腸内細菌叢異常

ディスバイオシス（細菌叢異常症とも呼ばれる）は、マイクロバイオームの破壊によって微生物叢の不均衡、機能構成や代謝活動の変化、または局所分布のシフトが生じることを特徴とします。^{[1] [2]たとえば、}皮膚フローラ、腸内フローラ、膣フローラなどのヒトの微生物叢の一部は、通常優勢な種が過小評価され、通常は競争に負けたり抑制されたりする種が空隙を埋めるために増加すると、乱れた（不均衡な）状態になる可能性があります。ヒトの腸内マイクロバイオームと同様に、多様な微生物が植物の根圏に定着し、根圏のディスバイオシスは植物の健康に悪影響を及ぼす可能性があります。^{[3]ディスバイオシスは、}消化管^[2]または植物の根圏の症状として最も一般的に報告されています。^[3]

体の表面や内部に見られる典型的な微生物コロニーは、無害または有益である。これらの適切なサイズの微生物コロニーは、消化を助けるなど、一連の有益で必要な機能を実行する。^[4]また、病原微生物 の侵入から体を保護するのにも役立つ。これらの有益な微生物コロニーは、空間と資源を求めて互いに競争する。^[5]しかし、このバランスが崩れると、これらのコロニーは互いの成長を抑制する能力が低下し、乱れたコロニーの1つまたは複数が過剰に増殖し、悪循環で他のより小さな有益なコロニーの一部にさらに損傷を与える可能性がある。より多くの有益なコロニーが損傷し、不均衡が顕著になるにつれて、損傷したコロニーは過剰に増殖しているコロニーの成長を抑制する能力が低下するため、より多くの過剰増殖の問題が発生する。これが長期間抑制されない場合、コロニー間の広範囲にわたる慢性的な不均衡が生じ、最終的にこれらのコロニー全体の有益な性質が最小限に抑えられる。^[6]

体内の微生物叢の乱れは、腸内細菌叢の異常を引き起こす可能性があります。腸内細菌叢の異常は、消化管内の細菌のバランスが崩れたときに起こります。^[7]腸内細菌叢の異常には多くの原因があります。いくつかの理由には以下が含まれますが、これらに限定されるわけではありません。  

• 食生活の変化^[8]
• 腸内細菌叢に影響を与える抗生物質^{[9] [8]}
• 精神的および身体的ストレス（免疫システムを弱める）^[9]
• 放射線療法、化学療法、抗ウイルス薬、放射性同位元素、ホルモン療法の使用^{[10] [11] [12]}
• 腸内寄生虫（ヒト寄生虫）の存在^[13]
• 浣腸による制御不能な直腸洗浄^[14]
• 腸管における炎症プロセス^[15]
• 慢性および急性感染症（HIV、C型肝炎およびB型肝炎、ヘルペスなど）^{[16] [8]}

ヒトの腸内の細菌は人体の中で最も多様性に富み、ヒトの健康に重要な役割を果たしている。消化管では、特に小腸細菌異常増殖症（SIBO）の際に腸内細菌叢の乱れが現れ、これは一般的に手術や他の既往症の後に消化管を通る食物や老廃物の通過が減少することで引き起こされる。^[17] SIBOは、腹痛、下痢、食後不快感、栄養失調の症状を特徴とする。^[17]同様に、腸内真菌過剰増殖症（SIFO）の際にも腸内細菌叢の乱れが現れる。^[18] SIFOは、以前に免疫不全だった人の消化管症状（嘔吐、下痢）を特徴とすることがある。^{[18] [19]}消費者の食習慣は、腸内微生物叢に最も影響を与える要因の1つとなり得る。^[20]炭水化物や精製糖を多く含む食事は腸内細菌叢の乱れにつながることが多いが、果物、野菜、魚油を多く含む食事は抗炎症作用があるため、腸に良いと考えられている。^[21]炎症性腸疾患、2型糖尿病、クローン病、アレルギーなどの多くの疾患は、腸内微生物叢の変化が原因の一部であると考えられている。^{[21] [20]}プロバイオティクスは、特に高用量で初めて摂取した人に、腸内に新しい腸内細菌が導入されることに慣れるため、軽度のガスや膨満感を引き起こすことがある。^[22]

口は環境からの新しい微生物に頻繁にさらされており、これが口内だけでなく胃腸内の微生物の乱れにつながる可能性があります。^{[23]衛生と栄養の変化は、口腔内の微生物群集の変化に関連する}歯肉炎、虫歯、う蝕などの口腔疾患を予防するために不可欠です。 ^[24]口腔病原体は、体の複数の微生物叢区画に影響を及ぼし、免疫学的変化や消化の問題などの全身プロセスを変化させる可能性があります。喫煙、飲酒、オーラルセックス、高齢はすべて口腔内細菌叢異常と関連しています。^[24]

人間の皮膚の中や表面には、皮膚フローラと呼ばれる多くの種類の微生物が生息しています。正常な健康な微生物群集は、何らかの良い影響を及ぼす可能性があります。^[25]微生物の組成と多様性の変化（ディスバイオーシス）は、ニキビ、^[26] アトピー性皮膚炎、^[27] 乾癬、^[28]酒さなどの非感染性の皮膚疾患に影響を与える可能性があります。^[29]蜂窩織炎などのより極端なケースでは、病原菌が皮膚に感染する可能性があり、最も一般的なものは連鎖球菌属と黄色ブドウ球菌です。^[30]

膣には微生物叢（膣内細菌叢）が存在し、これが乱れると細菌性膣炎などの症状を引き起こす可能性があります。膣内細菌叢の変化は生殖における膣の健康にも影響を及ぼし、性感染症の感染リスクやその後の重症度にも影響を及ぼします。^[31]

腸内細菌叢の乱れは、人生のさまざまな段階で発生する可能性があり、さまざまな原因によって引き起こされる可能性があります。たとえば、抗生物質は、多くの場合、マイクロバイオームの混乱の大きな原因となります。これは、すべての微生物が抗生物質によって同じように影響を受けるわけではないため、さまざまな種類の微生物のバランスが変化するだけでなく、微生物の総数も変化する可能性があるためです。幼少期の発達中に抗生物質を使用すると、成人期に有害な腸の問題（腸内細菌叢の乱れ）につながる可能性があります。^[32]腸内細菌叢は抗生物質によって変化し、将来の腸疾患、つまりIBD、潰瘍性大腸炎、肥満などと関連しています。腸の免疫系は腸内細菌叢に直接影響され、抗生物質によって損傷を受けると回復が困難になる可能性があります。^{[32]尋常性ざ瘡に対する}ミノサイクリンの使用は、皮膚と腸の腸内細菌叢の乱れと関連しています。^[33]

腸内細菌叢の乱れは、腸内疾患と腸外疾患の両方の発症に関連している。^{[20]腸内細菌叢の乱れは、} IBD、IBS、セリアック病などの腸内疾患だけでなく、アレルギー、喘息、メタボリックシンドローム、心血管疾患、肥満などの腸外疾患にも影響を及ぼす可能性がある。 ^[20]

腸内細菌叢の乱れは、加齢に伴う細菌叢の乱れと炎症の関連により、神経変性疾患や脳血管疾患の要因となることもあります。炎症は、神経疾患を含むさまざまな加齢関連病態の共通要因です。^[34]高齢患者の細菌叢の乱れを是正することで、神経変性疾患の発症を予防できる可能性があります。^[35]細菌叢の乱れは、自閉症、疼痛、うつ病、不安、脳卒中などの神経疾患の原因または発症に寄与する可能性があります。^[36]神経疾患に寄与する細菌叢の乱れは、腸脳軸との相互作用によるもので、腸内細菌叢が神経の発達、認知、行動に影響を与えることができます。^[34]また、行動の変化により腸内細菌叢の構成が変化する可能性があり、細菌叢の変化がうつ病のような行動を引き起こす可能性もあるという証拠もあります。^[34]

微生物コロニーは、さまざまな種類の老廃副産物も排泄します。^[20]さまざまな老廃物除去メカニズムを使用して、通常の状況では、体はこれらの副産物をほとんど問題なく効果的に管理します。残念ながら、コロニーが大きすぎたり、不適切に大きすぎたりすると、数が増えるため、これらの副産物の排泄量が増えます。微生物副産物の量が増えると、老廃副産物のレベルが高くなり、体の老廃物除去メカニズムに過度の負担がかかります。^[37]

ヒトのマイクロバイオームは、細胞媒介性炎症や宿主媒介性炎症などの炎症プロセス、または炎症を引き起こしたり悪化させたりする「ドライバー」細菌によって変化する可能性がある。この変化により、微生物群集は病原体に対してより感受性になる。病原体が定着すると、それらはディスバイオシスに寄与し、遺伝毒性物質やその他の潜在的な発がん性微生物代謝産物を生成する。^[38]病原体の進化はディスバイオシスのもう1つの可能性のある影響であり、がんリスクの潜在的な増加に寄与する。^[38]

結腸内の細菌密度は高く（1 mlあたり約10 ¹²）、これらの細菌はディスバイオシスを起こしやすい。対照的に、小腸の細菌密度は比較的低い（1 mlあたり約10 ²）ため、ディスバイオシスはそれほど問題にならないと思われる。この違いは、小腸と比較して結腸での癌の発生率が10倍以上高いことを説明するかもしれない。^[39]腸癌のリスクは、二次胆汁酸誘発性ディスバイオシスに対する感受性を高める西洋の高脂肪食に関連している。^[40] ディスバイオシスの結果生じる二次胆汁酸レベルの上昇に結腸がさらされると、 DNA損傷を引き起こす可能性があり、そのような損傷は結腸細胞に発癌性変異を引き起こす可能性がある。^[39]

腸内細菌叢の乱れは、シグナル伝達分子や生理活性代謝物を介して心血管系に影響を及ぼす可能性があります。^[35]これにより、神経腸内分泌ホルモンを介して疾患を引き起こし、心不全や慢性腎臓病、高血圧、肥満、糖尿病などの他の疾患につながる可能性があります。^[35]

健康な人では、宿主と腸内細菌叢の間で相互制御が起こり、細菌の恒常性平衡が保たれ、胃腸管が健康で潜在的に病原性の細菌がいない状態が保たれます。^[37]腸内細菌叢の乱れには、有益な微生物の減少、潜在的に有害な微生物の過剰な増殖、全体的な微生物多様性の減少という 3 つの重要なカテゴリがあります。^[37]マイクロバイオームの混乱により、外部要因やマイクロバイオームの病原性メンバーが腸内環境に定着する可能性があります。腸内細菌叢の乱れは、化学物質過敏症、歯周病、^[41] 炎症性腸疾患、^{[42] [43]} 慢性疲労症候群、^[44] 肥満、^{[45] [46]} がん、^{[47] [48]} 細菌性膣炎、^[49]大腸炎などの病気と関連していることが報告されています。^[50]

クローン病の原因となる微生物は一つも存在せず、また十分に解明されていないが、クローン病と関連している主な病原体は、Mycobacterium avium paratuberculosis (MAP)、付着性侵襲性大腸菌(AIEC)、およびClostridioides difficile の3 つである。^[37]これらの細菌が原因としてどのような役割を果たしているかは、まだ明らかにされていない。「1 つの微生物が 1 つの病気」という仮説ではなく、クローン病は宿主と腸内細菌叢全体とのより複雑な相互作用に関連する共生微生物叢の不均衡によって引き起こされると考える人もいる。^[37]

肥満は、体が不健康な量の脂肪を保持する代謝状態です。^[37] IBDと同様に、特定の微生物叢が肥満の発症に関連しているようです。肥満の人では微生物の多様性が著しく減少しています。人間と動物の研究では、肥満とバクテロイデスとフィルミクテスの比率の変化との関連が示されています。バクテロイデスが減少すると、フィルミクテスが増加します。^[37]この比率は体重と脂肪蓄積に関連しており、肥満の人はこれらの細菌の不均衡な比率が高いことを示しています。^[37]

糖尿病（DM）は、体が糖やデンプンをエネルギーに変換するために必要なインスリンの産出または利用が不十分なことを特徴とする炭水化物代謝障害です。米国におけるDMの有病率は約2,910万人で、毎年約170万人が新たに診断されています。^[37]糖尿病には1型と2型の2つの形態があります。1型DMはインスリン依存型糖尿病（IDDM）とも呼ばれます。1型糖尿病は、膵臓のベータ細胞に影響を及ぼし、インスリン産生を損なう自己免疫疾患です。^[37]小児および若年成人に最も多く診断されます。2型糖尿病はインスリン非依存型糖尿病（NIDDM）とも呼ばれ、成人に影響を与える糖尿病の一種で、インスリン抵抗性が特徴です。インスリン抵抗性は、組織のインスリン感受性が低下したときに発生し、体が放出されたインスリンを無視します。研究により、腸内細菌叢の不均衡が両方の糖尿病に寄与している可能性があることが示されています。1型糖尿病に関連する不均衡は、ビフィズス菌、乳酸菌、プレボテラなどのムチン分解細菌の減少と、バクテロイデス属とクロストリジウム属の増加を特徴とします。^[37]

腸内細菌叢の異常が長期間続くと、腸内細菌叢に長期間のストレスと炎症が生じ、発がん性代謝物の産生を促進する可能性があります。^[38]腸内細菌叢の異常は、大腸がん（CRC）と関連しています。米国がん協会によると、大腸がんは米国で3番目に多いがんであり、がんによる死亡原因の第2位です。^[37] CRC患者では、酪酸産生細菌の減少と、いくつかの潜在的に病原性のある細菌の割合の増加を含む、一般的な腸内細菌叢の異常パターンが発見されています。^[37]

クロストリジウム・ディフィシルは日和見細菌であり、抗生物質による治療など、マイクロバイオームの破壊後に患者に感染することが多い。 ^{[51] [52]}感染は、水様性下痢、発熱、食欲不振、吐き気、腹痛など、さまざまな症状を引き起こす可能性がある。 ^[53]クロストリジウム・ディフィシルの重度または慢性の感染は、大腸炎と呼ばれる大腸の炎症を引き起こす可能性がある。 ^[54]

歯周炎は口腔感染症であり、歯を支える骨を損傷し、歯の喪失につながる可能性があります。^[55]歯周炎の主な危険因子の1つは、口腔内微生物叢の破壊であり、病原性細菌が蓄積します。^[41]研究によると、歯周炎が進行するにつれて口腔内微生物叢は変化し、グラム陽性好気性菌からグラム陰性嫌気性菌に移行します。口腔内細菌叢異常が進行し、共生的な宿主-微生物関係が病原性関係に移行する可能性があります。この間、宿主の口腔の健康は悪化し、最終的には臨床疾患につながります。^[41]

尋常性ざ瘡に対するミノサイクリンの使用は、皮膚および腸内細菌叢の異常と関連している。^[33]

腸内細菌叢の不均衡は心血管疾患の進行を加速させる可能性がある。^[56] 食習慣、高ストレス、腸内感染症、抗生物質の使用は、成人の腸内微生物の種類と量の不均衡を引き起こす可能性がある。腸内細菌叢の不均衡は、心血管疾患の発症を促進する炎症や代謝障害につながる可能性がある。^[56]

マイクロバイオームの複雑な相互作用のため、抗生物質を腸内細菌叢異常の治療に使用することの有効性に関するデータはあまりありません。しかし、広域スペクトル抗生物質リファキシミンは、過敏性腸症候群を含む腸内細菌叢異常に関連するいくつかの病気に好ましい反応を示すことが示されています。^[57]

ほとんどの抗生物質は治療期間中に腸内細菌叢を変化させますが、中には長期的な変化を引き起こすものもあります。しかし、抗生物質への繰り返しの曝露は意図した効果とは逆の効果を引き起こし、腸内細菌叢を不安定にし、「抗生物質耐性病原菌の増殖」を促進し（抗生物質の誤用を参照）、腸内細菌叢の異常を悪化させる可能性があります。^[58]

糞便微生物移植（FMT）は、ランダム化比較臨床試験で抗生物質に反応しない再発性クロストリジウム・ディフィシル感染症によって引き起こされる腸内細菌叢異常症関連感染症の80～90％を解決した実験的治療法です。 ^[59] FMT中に、慎重に選別された健康な便ドナーからの糞便調製物を使用して患者の結腸が移植されます。FMTは、クロストリジウム・ディフィシルと空間を争うさまざまな微生物で患者のマイクロバイオームを再増殖させることで効果を発揮すると考えられています。^[60]

FMT はプロバイオティクスと同じ考え方を採用しています。つまり、有益な微生物を環境に導入することで、マイクロバイオーム内の微生物叢の健康的なバランスを再現することです。FMT は、健康な個人から糞便を採取し、希釈して濾過し、病気の患者に投与することでこれを実現します。 ^[61] FMT は現在、他の治療法に耐性があることが判明しているクロストリディオイデス・ディフィシル感染症の患者の治療に使用されています。^[62]ただし、これは現時点ではリスクが完全に定義されていない研究中の治療法と考えられています。^[63] FMT は精神疾患への使用についても調査されています。^[64]このプロセスは無菌ではなく、汚染がドナーから患者に伝わる可能性があるため、主要な微生物叢を分離して個別に培養することが求められています。^[65]

世界保健機関はプロバイオティクスを「適量を投与すると宿主に健康上の利益をもたらす生きた微生物」と定義しています。^[66]プロバイオティクスを使用して腸内細菌叢異常に関連する疾患を治療する利点は、その疾患の根本的な原因を治療する能力にあります。いくつかの利点には、マイクロバイオームの炎症を抑制する能力^{[67] [68]}や病原体の定着を阻害する能力などがあります。^[69]

抗生物質の過剰使用、炎症性腸疾患、肥満、糖尿病、心血管疾患、その他多くの病気は、特に人間の腸内の微生物叢の乱れ（ディスバイオシス）に関連しています。プロバイオティクスは、有益な細菌を導入または再導入してディスバイオシスの微生物叢に存在する弱点を強化することで、より健康的な微生物機能を促進することができます。^[70]このような状況は、有害な細菌よりも頻繁に発生する有益な細菌であることを認識することが重要です。プロバイオティクスは、抗炎症特性を確立し、免疫細胞機能を改善することで、既存の状態を助け、そのような病気を予防するために利用できます。^[70]

人間の腸内には多種多様な細菌が存在し、食事、医薬品の使用、病気などにより簡単に乱れてしまいます。プロバイオティクスは腸内細菌叢を恒常性バランスに戻し、腸の健康を改善する効果があることが証明されています。^[71]

プロバイオティクスには抗炎症作用があり、微生物の不調による腸内疾患の予防と治療に役立ちます。プロバイオティクスがさまざまな不調に対してもたらす多くの利点をよりよく理解するには、さらなる研究が必要です。^[71] ラクトバチルスは、プロバイオティクス細菌の中で最も研究されている単一菌株です。^[72]腸の健康のために、単一菌株または複数菌株の配合の一部として消費者に販売されています。

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