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| 臨床データ | |
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| AHFS / Drugs.com | 国際医薬品名 |
投与経路 | オーラル |
| ATCコード |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 用量依存 |
| 代謝 | 飽和肝臓 |
| 消失半減期 | 用量依存 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.026.881 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | 炭素19水素35窒素 |
| モル質量 | 277.496 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
ペルヘキシリン( Pexsig ) は、主にオーストラリアとニュージーランドで使用されている予防的狭心症治療薬です。ペルヘキシリンは、ミトコンドリアのカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ-1 を阻害することで作用すると考えられています。これにより、心筋代謝が脂肪酸からグルコース利用に切り替わり、同じ酸素消費量で ATP 産生が増加し、結果として心筋効率が向上します。治療指数が狭く、個人間および個人内の薬物動態の変動が大きいため、臨床使用は制限されています。代謝不良者(PM)に悪影響を与えるため、多くの国で禁止されています。この製品は、禁忌がある患者、または狭心症の他の治療に反応しなかった 患者のために再導入されました。
ペルヘキシリン代謝
ヒトにおけるペルヘキシリン代謝の主な経路は、ミクロソームCYP2D6による水酸化です。 [ 1 ]ペルヘキシリンの2つの主な代謝物は、ヒドロキシペルヘキシリンのシス異性体とトランス異性体です。 [1] CYP2D6は肝臓のCYP450全体のわずかな割合を占めるだけですが、異物の第1相代謝の主な経路の1つです。[2] CYP2D6の利用可能性が限られているため、ペルヘキシリン代謝は飽和プロセスです。[3]
代謝が悪い人
白人の7～10%はCYP2D6代謝不良者（PM）であると推定されています。[4] PMのほとんどは、 CYP2D6遺伝子座に常染色体劣性 多型を持ち、その結果、少なくとも25種類の薬剤の代謝が著しく低下します。[5] PMを引き起こす可能性のある多型は数百あると考えられており、その中にはCYP2D6の機能不全を引き起こすものもあれば、CYP2D6の欠如を引き起こすものもあります。[6] [7]
ヒドロキシパーヘキシリン：パーヘキシリン比
シス-ヒドロキシペルヘキシリンはペルヘキシリンクリアランスの主な決定因子であり、シス-ヒドロキシペルヘキシリンのクリアランスにおける個人間の変動は比較的小さい。[8]そのため、シス-ヒドロキシペルヘキシリン/ペルヘキシリン濃度比は、抗狭心症薬ペルヘキシリンによる個々の患者治療を最適化するために有用である可能性がある。[8]非常に低いヒドロキシペルヘキシリン/ペルヘキシリン比を示す集団があり、このサブ集団には PM 表現型の患者が含まれる。[8]比率が ≤0.3 の患者は PM と見なすべきであると示唆されており、PM を識別するための簡単な方法を提供している。
ペルヘキシリンの毒性
いくつかの臨床試験では、ペルヘキシリンの副作用が投与者の 60% 以上で認められています。最も一般的に報告されている副作用は、頭痛、めまい、吐き気、嘔吐です。血漿ペルヘキシリン濃度が 0.6 mg/L と低くても吐き気やめまいを引き起こすことが知られていますが、血漿濃度が 0.6 mg/L を超えると、ペルヘキシリンは肝毒性や末梢神経障害を引き起こすことも知られています。 [9] [10]末梢神経障害の症状には、腕、手、脚、足の脱力または感覚喪失、疼痛などがあります。組織学的検査では、肝細胞、シュワン細胞、その他の組織に鱗状の封入体を伴うリン脂質症の発生が示されており、これが末梢神経障害の原因である可能性があります。[ 11 ]末梢神経障害は永続的であることが多いですが、常に永続的であるとは限らない[12]
ペルヘキシリンの毒性の問題を解決する最も簡単な方法は、薬剤の投与を中止し、血漿濃度を低下させることです。[9]濃度が望ましいレベルに達したら、より低い用量で治療を再開します。ほとんどのPMは、ペルヘキシリンを週50mg以下で投与する必要があります。[8]
参考文献
- ^ ab Sørensen, LB, Sørensen, RN, Miners, JO, et al. , in vitroでのペルヘキシリンの多形性水酸化。British Journal of Clinical Pharmacology。55 :635–8、(2003)。
- ^ Zanger, UM, Raimundo, S., Eichelbaum, M., シトクロムP450 2D6: 薬理学、遺伝学、生化学の概要と最新情報。Naunyn -Schmiedeberg's Archives of Pharmacology . 369: 23–37, (2003).
- ^ Morris, RG, Sallustio, BC, Saccoia, NC, et al.改良型HPLCペルヘキシリンアッセイのヒト血漿検体への応用。Journal of Liquid Chromatography.15 :3219–32, (1992).
- ^ Guttendorf, RJ, Wedlund, PJ, 薬物動態と治療の遺伝学的側面。臨床薬理学ジャーナル。32:107–17、(1992)。
- ^ Gough, AC, Miles, JS, Spurr, NK, et al.シトクロムP450 CYP2D遺伝子座における主要な遺伝子欠陥の同定。Nature . 347(6295):773-6, (1990).
- ^ Kagimoto M, Heim M, Kagimoto K, et al.デブリソキン代謝不良者におけるヒトシトクロムP450IID6遺伝子（CYP2D6）の多重変異。キメラ遺伝子発現による個別変異の機能的意義の研究。Journal of Biological Chemistry . 265(28):17209-14, (1990).
- ^ Hanioka, N., Kimura, S., Meyer, UA, et al.薬物酸化における一般的な遺伝的欠陥に関連するヒト CYP2D 遺伝子座: G1934----変異 CYP2D6 対立遺伝子のイントロン 3 の塩基変化により、異常な 3' スプライス認識部位が生じる。アメリカ人類遺伝学ジャーナル47(6):994-1001, (1990)。
- ^ abcd Sallustio, BC, Westley, IS, and Morris, RG, 抗狭心症薬ペルヘキシリンの薬物動態：代謝比と定常用量の関係。British Journal of Clinical Pharmacology . 54:107–14, (2002).
- ^ ab Barclay, ML, Sawyers, SM, Begg, EJ, et al. CYP2D6遺伝子型とペルヘキシリン表現型代謝状態との相関関係。薬理遺伝学。13(10):627-32, (2003).
- ^ ab Killalea, SMおよびKrum, H., 虚血性心疾患の治療におけるペルヘキシリンの有効性と安全性に関する系統的レビュー。American Journal of Cardiovascular Drugs。1 (3):193-204. (2001)。
- ^ Fardeau, M., Tome, FMおよびSimon, P., ペルヘキシリンマレエートによるヒトおよびマウスの筋肉および神経の変化。筋肉と神経。2:24-36、(1979)。
- ^ Barclay, M., Begg, E., ジゴキシン治療薬モニタリングの実践。ニュージーランド医師会誌。116:1187、(2003)。