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ビリルビン（BR）（ドイツ語のbili（胆汁）とラテン語のruber（赤）を組み合わせたもの）は、ヘムの分解産物であるビリベルジンの還元産物として生じる赤橙色の化合物です。結腸でさらに分解されてウロビリノーゲンとなり、その大部分がステルコビリンに変化して便が茶色になります。未変換のウロビリノーゲンの一部はウロビリンに代謝され、尿が麦わら色になります。[ 3 ]
ビリルビンは通常、植物よりも動物に多く見られますが、少なくとも1種の植物、Strelitzia nicolaiにはこの色素が含まれていることが知られています。[ 4 ]
ビリルビンは開鎖テトラピロールから構成される。ヘム中のポルフィリンの酸化的開裂によってビリベルジンが生成され、ビリベルジンは還元されてビリルビンとなる。グルクロン酸との抱合後、ビリルビンは水溶性となり排泄される。[ 5 ]
ビリルビンは、特定の藻類が光エネルギーを捕捉するために使用する色素フィコビリンや、植物が光を感知するために使用する色素フィトクロムと構造的に類似している。これらはすべて、4つのピロール環からなる開鎖構造を含んでいる。[ 6 ]
他の色素と同様に、ビリルビンの二重結合の一部は光にさらされると異性化します。この異性化は、黄疸新生児の光線療法に関連しています。光にさらされて形成されたビリルビンのE,Z異性体は、分子内水素結合の可能性がなくなるため、光にさらされていないZ,Z異性体よりも溶解度が高くなります。[ 7 ]溶解度が増加すると、非抱合型ビリルビンが胆汁中に排泄されます。
一部の教科書や研究論文では、ビリルビンの幾何異性体が誤って示されている。[ 8 ]天然に存在する異性体はZ,Z異性体である。
ビリルビンは、ヘム異化の産物でもある緑色のテトラピロール胆汁色素であるビリベルジンに対するビリベルジン還元酵素の作用によって生成されます。ビリルビンは酸化されると、再びビリベルジンに戻ります。このサイクルは、ビリルビンの強力な抗酸化活性の実証に加えて、[ 9 ]ビリルビンの主な生理的役割は細胞抗酸化物質であるという仮説につながりました。[ 10 ] [ 11 ]これと一致して、動物実験では、ビリルビンを除去すると内因性酸化ストレスが生じることが示唆されています。[ 12 ]ビリルビンの抗酸化活性は、脳において特に重要である可能性があります。脳では、N-メチル-D-アスパラギン酸神経伝達中にスーパーオキシドを除去することにより、興奮毒性と神経細胞死を防ぎます。[ 13 ]
血漿中のビリルビンは主に赤血球の破壊によって生成される。ヘムはマクロファージ内でビリベルジン（ヘムオキシゲナーゼを介して）に代謝され、その後ビリベルジン還元酵素を介してビリルビンに代謝される。 [ 5 ]
ビリルビンはその後血漿中に放出され、アルブミンと結合した状態で肝臓に運ばれます。この状態では水に溶けないためです。この状態のビリルビンは、（アルブミンと結合しているにもかかわらず）非抱合型と呼ばれます。[ 5 ]
肝臓では、非抱合型（間接型）ビリルビンが肝細胞に取り込まれ、その後グルクロン酸と抱合される（ウリジン二リン酸-グルクロニル転移酵素を介して）。この状態のビリルビンは水溶性であり、抱合型ビリルビンと呼ばれる。[ 5 ]
抱合型（直接）ビリルビンは胆管に排泄され、十二指腸に入ります。結腸への輸送中に、細菌酵素ビリルビン還元酵素によってウロビリノーゲンに変換されます。 [ 14 ]ウロビリノーゲンの大部分はさらに還元されてステルコビリノーゲンとなり、糞便とともに排泄されます（空気によってステルコビリノーゲンがステルコビリンに酸化され、糞便に特徴的な茶色を与えます）。[ 5 ]
少量のウロビリノーゲンは門脈循環に再吸収され、肝臓に運ばれます。大部分のウロビリノーゲンは抱合型ビリルビンにリサイクルされ、このプロセスによって腸肝循環が閉じられます。リサイクルされずに全身循環に入り、その後腎臓に運ばれて排泄されるウロビリノーゲンもあります。空気によってウロビリノーゲンはウロビリンに酸化され、これが尿に特徴的な色を与えます。[ 5 ] [ 15 ]
同時に、少量の抱合型ビリルビンも全身循環に入り、尿を通して排泄される。これは様々な病理的状況で誇張される。[ 15 ]
高ビリルビン血症とは、血液中のビリルビン値が正常値より高い状態を指します。高ビリルビン血症は、抱合型ビリルビン、非抱合型ビリルビン、または抱合型と非抱合型の両方のビリルビン値の上昇を指す場合があります。高ビリルビン血症の原因は、肝前性、肝内性、肝後性に分類することもできます。[ 16 ]
肝前性原因は主に非抱合型（間接）ビリルビンの増加と関連している。[ 16 ]それらには以下が含まれる。
肝内原因は、抱合型ビリルビン、非抱合型ビリルビン、またはその両方のレベルの上昇と関連している可能性があります。[ 16 ]これらには以下が含まれます。[ 16 ]
肝後性原因は抱合型ビリルビン値の上昇と関連している。[ 16 ]これらには以下が含まれる：[ 16 ]
肝硬変の具体的な特徴によって、ビリルビン値は正常値、中等度高値、または高値となる可能性がある。
黄疸やビリルビン値の上昇の原因をさらに詳しく調べるには、通常、他の肝機能検査（特にアラニンアミノトランスフェラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、γ-グルタミルトランスペプチダーゼ、アルカリホスファターゼなどの酵素）、血液塗抹標本検査（溶血など）、または感染性肝炎（A型、B型、C型、デルタ型、E型など）の証拠を調べる方が簡単です。
ヘモグロビンは、体が受け取った酸素を血管を介して全身の組織に運ぶ働きをします。時間が経つにつれて、赤血球を補充する必要が生じると、ヘモグロビンは脾臓で分解されます。ヘモグロビンは、鉄と胆汁からなるヘム基とタンパク質画分の2つの部分に分解されます。タンパク質と鉄は赤血球の再生に利用されますが、血液の赤色を構成する色素は胆汁に沈着してビリルビンを形成します。[ 19 ]黄疸はビリルビン値の上昇につながり[ 20 ] 、その結果、エラスチンが豊富な組織がマイナスに除去されます。[ 21 ]黄疸は、眼球の強膜では約2～3 mg/dl（34～51 μmol/L）のレベルで、皮膚ではそれ以上のレベルで顕著になることがあります。 [ 22 ] [注1 ]
黄疸は、ビリルビンが遊離型かグルクロン酸と結合型かによって、抱合型黄疸と非抱合型黄疸に分類される。
遊離ビリルビン（Bf）値は、乳児の神経発達障害のリスクを予測するために使用できます。[ 23 ]新生児の非抱合型高ビリルビン血症は、特定の脳領域（特に基底核）へのビリルビンの蓄積につながり、その結果、これらの領域に不可逆的な損傷が生じ、さまざまな神経学的欠損、発作、異常な反射、眼球運動として現れます。この種の神経学的損傷は核黄疸として知られています。臨床的影響のスペクトルは、ビリルビン脳症と呼ばれます。新生児高ビリルビン血症の神経毒性は、血液脳関門がまだ完全に発達しておらず、ビリルビンが脳間質に自由に通過できるため現れますが、血液中のビリルビンが増加した発達した個体は保護されます。高ビリルビン血症を引き起こす可能性のある特定の慢性疾患とは別に、新生児は一般的に、抱合型ビリルビンの分解と糞便への排泄を促進する腸内細菌が不足しているため、リスクが高くなります（これが新生児の糞便が成人の糞便よりも薄い主な理由です）。代わりに、抱合型ビリルビンはβ-グルクロニダーゼ酵素（腸では、この酵素は腸管上皮細胞の刷子縁に存在します）によって非抱合型に変換され、その大部分は腸肝循環によって再吸収されます。さらに、最近の研究では、性別や年齢に関係なく、総ビリルビン値が高いことが胆石の原因であると指摘されています。[ 24 ]
肝疾患がない場合、総ビリルビン値が高いとさまざまな健康上の利点があります。[ 25 ]また、血清ビリルビン（SBR） [ 26 ]値は特定の心臓疾患のリスクと逆相関することも研究で明らかになっています。[ 27 ] [ 28 ]ビリルビンの溶解性の低さと潜在的な毒性により、その潜在的な医療用途は制限されますが、ビリルビンをカプセル化したシルクフィブリンナノ粒子が急性膵炎などの疾患の症状を緩和できるかどうかについて、現在研究が行われています。[ 29 ]さらに、ビリルビンとそのε-ポリリジン-ビリルビン複合体（PLL-BR）がより効率的なインスリン治療に関係しているという最近の発見があります。ビリルビンは、薬剤が血流全体に送達される膵島移植プロセス中に保護特性を示すようです。[ 30 ]
ビリルビンは光によって分解されます。ビリルビン測定に使用する血液または（特に）血清を含む採血管は、光から保護する必要があります。[ 31 ]成人の場合、血液は通常、腕の静脈から針で採取されます。[ 32 ]新生児の場合、血液はしばしば踵穿刺によって採取されます。これは、乳児の踵の皮膚を小さな鋭利な刃で切り、少量の血液を小さなチューブに集める方法です。一部の医療施設では、非侵襲的な技術が利用可能で、皮膚に光を照射し、光の吸収または反射の仕方を分析することによってビリルビンの量を計算するビリルビン計を使用してビリルビンを測定します。[ 33 ]この装置は経皮ビリルビン計としても知られています。[ 34 ]
ビリルビン（血液中）には2つの形態が存在する。
注：抱合型ビリルビンはしばしば誤って「直接ビリルビン」と呼ばれ、非抱合型ビリルビンは誤って「間接ビリルビン」と呼ばれます。直接と間接は、溶液中の化合物の測定方法または検出方法のみを指します。直接ビリルビンは、水溶性で溶液中でアッセイ試薬と反応可能なビリルビンのあらゆる形態を指します。直接ビリルビンは多くの場合、抱合型ビリルビンが大部分を占めますが、非抱合型ビリルビン（最大25%）が「直接」ビリルビン画分に含まれる場合もあります。同様に、すべての抱合型ビリルビンが溶液中で容易に反応または検出できるとは限らず（例えば、抱合型ビリルビンが自身と水素結合している場合など）、そのため直接ビリルビン画分には含まれません。
総ビリルビン（TBIL）は、BUとBCの両方を測定します。総ビリルビン測定では、界面活性剤や促進剤（カフェインなど）を用いて、様々な形態のビリルビンを溶液中に溶解させ、測定試薬と反応させます。総ビリルビンと直接ビリルビンの値は血液から測定できますが、間接ビリルビンは総ビリルビンと直接ビリルビンの値から算出されます。
間接ビリルビンは脂溶性であり、直接ビリルビンは水溶性である。[ 35 ]
総ビリルビン＝直接ビリルビン＋間接ビリルビン[ 36 ]
アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）とビリルビンの両方の上昇は、ALT単独の上昇よりも重篤な肝障害を示唆するものであり、これは検査結果と薬剤誘発性肝障害の関係を明らかにするHyの法則で提唱されている[ 37 ]。
非抱合型ビリルビン（UCB）の測定値は、間接ビリルビンの測定値によって過小評価される。これは、非抱合型ビリルビン（グルクロン酸抱合を受けていない/まだ受けていない）がジアゾスルファニル酸と反応してアゾビリルビンを生成し、それが直接ビリルビンとして測定されるためである。[ 38 ] [ 39 ]
直接ビリルビン = 抱合型ビリルビン + デルタビリルビン[ 36 ]
肝臓では、ビリルビンはグルクロニルトランスフェラーゼという酵素によってグルクロン酸と抱合され、まずビリルビングルクロニドとなり、次にビリルビンジグルクロニドとなり、水溶性になります。抱合型は「直接」ビリルビン分画に存在するビリルビンの主要な形態です。その多くは胆汁に入り、小腸へと排出されます。胆汁酸の大部分は回腸末端で再吸収されて腸肝循環に関与しますが、抱合型ビリルビンは吸収されずに結腸へと移行します。[ 40 ]
そこで、大腸菌はビリルビンを脱抱合して無色のウロビリノーゲンに代謝し、ウロビリノーゲンは酸化されてウロビリンとステルコビリンになります。ウロビリンは腎臓から排泄されて尿に黄色の色を与え、ステルコビリンは糞便中に排泄されて便に特徴的な茶色を与えます。ウロビリノーゲンの微量（約1％）は腸肝循環に再吸収され、胆汁中に再排泄されます。[ 41 ]
抱合型ビリルビンの半減期はデルタビリルビンよりも短い。[ 42 ]
直接ビリルビンと間接ビリルビンという用語は、抱合型ビリルビンと非抱合型ビリルビンと互換的に使用されることがありますが、直接分画には実際には抱合型ビリルビンとデルタビリルビンの両方が含まれます。[ 43 ]
デルタビリルビンはアルブミン結合抱合型ビリルビンです。[ 36 ]言い換えれば、デルタビリルビンはアルブミンに共有結合したビリルビンの一種で、肝胆道疾患の患者で抱合型ビリルビンの肝臓排泄が障害されると血清中に現れます。[ 44 ]さらに、直接ビリルビンは、ジアゾスルファニル酸と反応した非抱合型ビリルビンにより抱合型ビリルビン値を過大評価する傾向があり、アゾビリルビン値（および直接ビリルビン値）の上昇につながります。
δビリルビン = 総ビリルビン – (非抱合型ビリルビン + 抱合型ビリルビン) [ 36 ]
デルタビリルビンの半減期はアルブミンの半減期と等しく、前者は後者に結合しているため、2～3週間となる。[ 45 ] [ 38 ]
遊離ビリルビンの半減期は2～4時間である。[ 45 ]
患者血清中のビリルビン濃度を検出する方法はいくつか存在する。
血清ビリルビン検査の主流はジアゾ法である。[ 46 ]ビリルビンとジアゾ化スルファニル酸[ 46 ]や2,5-ジクロロフェニルジアゾニウム塩（DPD）[ 47 ]などのジアゾ化合物との反応により、「ジアゾ反応」と呼ばれる2種類の異なる色素アゾジピロールが生成され（図参照）、これを分光光度法で検出することができる。[ 46 ]この方法の派生法は現在も使用されている。ジアゾ反応は抱合型ビリルビンでは急速に進行するが、非抱合型ビリルビンではエタノールなどの促進剤が添加されるまでゆっくりと進行する。[ 46 ]したがって、促進剤添加前後の反応度合いを利用して抱合型と非抱合型の分画を区別することができる。[ 46 ]
ジアゾ反応は、1916年にファン・デン・ベルフとミュラーによって初めて血清ビリルビンの測定に使用されました。[ 46 ]エヴェリン・マロイ法は、メタノールを促進剤として使用する変法です。[ 46 ]ジェンドラシクとグロフは、1938年にカフェインと安息香酸ナトリウムを促進剤として使用する方法を開発しました。[ 46 ]研究室間の一貫性が良好であるため、ジェンドラシク・グロフ法は現在、最も推奨される方法となっています。[ 46 ]
ビリルビンは、ビリルビンオキシダーゼによるビリルビンのビリベルジンへの酸化に基づいて検出できます。[ 46 ]コール酸ナトリウムとドデシル硫酸ナトリウムの存在下でpH約8では、抱合型と非抱合型の両方のビリルビンがビリベルジンに酸化され、その後紫色になり、無色になります。[ 46 ]非抱合型ビリルビンは、ビリルビンオキシダーゼが非抱合型ビリルビンのみを酸化するpH 3.7～4.5で単独で測定できます。pH 10では、ビリルビンオキシダーゼは抱合型ビリルビンを優先的に酸化します。したがって、pHを微調整することで、特定のビリルビン分画の検出にアッセイを調整できます。[ 46 ]これらの方法は、Jendrassik-Grof法とよく一致します。[ 46 ]
高性能液体クロマトグラフィーは非抱合型ビリルビンと抱合型ビリルビンを分離するために使用できますが、この方法はバイアスと精度が不十分で、ゴールドスタンダード参照法にはなり得ず、日常的な使用には手間と費用がかかりすぎます。[ 46 ]
体内のビリルビン値は、生成と排泄のバランスを反映しています。血液検査の結果は、検査を実施した検査機関が提供する基準範囲を使用して解釈することが推奨されます。SI単位はμmol/Lです。[ 48 ]成人の典型的な範囲は次のとおりです。[ 49 ]
尿中ビリルビンも臨床的に重要な意味を持つことがある。[ 55 ]ビリルビンは通常、健康な人の尿中には検出されない。例えば肝疾患によって抱合型ビリルビンの血中濃度が上昇すると、過剰な抱合型ビリルビンが尿中に排泄され、病理学的プロセスを示している。[ 56 ]非抱合型ビリルビンは水溶性ではないため、尿中には排泄されない。尿中のビリルビンとウロビリノーゲンの両方を検査することで、閉塞性肝疾患とその他の黄疸の原因を鑑別することができる。[ 57 ]
ビリルビンと同様に、通常の状態では、尿中に排泄されるウロビリノーゲンはごく少量です。肝機能が障害されている場合や胆汁排出が阻害されている場合、抱合型ビリルビンの一部が肝細胞から漏れ出し、尿中に現れて濃い琥珀色になります。しかし、溶血性貧血を伴う疾患では、赤血球の破壊が増加し、血液中の非抱合型ビリルビンの量が増加します。非抱合型ビリルビンは水溶性ではないため、尿中のビリルビンの増加は見られません。肝臓や胆汁系に問題がないため、この過剰な非抱合型ビリルビンは、通常の処理メカニズム（抱合、胆汁への排泄、ウロビリノーゲンへの代謝、再吸収など）をすべて経て、尿中のウロビリノーゲンの増加として現れます。尿中ビリルビン増加と尿中ウロビリノーゲン増加のこの違いは、これらのシステムにおけるさまざまな障害を区別するのに役立つ。[ 57 ]
古代史において、ヒポクラテスは、黄色胆汁と黒胆汁の関係という文脈で、4つの体液のうち2つに含まれる胆汁色素について論じた。 [ 58 ]ヒポクラテスは、憂鬱症の「黒胆汁」の専門家とみなされていたアブデラのデモクリトスを訪ねた。 [ 58 ]
関連する文書は1827年にM.ルイ・ジャック・テナールがパリの動物園で死んだ象の胆管を調べた際に現れた。彼は拡張した胆管が黄色いマグマで満たされていることを観察し、それを分離して水に溶けないことを発見した。黄色い色素を塩酸で処理すると、濃い緑色になった。テナールは、緑色の色素は胆汁の粘液由来の不純物によるものだと推測した。[ 58 ]
レオポルド・グメリンは1826年に硝酸を用いて、ビリルビンからビリベルジンへの変化における酸化還元挙動を確立する実験を行ったが、当時はその命名法は存在しなかった。[ 58 ]ビリベルジンという用語は1840年にイェンス・ヤコブ・ベルセリウスによって造語されたが、彼は「ビリルビン」（赤）よりも「ビリフルビン」（黄色/赤）を好んだ。「ビリルビン」という用語は、1864年にシュテーデラーが牛の胆石からビリルビンを結晶化させた研究に基づいて主流になったと考えられている。[ 58 ] [ 59 ]
ルドルフ・フィルヒョウは1847年にヘマトイジンがビリルビンと同一であると認識した。[ 60 ]ヘマトイジンと常に区別されるわけではなく、現代の辞書ではヘマトイジンはビリルビンと同義と定義されているが[ 61 ]、別の辞書では「化学的にはビリルビンと同一だが、起源部位が異なり、特に酸素分圧が低下した条件下で組織内でヘモグロビンから局所的に形成される」と定義されている。[ 62 ] [ 58 ]ビリルビンとヘマトイジンの同義性は、1923年にフィッシャーとシュタインメッツが分析結晶学を用いて確認した。[ 58 ]
1930年代には、ハンス・フィッシャー、プリエニンガーらによってビリルビンの単離と合成に関する重要な進歩が報告され[ 58 ] 、ヘムからのビリルビンの内因性生成に関する先駆的な研究も同じ10年間に行われた[ 63 ] 。接尾辞IXαは、フィッシャーが開発したシステムに基づいており、ビリルビンの親化合物がα-メチン架橋で切断されたプロトポルフィリンIXであることを意味する（プロトポルフィリンIXの命名法を参照）。[ 64 ]
ビリルビンの生理活性に関する起源は、 1891年にエルンスト・シュタデルマンによって記述された。彼は、おそらくイワン・タルハノフの1874年の著作に触発されて、注入されたヘモグロビンがビリルビンに生体内変換される様子を観察した可能性がある。 [ 58 ]ゲオルク・バルカンは1932年に、内因性ビリルビンの起源はヘモグロビンであると示唆した。[ 65 ]プリニンガーとフィッシャーは1942年に、ヘムのα-メチン架橋の酵素的酸化損失によりビス-ラクタム構造が生じることを実証した。 [ 58 ]アーヴィング・ロンドンが1950年にヘモグロビンからの内因性ビリルビン形成を初めて実証したことは広く受け入れられており、 [ 66 ]ショーストランドは1949年から1952年の間にヘモグロビン異化作用により一酸化炭素が生成されることを実証した。 [ 63 ] 14C標識プロトポルフィリンのビリルビンへの生体内変換の証拠は1966年にセシル・ワトソンによって明らかになった。[ 58 ]ルディ・シュミットとテンフネンは、1968 年に原因酵素であるヘムオキシゲナーゼを発見した。 [ 63 ] 1963 年、中島は可溶性の「ヘム α-メチニル オキシゲナーゼ」について記述したが、これは後にメチン架橋での1,2-ジオキセタン中間体 の形成など、非酵素的経路であることが判明し、その結果、一酸化炭素が放出され、ビリベルジンが生成される。[ 64 ]
{{cite web}}: CS1メンテナンス: アーカイブサービスは非推奨になりました (リンク)デルタ分画、またはビリプロテインと呼ばれます。デルタビリルビンはアルブミンに結合しているため、血清からの消失には約12～14日（アルブミンの半減期に相当）かかりますが、これは通常の2～4時間（ビリルビンの半減期）とは対照的です。