ボセンタン

ボセンタン
臨床データ
商号	トラクリアー、ステイビアー、セーフボ
AHFS / Drugs.com	モノグラフ
メドラインプラス	a605001
ライセンスデータ	US デイリーメッド：ボセンタン;
妊娠; カテゴリー	AU : X (高リスク); ;
; 投与経路	経口摂取
ATCコード	C02KX01 ( WHO );
法的地位
法的地位	AU : S4（処方箋のみ）; 英国： POM（処方箋のみ）; 米国：警告処方箋のみ; EU :処方箋のみ; 一般的に：℞（処方箋のみ）;
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ	50%
タンパク質結合	>98%
代謝	肝臓
消失半減期	5時間
識別子
	IUPAC名 4- tert-ブチル-N- [6-(2-ヒドロキシエトキシ)-5- ( 2-メトキシフェノキシ)[2,2'-ビピリミジン]-4-イル]ベンゼンスルホンアミド;
CAS番号	147536-97-8 ;
パブケム CID	104865;
国際連合食糧農業機関（IUPHAR）	3494;
ドラッグバンク	DB00559 ;
ケムスパイダー	94651 ;
ユニ	型番;
ケッグ	D07538 ; 一水和物として： D01227 ;
チェビ	チェビ:51450 ;
チェムBL	チェムBL957 ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID7046627;
ECHA 情報カード	100.171.206
化学および物理データ
式	Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５Ｏ６Ｓ
モル質量	551.62 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 CC(C)(C)c1ccc(cc1)S(=O)(=O)Nc2c(c(nc(n2)c3ncccn3)OCCO)Oc4ccccc4OC;
	InChI InChI=1S/C27H29N5O6S/c1-27(2,3)18-10-12-19(13-11-18)39(34,35)32-23-22(38-21-9-6-5- 8-20(21) )36-4)26(37-17-16-33)31-25(30-23)24-28-14-7-15-29-24/h5-15,33H,16-17H2,1-4H3 ,(H,30,31,32) ; キー:GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N ;
	（これは何ですか？）（確認）

ボセンタンは、トラクリアーなどのブランド名で販売されており、肺動脈性高血圧症（PAH）の治療に使用される二重エンドセリン受容体拮抗薬です。 ^[4]^[5]

ボセンタンはフィルムコーティング錠（62.5mgまたは125mg）または経口懸濁液用の分散錠（32mg）として入手可能である。^[4]

医療用途

ボセンタンは、中等度の肺動脈性高血圧症の患者の治療や、全身性強皮症の患者の指潰瘍（特に指先、まれに指関節の開放創）の数を減らすために使用されます。^[4]^[3]^[6]

禁忌

ボセンタンはグリブリドを服用している人には禁忌であり、これら2つの薬剤を併用すると肝酵素の上昇や肝障害のリスクが高まるためである。^[4]

シクロスポリンAはボセンタンの血清濃度を著しく上昇させることが示されているため、ボセンタンとシクロスポリンの併用は禁忌である。^[4]

副作用

ボセンタンは胎児に害（催奇形性）を与え、ホルモン避妊薬の効果を無効にする可能性がある。^[4]^[3]

米国では、胎児へのリスクと肝臓障害を引き起こすリスクに関して、 FDAが義務付けたリスク評価および軽減戦略（REMS）に従う医師からのみ入手可能です。 ^[7]

ボセンタンは、先天異常や肝障害を引き起こすリスクに加えて、浮腫、肺静脈閉塞症、精子数の減少、ヘモグロビンおよびヘマトクリット値の減少を引き起こす高いリスクがあります。^[4]^[3]

非常に一般的な副作用（10％以上の人に発生）には、頭痛、トランスアミナーゼの上昇、浮腫などがあります。一般的な副作用（1％～10％の人）には、貧血、ヘモグロビン減少、過敏症反応、皮膚炎、かゆみ、発疹、赤み、顔面紅潮、失神、動悸、低血圧、鼻づまり、胃食道逆流症、下痢などがあります。^[4]^[3]

薬物相互作用

ボセンタンはホルモン避妊薬の効果を無効にする可能性がある。^[4]^[3]

作用機序

ボセンタンは、エンドセリンA（ET-A）およびエンドセリンB（ET-B）受容体におけるエンドセリン-1の競合的拮抗薬である。通常の状態では、エンドセリン-1がET-A受容体に結合すると、肺血管が収縮する。^[8]逆に、エンドセリン-1がET-B受容体に結合すると、ET-Bサブタイプ（ET-B1またはET-B2）および組織に応じて、血管平滑筋の血管拡張と血管収縮の両方が引き起こされる。^[9]ボセンタンはET-A受容体とET-B受容体の両方を阻害するが、ET-A受容体により大きな効果を発揮し、肺血管抵抗を全体的に低下させると考えられている。^[4]

薬物動態

経口投与後、ボセンタンの最高血漿濃度は3～5時間以内に達成され、健康な成人では消失半減期（t1 _/2）は約5時間です。静脈内および経口投与後のボセンタンへの曝露は、肺動脈性高血圧症の成人患者では健康な成人よりも約2倍高くなります。^[10]

ボセンタンの絶対バイオアベイラビリティは健康な被験者で約50％です。^[11]経口懸濁液用の分散錠を使用した場合のボセンタンの最高血漿濃度は、経口錠の最高濃度と比較して平均14％低くなります。^[4]

ボセンタンはCYP3A4とCYP2C9の基質である。CYP2C19もその代謝に関与している可能性がある。^[4]また、肝臓取り込みトランスポーター有機アニオン輸送ポリペプチド（OATP ） OATP1B1、OATP1B3、OATP2B1の基質でもある。^[12]^[13]

ボセンタンの排泄は主に肝臓から行われ、腎臓や糞便からの排泄は最小限に抑えられます。^[14]

シクロスポリンAはボセンタンの血清濃度を著しく上昇させることが示されているため、ボセンタンとシクロスポリンの併用は禁忌である。^[4]

歴史

ボセンタンはREACH-1と呼ばれる試験で心不全の治療薬として研究されたが、研究対象となった用量での毒性のため1997年初頭に中止された。^[15]

2001年11月に米国で肺動脈性高血圧症の治療薬として承認され、^[4]^[16]、2002年5月に欧州連合で承認された。 ^[3]^[5]

社会と文化

経済

2013年までに、ボセンタンの世界売上高は15億7000万ドルに達した。ボセンタンの特許は2015年に失効し始めた。^[17]

参考文献

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[FDA-AllBoxedWarnings-1] 「FDA提供のブラックボックス警告付き全医薬品リスト（全結果のダウンロードとクエリの表示リンクを使用してください。）」nctr-crs.fda.gov . FDA . 2023年10月22日閲覧。

[2] 「処方薬：ジェネリック医薬品およびバイオシミラー医薬品の新規登録、2017年」。医薬品・医療品管理局（TGA）。2022年6月21日。 2024年3月30日閲覧。

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[Tracleer_EPAR-5] 「Tracleer EPAR」。欧州医薬品庁（EMA） 2018年9月17日。 2020年10月16日閲覧。

[6] Abraham S, Steen V (2015). 「全身性強皮症における指潰瘍の最適管理」.治療と臨床リスク管理. 11 : 939–47. doi : 10.2147/TCRM.S82561 . PMC 4474386. PMID 26109864 .

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[8] ^ Givertz MM、Colucci WS、LeJemtel TH 、 Gottlieb SS、Hare JM、Slawsky MT、他 (2000 年 6 月)。「急性エンドセリン A 受容体遮断は慢性心不全患者に選択的肺血管拡張を引き起こす」。Circulation . 101 (25): 2922–7. doi : 10.1161/01.CIR.101.25.2922 . PMID 10869264。

[9] ^ Hynynen MM、Khalil RA (2006 年 1 月)。 「高血圧における血管エンドセリンシステム - 最近の特許と発見」。心血管系創薬に関する最近の特許。1 (1): 95–108。doi : 10.2174 /157489006775244263。PMC 1351106。PMID 17200683。

[10] 「患者向け情報リーフレット」

[11] Weber C, Schmitt R, Birnboeck H, Hopfgartner G, van Marle SP, Peeters PA, et al. (1996年8月). 「健康なヒト被験者におけるエンドセリン受容体拮抗薬ボセンタンの薬物動態と薬力学」.臨床薬理学と治療. 60 (2): 124–37. doi :10.1016/S0009-9236(96)90127-7. PMID 8823230. S2CID 3039181.

[12] Jones HM、Barton HA、Lai Y、Bi YA、Kimoto E、Kempshall S、他 (2012 年 5 月)。「サンドイッチ培養ヒト肝細胞データからヒトにおけるトランスポーター介在性動態を予測するためのメカニズム的薬物動態モデリング」。薬物代謝と動態。40 (5): 1007–17。doi :10.1124/dmd.111.042994。PMID 22344703。S2CID 15463540 。

[13] Treiber A、Schneiter R、Häusler S、Stieger B (2007 年 8 月)。「ボセンタンはヒト OATP1B1 および OATP1B3 の基質であり、シクロスポリン A、リファンピシン、シルデナフィルとの相互作用の共通メカニズムとして肝臓への取り込みを阻害する」。薬物代謝と体内動態。35 ( 8 ): 1400–7。doi : 10.1124 /dmd.106.013615。PMID 17496208。S2CID 2625368。

[14] ^ Weber C、Gasser R 、 Hopfgartner G (1999 年 7 月)。「健康な男性被験者におけるエンドセリン受容体拮抗薬ボセンタンの吸収、排泄、代謝」。薬物代謝と体内動態。27 (7): 810–5。PMID 10383925 。

[15] Packer M、McMurray J、Massie BM、Caspi A、Charlon V、Cohen-Solal A、他 (2005 年 2 月)。「重度の慢性心不全患者におけるボセンタンによるエンドセリン受容体拮抗作用の臨床効果: パイロットスタディの結果」。Journal of Cardiac Failure。11 ( 1): 12–20。doi : 10.1016 /j.cardfail.2004.05.006。PMID 15704058 。

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[17] Helfand C (2015). 「2015 年の特許損失トップ 10: Tracleer」FiercePharma。