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| 臨床データ | |
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| 商号 | オカリバ |
| その他の名前 | 6α-エチルケノデオキシコール酸; INT-747 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a616033 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.238.318 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２６Ｈ４４Ｏ４ |
| モル質量 | 420.634 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 融点 | 108～110℃（226～230℉）[4] |
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オベチコール酸（OCA ）は、オカリバというブランド名で販売されており、6α-エチルケノデオキシコール酸という化学構造を持つ半合成 胆汁酸類似体である。原発性胆汁性胆管炎の治療薬として使用される。インターセプト・ファーマシューティカルズ社は、日本と中国以外ではOCAの全世界的開発権を保有しており、日本と中国では大日本住友製薬にライセンス供与されている。[5]
発明と開発
天然胆汁酸ケノデオキシコール酸は、多くの生理学的および病理学的プロセスに関与するファルネソイドX受容体（FXR）に対する最も活性な生理学的リガンドとして1999年に特定されました。ペルージャ大学のRoberto Pellicciariと同僚は、一連のアルキル化胆汁酸類似体を設計、研究、特許取得し、6α-エチルケノデオキシコール酸が最も強力なFXR作動薬として浮上しました。[6] 肝臓と腸におけるFXR依存性プロセスは、ヒト疾患の治療標的として提案されました。[7] オベチコール酸は、ヒトの薬物研究で使用された最初のFXR作動薬です。[医学的引用が必要]
臨床研究
オベチコール酸は、肝臓および胃腸の特定の疾患を対象に、第 II 相および第 III 相試験で開発が進められています。[ 8 ]米国食品医薬品局(FDA) は、2016 年 5 月 27 日に、原発性胆汁性胆管炎の治療薬としてオベチコール酸を承認しました。これは、臨床的有用性の代替エンドポイントとしてバイオマーカーのアルカリホスファターゼ値の低下に基づいて、希少疾病用医薬品として承認されました。 [9]これは、UDCA に対する反応が不十分な成人におけるウルソデオキシコール酸との併用による原発性胆汁性胆管炎の治療薬として、または UDCA に耐えられない成人における単独療法として適応があります。[10]臨床的有用性を証明するには、追加の研究が必要です。[11]
原発性胆汁性胆管炎
原発性胆汁性肝硬変としても知られる原発性胆汁性肝管炎（PBC）は、胆管損傷、線維化、胆汁うっ滞、最終的には肝硬変を引き起こす自己免疫性の炎症性肝疾患です。[12]男性よりも女性に非常に多く見られ、黄疸、掻痒（掻痒）、疲労を引き起こす可能性があります。ウルソデオキシコール酸療法は有益ですが、病気が進行することが多く、肝移植が必要になる場合があります。[13]動物実験では、FXR作動薬による治療がPBCなどの胆汁うっ滞性疾患に有益であることが示唆されました。[14] 10 mg～50 mgの用量のOCAは生化学的に有意な利益をもたらすことが示されましたが、高用量では掻痒がより頻繁に発生しました。[15] [16] 2014年4月に、OCA 5mgまたは10mgをプラセボと比較したランダム化二重盲検第III相試験（POISE）の結果が発表され、この薬剤が、病気の進行、肝移植、または死亡を予測するバイオマーカーである血清アルカリホスファターゼの有意な減少という試験の主要評価項目を達成したことが示されました。[ 17 ]
非アルコール性脂肪肝炎（NASH）
非アルコール性脂肪肝炎は、脂肪肝、 炎症、線維化の組織学的特徴を伴う肝機能異常の一般的な原因です。肝硬変に進行する可能性があり、肝移植の適応が増えています。罹患率は増加しています。OCAはNASHの治療に提案されています。[18] 2013年に発表された第2相試験では、OCAを1日25mgまたは50mg、6週間投与すると、肝臓の炎症と線維化のマーカーが減少し、インスリン感受性が増加することが示されました。[19]
NIDDKがスポンサーとなったファルネソイドX受容体リガンドオベチコール酸の非アルコール性脂肪肝炎治療（FLINT）試験は、283人の被験者の約半数が試験を完了した後、計画されていた中間解析でa)主要評価項目が達成され、b)脂質異常が検出され安全性上の懸念が生じたことを示したため、2014年1月初めに中止されました。OCAによる治療（25 mg/日、72週間）により、線維症の悪化なしにNAFLD活動スコアが少なくとも2ポイント低下したことと定義される主要な組織学的評価項目において、統計的に非常に有意な改善が見られました。治療群の45%（110人中50人）でこの改善が見られ、プラセボを投与された対照群では21%（109人中23人）でした。[20]しかし、コレステロールの上昇や心血管系の有害事象などの長期的な安全性の問題に対する懸念から、OCA治療を受けた患者ではスタチンの併用が必要になる場合があります。[21]
2023年、FDAの委員会は、薬のメリットがリスクを上回るという証拠がないことを理由に、NASHに対するオベチコール酸の承認に反対票を投じた。[22] [23]
門脈圧亢進症
動物実験では、OCAは肝内血管抵抗を改善し、門脈圧亢進症の治療に効果がある可能性があることが示唆されている。[24]オープンラベル第IIa相臨床試験が進行中である。[いつ? ] [要出典]
胆汁酸下痢
胆汁酸下痢（胆汁酸吸収不良とも呼ばれる）はクローン病に続発する疾患である可能性もあれば、原発性疾患である可能性もあります。この疾患では、肝臓での胆汁酸合成の増加を調節する回腸ホルモンであるFGF19の中央値が低下することが分かっています。 [25] FGF19は胆汁酸、特にOCAによって強力に刺激されます。[26] OCA（25 mg/日）の概念実証研究では、臨床的および生化学的利点が示されています。[27]
社会と文化
法的地位
2024年6月、欧州医薬品庁のヒト用医薬品委員会は、オカリバ（オベチコール酸）という薬の審査を終了し、その利点がリスクを上回らないと考えられるようになったため、この薬の販売承認を取り消すことを勧告した。[3] [28] [29]オカリバは、肝臓の胆管が徐々に破壊され、肝不全や肝臓がんのリスクが高まる可能性がある自己免疫疾患である原発性胆汁性胆管炎の成人の治療に使用される。[28]
参考文献
- ^ 「FDA提供のブラックボックス警告付き全医薬品リスト（全結果のダウンロードとクエリの表示リンクを使用してください。）」nctr-crs.fda.gov . FDA . 2023年10月22日閲覧。
- ^ 「肝臓病」カナダ保健省2018年5月9日2024年4月13日閲覧。
- ^ ab 「Ocaliva EPAR」。欧州医薬品庁。2010年7月27日。 2024年7月12日閲覧。
- ^ Gioiello A、Macchiarulo A、Carotti A、Filipponi P、Costantino G、Rizzo G、他 (2011 年 4 月)。「胆汁酸の FXR リガンドとしての SAR の拡張: 23-N-(カルボシナミルオキシ)-3α、7α-ジヒドロキシ-6α-エチル-24-ノル-5β-コラン-23-アミンの発見」。Bioorganic & Medicinal Chemistry。19 ( 8): 2650–2658。doi :10.1016/ j.bmc.2011.03.004。PMID 21459580 。
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- ^ Pellicciari R、Fiorucci S、Camaioni E、Clerici C、Costantino G、Maloney PR、他 (2002 年 8 月)。「6alpha-エチルケノデオキシコール酸 (6-ECDCA)、抗胆汁うっ滞活性を持つ強力かつ選択的な FXR アゴニスト」。Journal of Medicinal Chemistry。45 ( 17 ): 3569–3572。doi :10.1021/jm025529g。PMID 12166927。
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- ^ 「2024年6月24～27日に開催されたヒト用医薬品委員会（CHMP）の会議ハイライト」。欧州医薬品庁。2024年6月28日。2024年7月12日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2024年7月12日閲覧。
