原発性胆汁性胆管炎

原発性胆汁性胆管炎
その他の名前	原発性胆汁性肝硬変
胆管の 炎症と損傷を示すPBCの顕微鏡写真、H&E染色
専門	消化器内科、肝臓内科
症状	胆汁うっ滞、掻痒、疲労
合併症	肝硬変、肝不全、門脈圧亢進症
通常の発症	通常は中年女性
原因	自己免疫
リスク要因	女性
診断方法	抗ミトコンドリア抗体、 肝生検
鑑別診断	自己免疫性肝炎
処理	ウルソデオキシコール酸、オベチコール酸、コレスチラミン
頻度	3,000～4,000人に1人

原発性胆汁性肝硬変として知られていた原発性胆汁性肝管炎（PBC ）は、肝臓の自己免疫疾患です。^{[1] [2] [3]}これは、肝臓の小胆管がゆっくりと進行して破壊されることで起こり、胆汁やその他の毒素が肝臓に蓄積し、胆汁うっ滞と呼ばれる状態になります。肝臓組織へのさらなるゆっくりとした損傷は、瘢痕化、線維化、そして最終的には肝硬変につながる可能性があります。

一般的な症状は疲労感、痒みで、進行すると黄疸が現れます。初期の場合は、血液検査でわかる変化だけが現れることもあります。^[4]

PBCは比較的まれな疾患で、3,000～4,000人に1人の割合で発症します。^{[5] [6]} 他の多くの自己免疫疾患と同様に、女性に多く見られ、^[7]性比は少なくとも女性と男性の9:1です。^[1]この差の理由は不明ですが、免疫系の反応に影響を与えるエストロゲンなどの性ホルモンの発現が関係している可能性があります。 ^[7]

この病気は少なくとも1851年から認識されており、1949年に「原発性胆汁性肝硬変」と名付けられました。 ^{[8]肝硬変は進行した病気にのみ見られる特徴であるため、2014年に}患者擁護団体によって「原発性胆汁性胆管炎」への名前の変更が提案されました。 ^{[9] [10]}

PBC 患者は疲労感を経験します(80%)。これは非特異的な症状であり、衰弱させる可能性があり、生活の質に大きな影響を与えます。その病因はまだ不明であり、その特異性を探り、治療することは非常に困難です。うつ病、甲状腺機能低下症、貧血、肥満、または薬剤の副作用など、疲労感に寄与または悪化させる可能性のある合併症は、すぐに特定して治療する必要があります。乾燥肌とドライアイもよく見られます。掻痒感 (掻痒) は症例の 20～70% に見られ、^[4]病気のどの段階でも発生する可能性があります。教科書では足と手の痒みについて説明される傾向がありますが、患者は頭皮、顔、背中、またはその他の部位の痒みを経験することもあります。痒みの強さは通常、軽度から中等度です。チクチクする、這うような、または灼熱感として現れることがあり、肝機能検査が正常であっても発生することがあります。痒みは肝疾患の進行とは相関せず、病気の進行とともに改善または消失することもあります。生活の質や夜間の睡眠への影響を考えると、掻痒は疲労とも相関関係にあります。 掻痒が重度になり、薬物療法に反応せず、肝臓移植が必要になることも稀にあります。 掻痒は断続的で、夜間に悪化し、夏には改善するのが特徴的です。 より重度のPBC患者は、黄疸（目と皮膚が黄色くなる）を呈する場合があります。^[4] PBCは骨密度を低下させ、骨折のリスクが高まります。^[4] コレステロール値の上昇により、眼瞼黄色腫（目の周りの皮膚病変）またはその他の黄色腫が生じる場合があります。 ^[11]

PBC は最終的に肝硬変に進行する可能性があります。その結果、次のようなさまざまな症状や合併症を引き起こす可能性があります。

• 病気が進行すると腹部に体液が貯留する（腹水）
• 病気が進行すると脾臓が肥大する
• より進行した食道静脈瘤
• 肝性脳症。病気が進行すると、極端な場合には昏睡に陥ることもあります。

PBC患者は、甲状腺疾患、関節リウマチ、シェーグレン症候群（最大80％の症例）などの関連する肝外自己免疫疾患の所見を有することもある。 ^{[11] [12]}

PBC は免疫学的根拠があり、自己免疫疾患として分類されます。肝臓の小胆管がゆっくりと進行して破壊されることで発症し、病気の初期段階では小葉内胆管とヘリング管(肝内胆管) が影響を受けます。

PBC患者のほとんど（90%以上）は、ミトコンドリアに存在する酵素複合体であるピルビン酸脱水素酵素複合体（PDC-E2）に対する抗ミトコンドリア抗体（AMA）を持っています。AMAが陰性の人でも、より感度の高い検出方法を使用すると陽性になることがよくあります。^[13]

PBC患者は、リウマチ、内分泌、胃腸、肺、皮膚などの他の自己免疫疾患と診断されている可能性があり、遺伝的および免疫的異常を共有していることを示唆しています。^{[12]一般的な関連性としては、}シェーグレン症候群、全身性硬化症、関節リウマチ、狼瘡、甲状腺機能低下症、セリアック病など があります。^{[14] [15]}

遺伝的素因が疾患に重要であることは以前から考えられてきた。その証拠として、家族内でのPBC症例、一卵性双生児の両者の罹患（一致）、PBCと他の自己免疫疾患のクラスター化などが挙げられる。2009年、カナダ主導の研究者グループがニューイングランド医学ジャーナルに初のPBCゲノムワイド関連研究の結果を報告した。^{[16] [17]} この研究では、HLA領域に加えて、IL12シグナル伝達カスケードの一部、特にIL12AおよびIL12RB2多型が疾患の病因に重要であることが明らかになった。2012年、2つの独立したPBC関連研究により、関連するゲノム領域の総数が26に増加し、TYK2、SH2B3、TNFSF11などのサイトカイン調節に関与する多くの遺伝子が関与していることが示唆された。^{[18] [19]}

2,000人以上の患者を対象とした研究では、この病気と関連していると思われる遺伝子POGLUT1が特定されました。 ^[20]以前の研究でも、この遺伝子が関与している可能性が示唆されていました。関与しているタンパク質は小胞体O-グルコシルトランスフェラーゼです。

環境中のグラム陰性アルファプロテオバクテリアであるノボスフィンゴビウム・アロマティシボランス^[21]がこの疾患と関連付けられており、この微生物が病因として関与していることを示唆する報告がいくつかある。^{[22] [23] [24]メカニズムは、細菌のタンパク質と肝細胞のミトコンドリアタンパク質との交差反応であると思われる}。CD101をコードする遺伝子も、この疾患に対する宿主の感受性に関与している可能性がある。^[25]

ミトコンドリアピルビン酸脱水素酵素複合体（PDC-E2）に対する免疫寛容の失敗が主な原因であり、抗原がアポトーシス小体または「アポトープ」に放出されて解剖学的局在化につながる。^{[26]このような自己反応性は、} gp210やp62核膜孔タンパク質など、他のタンパク質にも当てはまる可能性がある。gp210は抗gp210陽性患者の胆管で発現が増加しており、これらのタンパク質は予後と関連している可能性がある。^[27]

現在、ほとんどの患者は無症状のときに診断され、毎年の血液スクリーニング検査で肝機能検査の異常（主にGGTまたはアルカリホスファターゼの上昇）が行われたために肝臓専門医に紹介されています。その他のよくあるシナリオには、関節リウマチなどの非肝臓性自己免疫疾患の患者のスクリーニング、または高コレステロールの調査、かゆみの評価、または出産後の未解決の胆汁うっ滞などがあります。PBCの診断は一般的に簡単です。確定診断の根拠は次のとおりです。

• 肝酵素検査では通常異常が見られ、ガンマグルタミルトランスフェラーゼとアルカリホスファターゼの上昇は 病気の初期段階で見られます。^[11]ビリルビン の上昇は病気が進行すると起こります。
• 抗ミトコンドリア抗体はPBCの特徴的な血清学的マーカーであり、患者の90～95％に見られるのに対し、対照群ではわずか1％にしか見られません。PBC患者は、ミトコンドリアに存在する酵素複合体であるピルビン酸脱水素酵素複合体（PDC-E2）に対するAMAを持っています。^[11] AMA陰性だがPBCに似た疾患を持つ人々は、より感度の高い検出方法を採用するとAMAを持っていることが判明しています。^[13]
• その他の自己抗体が存在する可能性がある:

抗核抗体の測定は、特異的ではないため PBC の診断にはなりませんが、予後に役割を果たす可能性があります。

抗糖タンパク質210抗体、およびそれほどではないが抗p62抗体は、末期肝不全への病気の進行と相関している。抗gp210抗体はPBC患者の47％に見られる。^{[28] [29]}

抗セントロメア抗体は門脈圧亢進症の発症と相関することが多い。^[30]

抗np62 ^[31]および抗sp100もPBCに関連して発見されています。

• 胆管閉塞を除外するために、腹部超音波検査、磁気共鳴胆道膵管造影検査、またはCT スキャンが通常行われます。これは、他の胆管疾患や胆石など、二次性胆汁性肝硬変を引き起こす病態を除外する必要がある場合に必要になることがあります。肝生検が役立つ場合がありますが、一部の患者のように不確実性が残る場合は、胆管の内視鏡検査である内視鏡的逆行性胆道膵管造影検査が行われることがあります。

血清学的マーカーの特異性が高いため、肝生検は PBC の診断に必須ではありません。ただし、PBC 特異的抗体が存在しない場合、または自己免疫性肝炎や非アルコール性脂肪肝炎の併存が疑われる場合は、肝生検が必要です。肝生検は、線維症や管減少症の病期分類に役立ちます。最後に、他の肝外合併症がある場合にも適切な場合があります。

• 
  PBC、H&E染色の低倍率顕微鏡写真
• 
  胆管炎および胆管周囲肉芽腫を示すPBCの中倍率顕微鏡写真、肝生検、H&E染色
• 
  sp100抗体（核ドット）と抗ミトコンドリア抗体の免疫蛍光染色パターン

肝生検標本の顕微鏡検査では、PBCは慢性の非化膿性炎症を特徴とし、小葉間胆管と中隔胆管を取り囲み破壊する。原発性胆汁性胆管炎の組織病理学的所見には以下が含まれる：^[32]

• 胆管の炎症、上皮内リンパ球を特徴とする
• 乳管 周囲類上皮肉芽腫。
• 胆管の増殖
• 線維症（瘢痕形成）

ルートヴィヒとショイアーのスコアリングシステムは歴史的に PBC を 4 段階に階層化するために使用されており、ステージ 4 は肝硬変の存在を示します。新しい Nakanuma システムでは、疾患のステージは線維化、胆管喪失、および胆汁うっ滞の特徴、すなわちオルセイン陽性顆粒の沈着に基づいており、一方、壊死性炎症活動のグレードは胆管炎および界面肝炎に基づいています。オルセイン陽性顆粒の蓄積は PBC 肝臓全体に均一に発生するため、サンプリングのばらつきに関しては Nakanuma システムを使用したステージングの方が信頼性が高いことを意味します。

PBC の診断と病期分類のための肝生検は、臓器全体にわたる管病変と線維化の斑状分布の証拠が示されてから、好まれなくなった。線維化の非侵襲的測定が広く利用可能になったため、PBC の病期分類のための肝生検はやや時代遅れになっている。しかし、肝生検は特定の状況では依然として有用である。主な適応は、PBC 特異的抗体がない場合に PBC の診断を確定することと、AIH の特徴を伴う PBC の診断を確定すること (つまり、PBC-AIH の重複) である。肝生検は、非アルコール性脂肪肝炎などの併存肝疾患がある場合に、各肝障害の相対的な寄与を評価するのにも有用である。UDCA に対する反応が不十分な患者では、肝生検によって説明が得られ、リスク層別化に役立つことは間違いない。たとえば、これまで疑われていなかった変異症候群、脂肪肝炎、または中等度以上の重症度のインターフェイス肝炎を特定できる可能性がある。また、AMA および ANA 特異抗体陰性の胆汁うっ滞性患者において、サルコイドーシス、小管性 PSC、成人特発性管減少症などの代替プロセスを示すのにも役立ちます。

• ステージ 1 - 門脈ステージ: 正常サイズの三つ組、門脈炎、わずかな胆管損傷:このステージでは肉芽腫がよく検出されます。
• ステージ2 – 門脈周囲期: 拡大した三つ組、門脈周囲の線維化および/または炎症。典型的には、小胆管の増殖が特徴である。
• ステージ3 – 隔壁期: 活動性および/または受動性線維性隔壁
• ステージ4 – 胆汁性肝硬変：結節あり、花輪またはジグソーパズルの模様

PBCの薬物療法は、病気の進行と症状のコントロールを目的としています。PBCの第一選択治療はウルソデオキシコール酸（UDCA）です。^{[33] [34]} UDCAは20年間利用可能な唯一の薬剤でしたが、最近では半合成疎水性胆汁酸類似体であるオベチコール酸（OCA）が、UDCA反応が見られなかったりUDCAに不耐性の患者に認可されました。免疫抑制剤を含むいくつかの他の薬剤が研究されていますが、有益性に関する確固たる証拠はありません。^{[11] [35] [36]}

UDCAは肝酵素値を改善し、組織学的進行を遅らせ、肝移植なしの生存率を改善します。^{[37] [11]} UDCAは肝移植の必要性も減らします。^[33] UDCAは1日あたり体重1kgあたり13～15mgの用量で服用し、^[34]通常は1日2回に分けて服用します。^[33]肝化学検査は通常、UDCA開始後数週間以内に改善し、治療開始6～9か月後には90%の効果が認められます。^[33]肝化学検査は治療開始1年後に再評価する必要があります。^[33] UDCAは通常、生涯継続します。^[34]最大40%の人がUDCAによる治療に反応しません。^[33] UDCAに対する反応が不十分なPBC患者、またはUDCAに不耐性の少数（3%未満）の患者は、第2選択治療の候補となります。

オベチコール酸（OCA）は、UDCAに不耐性または反応しない患者のPBCの治療薬としてFDAに承認されています。^[33] OCAはファルネソイドX受容体 作動薬であり、胆汁の流れを増加させます（胆汁分泌促進）。OCAは1日5mgから開始し、3か月の治療後に肝化学検査を再検査する必要があります。肝化学検査値が依然として高い場合は、OCAの用量を1日10mgまで増やすことができます。OCAの最も一般的な副作用は掻痒です。

フィブラート誘導体、またはフィブラートは、いくつかの代謝経路に関与する核内受容体であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）の作動薬である。フィブラートは高トリグリセリド血症の治療薬として承認されているが、抗胆汁うっ滞作用を発揮し、PBCの治療薬として研究されてきた。^[33]フィブラートの中でも、 PPAR-α選択的作動薬であるベザフィブラートとフェノフィブラートは、胆汁酸合成および胆汁酸関連肝炎を減少させる潜在能力があるため、治療薬として広く研究されてきた。2018年のランダム化比較試験では、UDCAに不十分な反応を示す患者における有効性が示された。フィブラートは、UDCAに反応しないPBCの適応外治療薬として考えることができるが、非代償性肝硬変には使用すべきではない。^[33]

エラフィブラノール（イキルボ）は2024年6月に米国で医療用として承認されました。^[38]

追加の薬剤がPBCの潜在的な治療薬として研究されており、単剤（単独療法）では効果がないことがわかっているものには、クロラムブシル、コルヒチン、シクロスポリン、コルチコステロイド、アザチオプリン、マロチレート、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、ペニシラミン、サリドマイドなどがある。^[33]ブデソニドはPBCの適応外治療薬として使用される可能性があるが、その有効性は議論の余地がある。^[33] PPARデルタ受容体作動薬であるセラデルパルは、PBCの治療薬として研究されている。^{[39] [40]}

セラデルパー（リブデルジ）は2024年8月に米国で医療用として承認されました。^[41]

掻痒はPBC患者によく見られる症状です。掻痒の第一選択治療は、コレスチラミン、コレスチポール、コレセバラムなどの陰イオン交換樹脂です。^[33] これらの陰イオン交換樹脂は吸収されない、非常に正に帯電した物質で、負に帯電した陰イオンである胆汁酸と結合します。^[33] 陰イオン交換樹脂は、腸内の胆汁酸と結合して排泄を促進することで、循環中の過剰な胆汁酸によって引き起こされるかゆみを和らげます。陰イオン交換樹脂を使用すると、膨満感や便秘が生じることがあります。^[33]コレスチラミンはUDCAの吸収に影響を与える可能性があります。コレスチラミンが必要な場合は、UDCAを服用する少なくとも60分前または4時間後に服用する必要があります。^[33]

陰イオン交換樹脂で改善しない掻痒の治療選択肢としては、リファンピシン、ナルトレキソン、セルトラリンなどがある。^[33]リファンピシンはまれに薬剤性肝障害を引き起こすことがあるため、血清ビリルビンが上昇している場合（2.5 mg/dLを超える場合）は使用を避けるべきである。リファンピシンの投与開始後は肝酵素をモニタリングすべきである。^[34]リファンピシンは酵素を誘導するため、多くの薬物間相互作用が生じる可能性がある。^[33]オピオイド拮抗薬は、腹痛、血圧上昇、頻脈、鳥肌、悪夢、離人感を伴う、自己限定性のオピオイド離脱のような反応を引き起こすことがある。 [33]このような反応を避けるには、用量を低く開始し、徐々に増やしていくべきである。^{[33 ]}

• 疲労は PBC に特有ではないが頻繁に報告される症状であり、治療法が認可されていないため、満たされていないニーズを表しています。疲労とその影響を定量化 (PBC-40 生活の質の尺度などの疾患固有のツールの使用による)、寄与因子と悪化因子への対処、および患者が疲労の影響に対処できるようにサポートする、構造化された管理アプローチが効果的です。コエンザイム Q やリツキシマブなどの薬剤は効果がないことが判明しています。段階的な運動プログラムは、一部の患者に役立ちます。^{[引用が必要]}
• PBC患者は、油溶性ビタミン（A、D、E、K）の脂質依存性吸収が悪い可能性があります。^[42]ビリルビン値が上昇している場合は、適切なサプリメントの摂取が推奨されます。^[11]
• PBC患者は一般集団や他の肝疾患患者と比較して骨粗鬆症を発症するリスクが高い^[43]。この合併症のスクリーニングと治療はPBCの管理において重要な部分である。
• すべての肝臓疾患と同様に、アルコールの摂取は制限するか、やめるべきです。
• 進行肝疾患患者の場合、唯一の治癒療法は肝移植である。結果は良好で、5年生存率はLTの他のほとんどの適応症よりも良好である（80～85％）。^{[44] [45]}

UDCAの導入により、病気のパターンと経過は劇的に変化しました。数多くの試験と観察研究により、肝臓生化学、組織学的進行、および移植なしの生存に対するその有効性が実証されています。^[46]

UDCA治療を受けた患者では、肝臓生化学の改善の程度、すなわちUDCA反応によって、異なる長期予後を示す患者が特定されます。肝硬変がない場合、UDCA治療で肝酵素が正常範囲まで改善した人は、一般集団と同程度の優れた生存率を示します。^[47]しかし、治療中に肝臓生化学に異常が認められる人では、生存率は大幅​​に低下します。

UDCAに対する反応を評価する上で最も重要な2つのパラメータは、アルカリホスファターゼと総ビリルビンである。UDCA反応の定性的および定量的定義は、13～15mg/kg/日のUDCAによる治療を6～24か月間行った後のビリルビン、トランスアミナーゼ、ALPの変化に基づいて開発されている。^[48]

診断時の患者は、UDCA反応の可能性に基づいてリスク層別化することができます。これは、UDCAによる治療失敗を待つ前に、第二選択療法の対象となる患者を特定するために重要であり、病気の経過に影響を与える可能性があります。^[49]

PBC では肝細胞癌(HCC) はまれです。最近の大規模コホート研究では、12 か月の治療後に UDCA 反応が見られないことと男性であることが、PBC における将来の HCC 発症リスクの増加と関連していることが強調されました。

肝移植後、病気の再発率は5年で18％、10年で30％に達する可能性がある。病気の再発の危険因子についてはコンセンサスは存在しない。^[50]

疫学研究では、発生率は10万人あたり年間0.33～5.8人と不均一であり、有病率は10万人あたり1.9～40.2人と報告されている。これらの数値、特に有病率は、過去数十年でいくらか増加している。診断ツールの改善、疾患に対する意識の向上、症例発見の促進を伴う患者登録のデジタル化、および生存率の向上が、有病率の上昇に寄与している可能性が高い。この疾患は世界中で報告されているが、北米と北欧の発生率と有病率が最も高い。異なる地理的地域や異なる民族の集団間で疾患の有病率に真のばらつきが存在するのか、それとも研究の質の違いによるものなのかは不明である。^{[5] [6]} PBCは女性に多く、女性と男性の比率は少なくとも9:1である。PBCの発生率のピークは50歳代である。米国と英国の一部の地域では、有病率は4,000人に1人と推定されています。これは南米やアフリカよりもはるかに一般的であり、米国と英国では認知度が高いためかもしれません。^{[5] [6]}第一度近親者では有病率が500倍も増加する可能性がありますが、このリスクが同世代の親族や次の世代の親族でより高いかどうかは議論されています。

PBCは自己免疫疾患における女性優位性の典型例と考えられており、女性と男性の比率は最大9:1であり、大規模コホート研究によって確認されていますが、行政登録を使用した最近のデータでは男性の有病率が増加していることを示唆しています。性染色体の主要な欠陥、すなわち女性患者におけるモノソミーXの増加と男性患者におけるY染色体損失の増加が報告されており、これがPBCを発症する女性の割合が高い理由を十分に説明している可能性があります。^[51]

赤道から遠い緯度でPBCの発生率が高くなるという関連性は、多発性硬化症で見られるパターンと類似している。^[52]

典型的な発症年齢は 30 歳から 60 歳ですが、15 歳や 93 歳で診断された患者の例も報告されています。45 歳以上の女性における PBC の有病率は、推定 800 人に 1 人を超える可能性があります。

この病気の最初の報告は 1851 年にアディソンとガルによってなされ、彼らは大胆管の機械的閉塞がない状態で進行する黄疸の臨床像を記述しました。アーレンスらは 1950 年にこの病気の患者 17 名に関する最初の詳細な記述を発表し、「原発性胆汁性肝硬変」という用語を作り出した。1959 年に、シーラ シャーロック女史は PBC 患者のさらなるシリーズを報告し、この病気が前肝硬変段階で診断できることを認識し、この病気のより適切な説明として「慢性肝内胆汁うっ滞」という用語を提案したが、この命名は受け入れられず、「原発性胆汁性肝硬変」という用語が数十年にわたって使用された。 2014年、肝硬変の不正確さを正し、社会的偏見、および患者の日常生活におけるこの誤った名称から生じる誤解、不利益、差別をすべて取り除くために、国際肝臓協会は、この疾患を現在知られている「原発性胆汁性胆管炎」に改名することに合意しました。^{[53] [8] [54] [55]}

PBC財団は英国を拠点とする国際慈善団体で、PBC患者とその家族や友人にサポートと情報を提供しています。^[56] この疾患の認知度向上、診断と治療の改善を訴えるキャンペーンを行っており、英国では8,000人以上が未診断であると推定されています。^{[57] [58]}この財団は、 2004年に発表された PBC-40生活の質の尺度の開発を含むPBCに関する研究を支援しており^[59]、PBC遺伝学研究の設立にも協力しました。^{[18] [60]}この財団は、コレット・セインがこの疾患と診断された後、1996年に設立されました。^[57]タインは、財団での活動により2004年に大英帝国勲章 MBEを授与されました。 ^[61] PBC財団は、2014年に名称変更キャンペーンの開始を支援しました。^{[9] [10] [62]}

PBCers Organizationは、1996年にリニー・ムーアによって設立された米国を拠点とする非営利の患者支援団体であり、この病気と新しい治療法についての認識を高めることを訴えています。^[63]同団体は名称変更の取り組みを支持しました。^[10]

• 国立消化器疾患情報センターの原発性胆汁性肝硬変のページ
• アラジール症候群