クッパー細胞

クッパー細胞
クッパー細胞（赤）、肝星細胞（緑）、肝類洞内皮細胞（青）の定常状態の位置と相互作用を示す共焦点顕微鏡写真。細胞核は灰色で示されている。[1]
肝臓の基本構造
詳細
位置	肝臓
関数	マクロファージ
識別子
ラテン	マクロファゴサイトス・ステラタス
メッシュ	D007728
TH	H3.04.05.0.00016
ＦＭＡ	14656
微細解剖学の解剖学用語 [Wikidataで編集]

クッパー細胞は、星状マクロファージやクッパー・ブロヴィッツ細胞としても知られ、肝臓の肝類洞の内腔内に局在する特殊な細胞であり、血管壁を構成する内皮細胞に接着します。クッパー細胞は、体内の組織常在マクロファージの最大の集団を構成しています。門脈を介して消化管から肝臓に輸送された腸内細菌、細菌性エンドトキシン、微生物の残骸は、肝臓で最初の免疫細胞であるクッパー細胞と最初に接触します。このため、クッパー細胞の機能の変化は、アルコール性肝疾患、ウイルス性肝炎、肝内胆汁うっ滞、脂肪肝炎、肝移植中の肝臓の活性化または拒絶、肝線維症などのさまざまな肝疾患に関連付けることができます。^{[2] [3]それらは}単核食細胞系の一部を形成します。

クッパー細胞は肝小葉の中心小葉領域と門脈周囲領域の両方で類洞内皮細胞に付着して見られます。クッパー細胞の機能と構造は、その位置に応じて特殊化されています。門脈周囲クッパー細胞はよ​​り大きく、リソソーム酵素と貪食活性がより強い傾向があり、一方、中心小葉クッパー細胞はよ​​り多くのスーパーオキシドラジカルを生成します。

クッパー細胞はアメーバ状の性質を持ち、あらゆる方向に突出する微絨毛、仮足、葉状仮足などの表面特徴を備えています。微絨毛と仮足は粒子のエンドサイトーシスにおいて役割を果たします。

核は凹んで卵形で、分葉状になることもあります。

注目すべき細胞質要素には、リボソーム、ゴルジ体、中心小体、微小管、微小フィラメントなどがあります。クッパー細胞には、粗面小胞体、核膜、環状ラメラも含まれており、これらはすべてペルオキシダーゼ活性を示します。

重要なのは、クッパー細胞がSR-AI/IIスカベンジャー受容体を発現していることです。この受容体は、リポ多糖（LPS）とリポテイコ酸の脂質Aドメインを認識し、結合することに関与しています。（リポ多糖（LPS）はグラム陰性細菌の細胞壁に存在する細菌性エンドトキシンであり、リポテイコ酸はグラム陽性細菌に存在します。）この検出システムにより、クッパー細胞は肝臓の細菌感染に対する免疫応答を開始および媒介する上で重要な役割を果たします。^[4]

クッパー細胞の初期集団の発達は、前駆細胞が胎児マクロファージに分化する胎芽の卵黄嚢で始まります。血流に入ると、胎児の肝臓に移動してそこに留まります。そこでクッパー細胞への分化が完了します。通常の状態では、これらのクッパー細胞集団は長寿命で自己複製します。^[5]

しかし、常在クッパー細胞集団が枯渇した場合、骨髄の造血幹細胞から派生し、血液循環を介して肝臓に運ばれた単球も、真のクッパー細胞に完全に分化することができます。循環する単球によって継続的に更新される必要がある他の組織マクロファージとは異なり、これらの単球由来のクッパー細胞は、集団が確立されると自己複製することができます。^[6]

成熟したクッパー細胞の発達は、多数の成長因子によって制御されており、マクロファージコロニー刺激因子（CSF1）が重要な役割を果たしています。IL -4などのタイプ2炎症に関与するサイトカインも、クッパー細胞の増殖を刺激する可能性があります。動物実験では、クッパー細胞集団が完全に補充されるまでに14〜21日かかることが実証されています。単球の流入と成熟率が高いにもかかわらず、肝臓のクッパー細胞集団はしっかりと維持されています。明らかに、ターンオーバー率が高く、クッパー細胞の平均寿命は3.8日と推定されています。しかし、生体内でのクッパー細胞の最終的な運命はまだ完全には理解されていません。^{[4] [7] [3]}

クッパー細胞の主な機能は、肝臓を通過する際に肝門脈系から来た異物や粒子を除去することです。クッパー細胞は、大きな粒子を貪食によって、小さな粒子を飲作用によって取り込むことができます。^[4]クッパー細胞は、免疫系の生来の反応に不可欠です。宿主防御に重要であり、脂質、タンパク質複合体、小さな粒子など、さまざまな化合物の代謝に役割を果たします。また、循環からアポトーシス細胞を除去するのにも役立ちます。^{[2] [3]}

肝臓内のクッパー細胞の量は一定に保たれています。クッパー細胞には増殖能力があり、細胞集団が自ら補充されます。これは、増殖能力を持たない単球由来のマクロファージとはまったく対照的です。古い細胞や欠陥のある細胞は、アポトーシスによって除去されるだけでなく、近隣のクッパー細胞による貪食によっても除去されます。

クッパー細胞の機能は、肝小葉内の位置によって多様です。門脈周囲領域の細胞は血流に直接さらされており、侵入した異物をより効率的に処理するためにリソソーム活性が高まります。対照的に、中心小葉領域の細胞は灌流が少なく、深く浸透した損傷や感染と戦うためにスーパーオキシドをより多く蓄えています。

感染や刺激に反応して、クッパー細胞は炎症性サイトカイン、TNF-α、酸素ラジカル、プロテアーゼを産生する。これらのメディエーターの過剰産生は肝障害の発症につながる。^[4]

クッパー細胞は、細菌を除去するほかに、貪食作用によって老化した赤血球を破壊することでヘモグロビンをリサイクルする役割も担っています。グロビン鎖は再利用され、鉄を含む部分であるヘムはさらに鉄に分解されて再利用され、ビリルビンは肝細胞内でグルクロン酸と結合して胆汁に分泌されます。

ヘルミーらは、クッパー細胞に存在する受容体、免疫グロブリンファミリーの補体受容体（CRIg）を特定した。CRIgを持たないマウスは補体系で覆われた病原体を排除できなかった。CRIgはマウスとヒトに保存されており、自然免疫システムの重要な構成要素である。^[8]

クッパー細胞は、特定の活性化状態を極性化する能力を持ち、異なる微小環境で異なる機能を果たすことができる、非常に可塑性のある細胞です。M1（古典的活性化）とM2（代替活性化）は、マクロファージの極性化の両極を指します。M1極性化クッパー細胞は、TNF-αなどの炎症誘発性サイトカインを大量に産生します。一方、M2極性化クッパー細胞は、IL-10などの抗炎症メディエーターを大量に産生します。^{[9] [4]}

クッパー細胞は、敗血症に反応して肝臓が損傷する病態形成に関与しています。肝臓のマクロファージは IL-1 と TNF-α の両方を活性化して放出します。次に、これが白血球と洞内皮細胞を活性化してICAM-1 を発現させます。その結果、白血球からのプロテアーゼ、酸素ラジカル、プロスタノイドなどの物質 によって内皮組織が損傷します。

クッファー細胞の活性化は、慢性アルコール中毒者によく見られるエタノール誘発性肝障害に対する反応として、慢性および急性アルコール性肝疾患の発症に寄与します。慢性アルコール中毒と肝障害は、2 つの打撃システムで起こります。最初の打撃は直接的で、エタノールとその代謝副産物の直接的な毒性によって媒介されますが、2 番目の打撃は間接的で、腸からの リポ多糖類(エンドトキシン) の吸収増加によって媒介されます。

エタノールは腸管上皮の透過性を高め、腸内細菌叢によって生成されたエンドトキシンが腸管腔から門脈を介して肝臓に漏れ出します。エンドトキシンの存在は、クッパー細胞の強力なM1分極を誘発します。活性化されたクッパー細胞によって大量の活性酸素種、炎症誘発性サイトカイン、ケモカインが生成され、肝臓障害を引き起こします。

このカスケードは、エンドトキシンを内部化するクッパー細胞上の受容体であるToll様受容体4（TLR4）とCD14のエンドトキシン媒介活性化から始まります。これにより、炎症誘発性サイトカインと腫瘍壊死因子アルファ（TNFα）の転写が活性化され、同時にスーパーオキシドが生成されます。

サイトカインとスーパーオキシドはそれぞれ炎症と酸化損傷を引き起こし、TNFαは肝臓の星状細胞を刺激してコラーゲン合成を開始します。これらのプロセスは肝臓の線維化、つまり瘢痕化を引き起こします。線維化は最終的に肝硬変を引き起こし、広範囲の瘢痕化により肝臓の機能が失われます。^[10]

この細胞は1876年にカール・ヴィルヘルム・フォン・クップファーによって初めて観察された。^[11]科学者はこれを「シュテルンツェレン」（星細胞または肝星細胞）と呼んだが、肝臓の血管の内皮の不可欠な部分であり、そこから発生したものだと誤って考えていた。1898年、数年の研究を経て、タデウシュ・ブロヴィッチはこれをマクロファージであると正しく特定した。^{[12] [13] [14] [15]}

• 解剖写真: 消化器/哺乳類/肝臓5/肝臓4 - カリフォルニア大学デービス校比較器官学 - 「哺乳類、肝臓 (EM、低)」
• 組織学画像: 15508loa – ボストン大学の組織学学習システム