]特にABCB11のV444A多型は、肝臓BSEP発現の低下を引き起こし、その結果胆汁酸塩の排出を減少させることでICPにつながる可能性がある。 [60] ICP患者で特定された他の注目すべき変異には、肝細胞の核内受容体であるファルネソイドX受容体（FXR）の変異があり、細胞内胆汁酸に結合するとMDR3とBSEPの転写を活性化し、それによって胆管胆汁の排出を増加させる。[60] [72] [68]
機構
胆汁は、脂肪の消化を助けるために肝臓から分泌されます。胆汁の形成は、木の末端の枝に似た、肝臓細胞 (肝実質細胞)の 2 つの隣接する表面の間に形成される毛細胆管で始まります。毛細胆管は互いに結合してどんどん大きな構造を形成し、ヘリング管と呼ばれることもあります。この毛細胆管自体が結合して上皮表面を持つ小さな胆管を形成します。この胆管は結合して胆管を形成し、最終的には肝臓の右葉から排出される右主肝管、または肝臓の左葉から排出される左主肝管のいずれかになります。2 つの管は結合して総肝管を形成し、さらに胆嚢からの胆嚢管と結合して総胆管を形成します。この管は次にファーター膨大部から十二指腸に入ります。胆汁うっ滞では、胆汁が肝実質に蓄積します。[73]
肝外性または閉塞性胆汁うっ滞の最も一般的な原因の 1 つは、胆道閉塞です。これは胆石が総胆管内で詰まる総 胆管結石症としてよく知られています。
薬剤性胆汁うっ滞のメカニズム
薬物は、1) 肝臓トランスポーター、2)毛細胆管の動態、および/または 3) 細胞構造とタンパク質の局在を阻害することで胆汁うっ滞を引き起こす可能性がある。 [24] [74]肝臓トランスポーターは、腸肝胆汁の流れと胆汁酸の恒常性を維持するために不可欠である。[75]そのため、特定の薬物による直接的な阻害は、胆汁うっ滞につながる可能性がある。関与が示唆されている関連トランスポーターには、BSEP、MDR3、MRP2-4、およびNTCPが含まれる。[24] [65]
胆汁うっ滞は、シクロスポリンA、リファンピシン、ネファゾドン、グリベンクラミド、トログリタゾン、ボセンタンなどのいくつかの薬剤によるBSEPの競合的阻害によって起こる可能性がある。[27] [74] BSEPは肝細胞の主要なトランスポーターであり、胆汁酸塩を頂端膜を越えて毛細胆管に輸送する役割を担っている。そのため、BSEPを阻害すると肝細胞に細胞傷害性胆汁酸塩が蓄積し、肝障害や胆汁の流れ障害を引き起こすと考えられる。[27]実際、ヒトではBSEP阻害と胆汁うっ滞の間には強い関連性があり、BSEP阻害剤は試験管内で胆汁うっ滞を引き起こすことが示されている。[74]しかし、肝細胞には毛細胆管胆汁排出障害を補う安全機構がある。[74]胆汁うっ滞に反応して、基底外側膜上のMRP3とMRP4がアップレギュレーションされ、蓄積された胆汁酸塩が門脈血に流出する。同様に、MRP2は胆汁うっ滞状態で頂端膜を横切る追加の胆汁の流れを収容することができる。[65] [74] これらの補償メカニズムは、一部のBSEP阻害剤が胆汁うっ滞を引き起こさない理由を説明しています。[27] [74]対照的に、MRP3/4とBSEPの両方を阻害する薬剤（例：リファンピシン、トログリタゾン、ボセンタン）は、胆汁うっ滞のリスクが高くなります[65]
MDR3 は、特定の薬剤による阻害の対象となるもう 1 つの重要な毛細管排出トランスポーターです。MDR3 は毛細胆管にホスファチジルコリンを分泌し、そこで胆汁酸塩とミセルを形成してコレステロールを溶解するとともに、肝細胞と胆管細胞を胆汁酸塩による損傷から保護します。[24] MDR3 阻害は胆汁中のリン脂質濃度の低下を招き、胆管細胞を損傷して胆汁うっ滞を引き起こします。[76]イトラコナゾールなどの抗真菌アゾールは、MDR3 と BSEP の両方を阻害することが示されており、それにより胆汁うっ滞能が高まります。[76]その他の MDR3 阻害薬には、クロルプロマジン、イミプラミン、ハロペリドール、ケトコナゾール、サキナビル、クロトリマゾール、リトナビル、トログリタゾンがあります。[27]
もう一つの阻害ターゲットであるMRP2は、主にビリルビングルクロン酸とグルタチオンを胆汁中に排出する頂端排出トランスポーターである。しかし、MRP2は特定の硫酸化共役BA（タウロリトコール酸とグリコリトコール酸）の優先的な排出経路でもあるため、その阻害は胆汁うっ滞に寄与する可能性がある。[65]
肝細胞の基底膜上では、Na+-タウロコール酸共輸送ペプチド（NTCP）が抱合胆汁酸の主な輸送体である。[74]腸肝胆汁の流れには、BAがそれぞれ肝細胞に出入りする主要な経路を形成するNTCPとBSEPの両方の協調的な活動が必要である。[65]したがって、シクロスポリンA、ケトコナゾール、プロプラノロール、フロセミド、リファマイシン、サキナビル、リトナビルなどのNTCP阻害剤は、理論的には肝細胞のBA取り込みを減少させることで胆汁うっ滞を引き起こすはずである。[74]しかし、NTCP阻害とDICリスクの間には関係が見られなかった。 [74] これはおそらく、基底膜のナトリウム非依存性OATPが胆汁酸塩取り込みを部分的に補うことができるためである。[74]したがって、NTCP阻害だけでは胆汁うっ滞を引き起こすのに不十分であると思われる。[74]実際、シクロスポリンAの胆汁うっ滞効果は、 NTCPと代償性OATP1B1の両方の阻害に依存しています。[74] [76]
薬物は直接的な阻害に加えて、トランスポーターのダウンレギュレーションと内在化を促進することによっても胆汁うっ滞を引き起こす可能性がある。例えば、ラットのシクロスポリンAは阻害に加えてBSEPの内在化を誘導することが示された。さらに、ヒト肝細胞はメトホルミンとタモキシフェンへの長期曝露後にBSEP mRNAとタンパク質の発現の減少を示したが、どちらも直接的なBSEP阻害剤ではない。[74]
毛細胆管のダイナミクスとは、胆汁の流れに必要な毛細胆管（管）の収縮運動を指します。薬剤が毛細胆管を収縮または拡張すると、胆汁うっ滞が生じることがあります。収縮薬には、クロルプロマジン、ネファゾドン、トログリタゾン、ペルヘキシリン、メトホルミン、シクロスポリン A などがあります。これらの薬剤は RhoA/Rho キナーゼ経路を活性化してミオシン軽鎖ホスファターゼ（MLCP）を阻害し、次にMLC キナーゼによるミオシン軽鎖のリン酸化を増加させて毛細胆管を収縮させます。毛細胆管を拡張する薬剤は、MLCK または RhoA/Rho キナーゼを阻害することで作用し、ジクロフェナク、ボセンタン、エンタカポン、タクロリムス、シメチジン、フルクロキサシリンなどがあります。[65] [24]収縮は拡張よりも深刻であり、収縮は不可逆的な細胞損傷と死を引き起こす。[24]
DICに寄与する可能性のあるマイナーメカニズムには、異常な細胞間透過性、膜流動性、およびトランスポーターの局在化が含まれます。 [24] タイトジャンクションは通常、肝細胞間の隙間を密閉し、胆汁が毛細管から拡散するのを防ぎます。マウスでのリファンピシンのように、薬剤が肝細胞タイトジャンクションの内部化を引き起こすと、細胞間漏出により胆汁の流れが損なわれる可能性があります。[65]膜流動性は、肝細胞Na + / K +-ATPaseの活性を調節することで胆汁の流れに影響を与え、頂端NTCPによるBAの取り込みを促進する内向きのNa +勾配を維持します。[65] [74]ラットでは、シクロスポリンAが毛細管膜の流動性を高め、結果的に胆汁分泌を減少させることがわかっています。ラットでは、エチニルエストラジオールとクロルプロマジンによる基底膜流動性の変化の結果として、同様に胆汁の流れが減少しました。[65]最後に、いくつかの薬剤（リムパフィシンと17β-エストラジオール）は、肝細胞トランスポーターが細胞膜に挿入されるために必要な微小管を阻害することにより、肝細胞トランスポーターの適切な局在を妨げることが示されました。[24]
診断
5'-ヌクレオシダーゼとALP酵素の両方が上昇している場合、胆汁うっ滞が疑われる。[77]いくつかの例外を除き、胆汁うっ滞の最適な検査は血清胆汁酸値の上昇である。[78]しかし、これは通常、ほとんどの臨床現場では利用できないため、他のバイオマーカーの使用が必要となる。5'-ヌクレオシダーゼとALP酵素が上昇している場合は、コンピューター断層撮影（CT）スキャン、超音波、磁気共鳴画像（MRI）などの画像検査を使用して、肝内胆汁うっ滞と肝外胆汁うっ滞を区別する。[77]胆汁うっ滞の原因と程度を特定するために、追加の画像検査、臨床検査、生検が行われる場合がある。[77]
バイオマーカー
ALP酵素は毛細胆管と胆汁中に豊富に存在します。管が閉塞すると、タイトジャンクションによってALP酵素の移動が可能になり、極性が逆転して酵素が細胞膜全体に広がります。[77]血清ALP値が上限基準値の2～3倍を超える場合、さまざまな肝疾患が原因である可能性があります。[79]しかし、上限基準値の10倍を超える上昇は、肝内または肝外胆汁うっ滞を強く示唆しており、さらなる調査が必要です。[79]胆汁うっ滞は、ALPと血清アミノトランスフェラーゼの比率を測定することで他の肝疾患と区別することができ、比率が高いほど胆汁うっ滞の可能性が高いことを示します。[77]通常、アミノトランスフェラーゼ酵素は肝細胞内に局在し、損傷を受けると膜を越えて漏れ出します。[80]しかし、血清アミノトランスフェラーゼ値の測定だけでは、胆汁うっ滞を判断するのに適したマーカーではありません。患者の最大3分の1では、胆汁うっ滞がなくてもALP値が上昇することがあります。[79]そのため、所見を裏付けるために他のバイオマーカーを測定する必要があります。
5' ヌクレオシダーゼレベルの測定は、ALPと併せて胆汁うっ滞の特定に使用できる。ALPレベルは胆汁うっ滞発症後数時間以内に上昇する可能性があるが、5' ヌクレオシダーゼレベルは数日かかる場合がある。[81]多くの検査室では5' ヌクレオシダーゼとALPレベルを測定できないため、場合によってはGGTを測定する必要がある。 [77]異常なGGT上昇は、さまざまな要因に起因する可能性がある。[82]そのため、GGT上昇は、胆汁うっ滞の有用な確認検査となるために必要な特異性を欠いている。[77]
重要なのは、抱合型高ビリルビン血症は肝外胆汁うっ滞患者の80％、肝内胆汁うっ滞患者の50％にみられることです。[79]高ビリルビン血症の患者の多くは胆汁うっ滞を呈していない可能性があるため、ビリルビン値の測定は胆汁うっ滞を特定するための良い診断ツールではありません。[77]胆汁うっ滞の後期には、胆汁うっ滞の二次的影響として肝細胞障害により、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）、アラニントランスアミナーゼ（ALT）、非抱合型ビリルビンが上昇することがあります。
イメージング
バイオマーカーを用いた判定後、様々な画像検査を用いて肝内胆汁うっ滞と肝外胆汁うっ滞を区別することができる。閉塞部位の特定には超音波がよく用いられるが[83]、腸内ガスを拾って測定に支障をきたす可能性があるため、胆道閉塞の程度やその原因を特定するには不十分なことが多い。[77] [84] CTスキャンは腸内ガスの影響を受けず、太りすぎの患者にはより適している可能性がある。[77]通常、胆汁うっ滞の原因と閉塞の程度は、超音波よりもCTの方が診断しやすい。[85] MRIスキャンはCTスキャンと同様の情報を提供するが、呼吸や他の身体機能による干渉を受けやすい。[86]
CT、超音波、MRIは肝内胆汁うっ滞と肝外胆汁うっ滞の鑑別に役立ちますが、閉塞の原因と程度は胆道造影によって最もよく判断されます。 [ 77 ]肝外胆汁うっ滞の潜在的な原因には、管腔壁の外側の閉塞、管腔の外側の閉塞、管腔内の閉塞などがあります。 [77]内視鏡的逆行性胆道造影は、肝外胆管を視覚化するために有用な場合があります。[87]解剖学的異常がある場合、または内視鏡的逆行性胆道造影が成功しなかった場合は、経皮経肝胆道造影が使用されることがあります。 [77] CTまたはMRIベースの胆道造影も、特に追加の介入が予想されない場合に有用です。[77]
組織病理学
肝細胞起源の胆汁うっ滞と胆管閉塞による胆汁うっ滞には、かなりの重複があります。このため、閉塞性胆汁うっ滞は、胆管または門脈の閉塞性変化に特有の追加の診断徴候が見つかった後にのみ診断できます。[88]非閉塞性および閉塞性胆汁うっ滞の両方で、胆汁中に典型的に分泌される物質の蓄積と肝細胞の変性が見られます。[89]組織病理学的観点から最も重要な特徴は、ビリルビンの保持に起因する色素沈着です。顕微鏡下では、個々の肝細胞の細胞質内に茶色がかった緑色の点在した外観があり、細胞から出られない胆汁を表しています。色素沈着には、クッファー細胞の貪食による洞腔への胆汁の逆流、肝細胞内のビリルビンの蓄積、毛細管内の胆汁の濃縮などが含まれる。[88]色素沈着と毛細管拡張のほとんどは肝小葉の細静脈周囲領域で発生する。慢性の場合、門脈周囲領域にまで広がることがある。[88]
肝細胞壊死は胆汁うっ滞の重要な特徴ではないが、アポトーシスはしばしば起こる可能性がある。[90]顕微鏡下では、細静脈周囲の肝細胞は拡大し、凝集しているように見える。 [88]閉塞性胆汁うっ滞の場合、肝細胞の変性および壊死中に胆汁梗塞が生じる可能性がある。[90]胆汁梗塞は、壊死した肝細胞の輪に囲まれた大量の色素組織によって特徴付けられる。[88]症例によっては、肝細胞変性はまれである。例えば、アラジール症候群では変性は限定的であるが、少量のアポトーシスと肝細胞肥大がみられる可能性がある。[91]
胆汁うっ滞は、門脈周囲肝細胞に生じる一連の変化である胆汁うっ滞によって特徴付けられることが多い。[92]胆汁うっ滞は、非閉塞性胆汁うっ滞と比較して閉塞性胆汁うっ滞でより一般的である。[93]胆汁うっ滞の過程では、肝細胞は最初に腫脹し、次に変性する。[94]顕微鏡下では、これは核の周りの透明な細胞周縁部と拡大した細胞質として明らかである。[93]門脈周囲領域ではマロリー小体もしばしば見られる。[95]銅を含む胆汁が保持されるため、銅関連タンパク質を染色するために作られた染色液を使用して、肝細胞内の胆汁蓄積を視覚化することができる。[96]
慢性胆汁うっ滞症の小児では、胆汁うっ滞性肝細胞ロゼットが発生することがある。[97]組織学的には、これは偽管状の2つ以上の肝細胞が拡大した毛細胆管の一部を囲んでいることで明らかである。 [93]小児では、色素沈着したスポンジ状の外観を特徴とする巨大肝細胞が存在することもある。 [98]巨大細胞の形成は、胆汁酸塩の洗浄特性によって側方膜が失われ、肝細胞が結合することによって引き起こされると考えられる。[99]アラジール症候群の場合、肝細胞の変性はまれである。[91]ただし、少量のアポトーシスと肝細胞の拡大がある可能性がある。[93]
非閉塞性胆汁うっ滞では、門脈管の変化は起こりにくい。[93]しかし、特殊な状況では起こる可能性がある。好中球性胆管周囲炎の場合、好中球が門脈管を取り囲み、閉塞する。[93]好中球性胆管周囲炎には、エンドトキシン血症、ホジキン病など、さまざまな原因がある。 [100] [101]胆管炎も門脈管の変化を引き起こす可能性がある。[102]これは慢性敗血症の際に起こり、胆管の拡張を引き起こす。[93]胆管炎は、胆汁分泌と胆管を通る胆汁の流れが停止した結果である可能性が高い。
閉塞性胆汁うっ滞によって生じる逆圧は、主に門脈管で胆管の拡張と胆管上皮細胞の増殖を引き起こす可能性がある。[103]門脈浮腫は、胆汁の滞留や、胆管周囲への好中球浸潤の結果として発生することもある。[93]閉塞を放置すると、胆道系の細菌感染につながる可能性がある。[104]感染は主に大腸菌と腸球菌によって引き起こされ、胆管腔への好中球の大規模な移動から明らかである。[93]これにより、胆管膿瘍が形成される可能性がある。治療により、閉塞が除去されると、胆汁うっ滞の組織学的特徴の多くは修正できる。[93]閉塞が速やかに解消されない場合、門脈線維症が生じる可能性がある。治療しても、いくらかの線維症が残る可能性がある。[93]
管理
外科的治療
閉塞性胆汁うっ滞を伴う症例では、主な治療には胆道減圧が含まれる。[105]胆石が総胆管内に存在する場合、ステント留置の有無にかかわらず内視鏡的括約筋切開術を行うことができる。[2]これを行うには、十二指腸鏡を内視鏡医が十二指腸の第2部に留置する。カテーテルとガイドワイヤを総胆管まで移動させる。次に括約筋切開器でファーター膨大部を拡大し、結石を放出することができる。[106]その後、内視鏡医は残っている結石を軟らかくし、胆汁の排出を可能にするために、総胆管にステントを留置することができる。必要に応じて、残った結石を除去するためにバルーンカテーテルが 利用可能である。これらの方法で結石が大きすぎる場合は、外科的除去が必要になることがある。患者はまた、将来の総胆管結石症を防ぐために選択的胆嚢摘出術を希望することができる。[107] [108]胆管狭窄の場合は、狭窄部を拡張した後にステントを挿入して閉塞を解消することができる。[109]
がんによる閉塞性胆汁うっ滞の患者に対する治療法は、手術に適しているかどうかによって異なります。ほとんどの場合、外科的介入が最善の選択肢です。[2]胆道閉塞を完全に除去できない患者には、胃バイパスと肝空腸吻合術を組み合わせて行うことができます。[110]これにより、小腸への胆汁の流れが再開し、閉塞をバイパスすることができます。患者が手術に適さない場合は、内視鏡的ステントを挿入することができます。[111]これが不可能または成功しない場合は、経皮経肝胆道造影と経皮胆道ドレナージを使用して閉塞を視覚化し、胆汁の流れを再開することができます。[112]
医療管理
胆汁うっ滞症の患者のかなりの割合（80％）は、病気の途中で掻痒を経験します。 [113] [114]これは、睡眠、集中力、作業能力、気分に影響を与える可能性があるため、患者の生活の質を著しく低下させる可能性のある状態です。多くの治療法がありますが、それぞれの選択肢がどの程度効果的であるかは、患者とその状態によって異なります。視覚的アナログスケールや5D掻痒スケールなどのスケールを使用した評価は、適切な治療法を特定するのに役立ちます。[115]考えられる治療オプションには、抗ヒスタミン薬、ウルソデオキシコール酸、フェノバルビタールなどがあります。ナルフラフィン塩酸塩は、慢性肝疾患による掻痒の治療にも使用でき、最近この目的で日本でも承認されました。[116]
コレスチラミンのような胆汁酸結合樹脂が最も一般的な治療法です。この治療法の副作用は限られており、便秘や腹部膨満などがあります。その他のよく使用される治療法には、リファンピシン、ナロキソン、セルトラリンなどがあります。
胆汁うっ滞性肝疾患では、ビリルビン濃度が上昇し始めると、脂溶性ビタミンの欠乏も起こる可能性があります。[117]これを管理するには、適切なビタミンレベルを維持するためにビタミンA、D、E、Kの投与が推奨されます。
胆汁うっ滞性肝疾患は脂質に影響を及ぼし、脂質異常症を引き起こす可能性があり、冠動脈疾患のリスクとなる可能性があります。[118] スタチンとフィブラートは、一般的に胆汁うっ滞性肝疾患の患者の治療における脂質低下療法として使用されます。
妊婦の肝内胆汁うっ滞に対しては、S-アデノシルメチオニンが有効な治療薬であることが証明されている。[119] デキサメタゾンは激しい痒みの症状に対して有効な治療薬である。[120]
研究の方向性
原発性硬化性胆管炎(PSC) は、最も一般的な胆汁うっ滞性肝疾患の 1 つですが、治療の選択肢は限られています。原発性胆汁性胆管炎(PBC) の治療は、ウルソデオキシコール酸(UDCA)で行われることが多く、他に適切な代替手段がないため、UDCA に反応しない患者にとっては問題となります。しかし、分子生化学の分野で技術が進歩し、胆汁酸の調節に関する理解が深まったことで、新しい薬理学的治療が検討されるようになりました。
原発性胆汁性胆管炎の患者に対して、現在のガイドラインでは第一選択治療としてウルソデオキシコール酸約13～15 mg/kgを推奨している。 [121]この薬剤は胆汁中の重炭酸塩の分泌を刺激し、肝移植に頼ることなく生存率を改善し、忍容性も非常に高いため、理想的な治療薬となっている。[122]しかし、原発性胆汁性胆管炎の患者の約40%はウルソデオキシコール酸に反応しない。[123]
オベチコール酸は、 UDCAに十分な反応を示さなかった患者の半数で肝臓に有益な改善がみられたという実験結果を受けて、2016年に米国食品医薬品局によってPBCの治療薬として承認されました。[124]
原発性硬化性胆管炎は治療の選択肢が限られているため、治療が難しい肝疾患です。ウルソデオキシコール酸のPSCに対する有効性については依然として不確実性があり、研究者らは相反する推奨を行っています。[125]ある研究では、UDCAは生化学的機能を改善しましたが、死亡率や移植なしの生存率は低下しました。[126]
ペルオキシソーム受容体作動薬
胆汁酸の恒常性における重要な調節因子は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPARα、PPARδ）のαおよびδアイソフォームである。[127] PPARαの機能は、胆汁酸排泄を促進し、核転写因子に作用して炎症を軽減することです。[128]よく知られている作動薬はフィブラートであり、臨床試験ではほとんどの患者で有意な生化学的反応が見られました。[129]ベザフィブラートとの併用療法では顕著な生化学的改善が見られ、患者の67％でアルカリホスファターゼレベルが正常化しました。[130] PBC患者48人を対象とした別の研究では、ベザフィブラートとUDCAの併用により、すべての患者でアルカリホスファターゼの減少が見られました。さらに、この研究では治療を受けた患者で掻痒が著しく軽減されたことがわかりました。[131]
しかし、フィブラート系薬剤は、関節炎、脚の浮腫、多飲、筋肉痛など、多くの副作用を伴う。[129]長期使用ではクレアチニンとクレアチンホスホキナーゼの上昇も認められた。 [132]
ファルネソイドX受容体作動薬
新たな治療法の選択肢として、胆汁酸の恒常性を調節する役割を担うファルネソイドX受容体が挙げられます。この核ホルモン受容体のアゴニストは、胆汁酸の合成と再吸収をダウンレギュレーションできるため、治療薬として有望視されています。 [133]さらに、ファルネソイドX受容体は、脂質とグルコースの恒常性、および病原体の認識にも部分的に関与しています。[134] そのため、ファルネソイドX受容体のアゴニストは、抗胆汁うっ滞環境を作り出し、肝臓に対する有毒な胆汁酸の影響を最小限に抑えることができます。[128] ファルネソイドX受容体の候補アゴニストはオベチコール酸で、実験では非常に強い親和性があることが示されています。[124]ただし、生化学的経路での利点にもかかわらず、掻痒がプラセボよりも強く、より一般的であったことが懸念されます。滴定戦略は掻痒を軽減するのに役立つ可能性がありますが、オベチコール酸がFDAに承認される可能性は現時点では低いです。[135]実際、2018年2月にFDAはOCAに対してブラックボックス警告を発しました。[136]最近の研究では、この薬をUDCAと併用すると、肝硬変や肝移植の発生率が減少することがわかりました。[137]
研究されているもう一つのターゲットは、レチノイドX受容体の活性化剤であるオールトランスレチノイン酸（ATRA）です。試験管内および動物実験では、ATRAが胆汁酸の量を減らし、肝臓の炎症を軽減することがわかりました。[138]
24-ノルルソデオキシコール酸
胆汁うっ滞に関する最近の科学的進歩により、新たな治療法の評価が可能になった。親水性環境と重炭酸塩の生成が肝細胞を胆汁酸から保護するということである。[127]新薬norUDCA（24-ノルウルソデオキシコール酸）は、胆管細胞に受動的に吸収される。これにより重炭酸塩が生成され、毒性の低い環境が生まれる。[139] [140]マウスモデルではnorUDCAに有望な結果が得られており、この薬剤は抗増殖性および抗炎症性を示している。最近の臨床試験では、norUDCAが用量依存的にALPレベルを大幅に低下させることが明らかになった。[141]このことからnorUDCAは胆汁うっ滞の治療に重要な役割を果たしていることは明らかなので、検討する価値のある薬である。
免疫調節治療
PBCでは、肝臓がT細胞とB細胞で満たされており、症状の悪化に寄与しています。[142]そのため、一部の治療法では、これらの免疫細胞の抗原を標的とすることが検討されています。モノクローナル抗体リツキシマブはB細胞上のCD20抗原を標的とし、すでにさまざまな他のリウマチ性疾患に使用されています。オープンラベル試験では、UDCAに反応しなかった6人の患者で、リツキシマブ注入後にALP値が改善しました。[143]しかし、リツキシマブの有効性はまだ不明であり、さらなる研究と治験を待っています。PBCは、インターロイキン12とインターロイキン23のレベルの上昇にもつながります。 [144]これが、インターロイキン12と23を標的としたモノクローナル抗体であるウステキヌマブ の実行可能性を調査する研究者の動機でした。しかし、ある実験では、血清ALP値に大きな改善は見られませんでした。研究者らはさらに、免疫調節療法が選択肢にさえならない進行した病期に移行させることで患者を危険にさらしていると批判された。[145]
腸内細菌叢
いくつかの慢性肝疾患では、自然免疫系と獲得免疫系の両方を制御する腸内微生物叢が関与している。これにより、異常な免疫学的発達と一次胆汁酸の蓄積が生じる可能性がある。この情報を使用すると、胆汁酸-腸内微生物叢-胆汁うっ滞の三角形がPBCとPSCの発症に関与していると考えられている。[146]結局のところ、胆汁酸は腸内微生物叢を調節しており、ここでの障害は胆汁うっ滞の発症と進行につながる可能性がある。この情報により、研究者は抗生物質とプロバイオティクスを介して微生物叢を操作し、新しい治療オプションを探すようになった。PSCに対して検査された抗生物質には、広範囲に研究されレビューされているバンコマイシンが含まれる。 [147]この薬の使用はALPレベルの大幅な低下とともに発見されているが、長期的な臨床的利点は不明である。[148]
生化学技術が進歩するにつれて、有望なターゲットが出現し、実現可能性を評価するための数多くの研究と試験が促進されています。フィブラート、FXR 作動薬、norUDCA はすべて、胆汁うっ滞に対する革新的な治療法です。
参照
- 黄疸
- 肝機能検査
- リポタンパク質X –胆汁うっ滞で発見される異常な低密度リポタンパク質
- 妊娠性肝内胆汁うっ滞
- 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症
- 羽毛状変性–胆汁うっ滞に関連する組織病理学的所見
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