テトラサイクリン系抗生物質

テトラサイクリンは、共通の基本構造を持つ広範囲スペクトル抗生物質化合物のグループであり、ストレプトマイセス属細菌のいくつかの種から直接単離されるか、またはそれらから半合成的に生産されます。^{[ 1 ]}テトラサイクリン分子は、さまざまな官能基が結合した直線状に融合した四環式核（A、B、C、Dと指定される環）から構成されています。^{[ 2 ]}テトラサイクリンは、4つの炭化水素環（"tetra-"）と（"-cycl-"）の派生語（"-ine"）にちなんで名付けられました。これらは、オクタヒドロテトラセン-2-カルボキサミド骨格を持つポリケチドのサブクラスとして定義され、多環式ナフタセンカルボキサミドの誘導体として知られています。 ^{[ 3 ]}すべてのテトラサイクリンは共通の構造を持っていますが、クロロ基、メチル基、およびヒドロキシル基 の存在によって互いに異なります。これらの改変は、その広範な抗菌活性を変化させるものではないが、半減期や血清中のタンパク質への結合などの薬理学的特性に影響を与える。^{[ 1 ]}

テトラサイクリン系抗生物質は1940年代に発見され、グラム陽性菌、グラム陰性菌、クラミジア、マイコプラズマ、リケッチア、原虫寄生虫など、幅広い微生物に対して活性を示した。^{[ 2 ]}テトラサイクリン自体はクロルテトラサイクリンやオキシテトラサイクリンよりも後に発見されたが、命名法上は依然として親化合物とみなされている。^{[ 4 ]} テトラサイクリン系抗生物質は入手可能な抗生物質の中で最も安価なクラスの一つであり、ヒトや動物の感染症の予防や治療に広く使用されているほか、動物飼料に成長促進剤として治療量以下の濃度で添加されている。^{[ 2 ]}

テトラサイクリン系抗生物質は、感染性病原体を殺す（殺菌する）のではなく、増殖を阻害する（静菌作用を持つ）薬剤であり、増殖中の微生物にのみ有効です。^{[ 1 ]}作用時間が短く、細菌膜のポリンチャネルを介して受動的に拡散します。細菌の30Sリボソームサブユニットに可逆的に結合し、アミノアシルtRNAがリボソームのA部位に結合するのを阻害することで、タンパク質合成を阻害します。また、細菌の50Sリボソームサブユニットにもある程度結合し、細胞質膜を変化させて細胞内成分が細菌細胞から漏れ出す可能性があります。

テトラサイクリンはすべて同じ抗菌スペクトルを持つが、テトラサイクリンの種類に対する種の感受性には違いがある。テトラサイクリンは細菌細胞とヒト細胞の両方でタンパク質合成を阻害する。細菌はテトラサイクリンを細胞内に輸送するシステムを持っているが、ヒト細胞は持っていない。したがって、ヒト細胞はテトラサイクリンのタンパク質合成への影響​​を免れる。^{[ 1 ]}

テトラサイクリン系抗生物質は、抗生物質耐性の出現によりその有用性が低下しているものの、医学において重要な役割を果たしている。^{[ 2 ]}テトラサイクリン系抗生物質は、特定の適応症に対する第一選択薬であり続けている。^{[ 2 ]} 経口投与されたテトラサイクリン系抗生物質のすべてが消化管から吸収されるわけではないため、腸内細菌叢がテトラサイクリン系抗生物質に耐性を持つようになり、耐性菌の過剰増殖を引き起こす可能性がある。テトラサイクリン系抗生物質の広範な使用は、テトラサイクリン系抗生物質耐性菌の増加に寄与し、結果として特定の感染症の治療抵抗性を高めていると考えられている。^{[ 1 ]}テトラサイクリン耐性は、多くの場合、テトラサイクリン系抗生物質のエネルギー依存性排出をコードする遺伝子、または細菌リボソームをテトラサイクリン系抗生物質の作用から保護するタンパク質をコードする遺伝子の獲得 によるものである。さらに、限られた数の細菌が突然変異によってテトラサイクリン系抗生物質に対する耐性を獲得する。^{[ 2 ] [ 5 ]}

テトラサイクリン系抗生物質は、一般的に尿路、呼吸器、腸管の感染症の治療に使用され、特にβ-ラクタム系およびマクロライド系抗生物質にアレルギーのある患者ではクラミジアの治療にも使用されます。しかし、原因菌の耐性が広く発達したため、これらの適応症での使用は以前ほど一般的ではなくなりました。 ^{[ 6 ] [ 7 ]}テトラサイクリン系抗生物質は、中等度のニキビや酒さ の治療に広く使用されています（テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドキシサイクリン、またはミノサイクリン）。^{[ 8 ]} 嫌気性細菌は、好気性細菌ほどテトラサイクリン系抗生物質に感受性がありません。^{[ 9 ]}ドキシサイクリンは、炭疽菌（Bacillus anthracis ）による感染症の予防治療にも使用され、腺ペストの感染性病原体であるペスト菌（Yersinia pestis）にも有効です。テトラサイクリンは、マラリアの治療と予防、象皮病フィラリア症の治療にも使用されます。^{[ 10 ]}テトラサイクリンは、クラミジア（トラコーマ、オウム病、卵管炎、尿道炎、L. venereum感染症）、リケッチア（チフス、ロッキー山紅斑熱）、ブルセラ症、スピロヘータ感染症（ライム病/ボレリア症、梅毒） による感染症の治療薬として依然として第一選択薬です。 ^{[ 2 ]}また、獣医学でも使用されています。^{[ 2 ]}薬剤耐性が高まっているものの、コレラ の期間と重症度を軽減する役割を果たす可能性があり^{[ 11 ]}、全体的な死亡率への影響は疑問視されています。^{[ 12 ]}

テトラサイクリンによる副作用は一般的ではありませんが、特に注意すべきは光毒性です。太陽光やその他の光源からの光にさらされると、日焼けのリスクが高まります。これは、長期休暇中にマラリア予防薬としてドキシサイクリンを服用する予定のある人にとって特に重要かもしれません。胃腸障害や、まれにアレルギー反応を引き起こすことがあります。非常にまれですが、重度の頭痛や視覚障害は、特発性頭蓋内圧亢進症としても知られる危険な二次性頭蓋内圧亢進症の兆候である可能性があります。テトラサイクリンは、乳児期に胎児の歯が変色する可能性があるため、催奇形性があります。同じ理由で、テトラサイクリンは8歳未満の子供には禁忌です。一部の成人も、使用後に歯の変色（薄い灰色）を経験します。ただし、妊娠18週目までは安全に使用できます。^{[ 13 ] [ 14 ]} テトラサイクリンを服用している患者の中には、脂肪肝や肝毒性を引き起こす可能性があるため、医師の監督が必要な人もいます。^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]}

テトラサイクリン系抗生物質はタンパク質合成阻害剤です。^{[ 22 ]}これらは、16S rRNAと21個のタンパク質からなる30Sリボソームサブユニットに結合することにより、さまざまな方法で翻訳の開始を阻害します。これらはアミノアシルtRNAのmRNA翻訳複合体への結合を阻害します。ある論文では、テトラサイクリンが二本鎖RNAとリボソームRNAの両方と強く相互作用することが示されています。^{[ 23 ]}テトラサイクリンはまた、マトリックスメタロプロテアーゼを広範囲に阻害することがわかっています。このメカニズムは抗生物質効果に寄与するものではありませんが、酒さ、ニキビ、糖尿病、およびさまざまなタイプのがんの治療のための化学修飾テトラサイクリンまたはCMT（インシクリニドなど）に関する広範な研究につながっています。^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]} テトラサイクリンは、広範囲の細菌だけでなく、ウイルス、ミトコンドリアを持たない原生動物、およびいくつかの非感染性疾患に対しても活性があることが示されています。テトラサイクリンがdsRNA（二本鎖RNA）に結合することが、その幅広い効果の説明となる可能性があります。また、細菌におけるリボソームタンパク質合成経路の性質にも部分的に起因している可能性があります。^{[ 23 ]} インシクリニドは、2007年9月に酒さに対して無効であると発表されました。 ^{[ 27 ]}いくつかの試験では、ヒトの癌の治療のために修飾および未修飾のテトラサイクリンが検討されており、その中で、カポジ肉腫 患者に対するCMT-3で非常に有望な結果が得られました。^{[ 28 ]}

テトラサイクリンは、4つの融合環からなる剛直な骨格で構成されています。^{[ 2 ]}テトラサイクリンの環構造は、上部の修飾可能な領域と下部の修飾不可能な領域に分けられます。^{[ 29 ] [ 30 ]}活性テトラサイクリンには、C10フェノールと、12a-OH基およびC1-C3ジケト部分構造と共役したC11-C12ケト-エノール部分構造が必要です。^{[ 2 ] [ 30 ] [ 29 ]} C4のジメチルアミン基を除去すると、抗菌活性が低下します。^{[ 30 ] [ 29 ]} C2のカルボキシルアミン基を置換すると抗菌活性が低下しますが、アミド窒素に置換基を追加して、プロドラッグであるリメサイクリンのような溶解性の高い類似体を得ることは可能です。^{[ 2 ]}測定可能な抗菌活性を持つ最も単純なテトラサイクリンは6-デオキシ-6-デメチルテトラサイクリンであり、その構造はしばしばテトラサイクルクラスの抗生物質の最小薬理活性部位と考えられている。^{[ 2 ] [ 31 ]} C5-C9は、さまざまな抗菌活性を持つ誘導体を作るために修飾することができる。^{[ 30 ] [ 29 ]}

細胞はテトラサイクリンの酵素的不活性化、排出、リボソーム保護^{[ 2 ]} 、透過性の低下、リボソーム変異^{[ 5 ]}によってテトラサイクリン耐性を獲得する可能性がある。

不活性化は最もまれなタイプの耐性であり、^{[ 32 ]} NADPH依存性酸化還元酵素（抗生物質分解酵素の一種）がテトラサイクリン系抗生物質の酸化弱点を修飾し、テトラサイクリン系抗生物質の不活性化を引き起こします。例えば、酸化還元酵素はオキシテトラサイクリンのC11a部位を修飾します。オキシテトラサイクリンの生物学的活性にはMg2 ⁺キレート化とリボソーム結合の両方が必要であり、この修飾によって結合が弱まり、オキシテトラサイクリン系抗生物質の不活性化につながります。^{[ 5 ]}

最も一般的な反応機構である排出では、^{[ 23 ]}さまざまな耐性遺伝子が、テトラサイクリンカチオン複合体とプロトンを交換することによりテトラサイクリンを細胞外に能動的に排出する膜タンパク質をコードしています。この交換により、テトラサイクリンの細胞質濃度が低下します。^{[ 33 ]}

リボソーム保護において、抵抗遺伝子は、どの遺伝子が伝達されるかによって、いくつかの効果を持つタンパク質をコードします。^{[ 34 ]} 12種類のリボソーム保護遺伝子/タンパク質が発見されています。^{[ 35 ]}

これらの保護タンパク質の作用機序としては、以下のようなものが考えられる。

1. テトラサイクリンがリボソームに結合するのを阻害する^{[ 36 ]}
2. リボソームに結合し、テトラサイクリンが結合している間もtRNAの結合を可能にするように構造を歪める^{[ 37 ]}
3. リボソームに結合してテトラサイクリンを遊離させる^{[ 36 ] [ 38 ]}

服用する場合、水溶性が高く作用時間の短いテトラサイクリン（テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサイクリン）は、食事の2時間後または2時間前に、コップ1杯の水と一緒に服用することが一般的に推奨されています。これは、ほとんどのテトラサイクリンが食物と結合し、マグネシウム、アルミニウム、鉄、カルシウムとも容易に結合するため、体内に完全に吸収される能力が低下するためです。乳製品、制酸剤、鉄を含む製剤は、薬を服用する時間帯の近くには避けるべきです。ドキシサイクリンとミノサイクリンには、これらの規則に対する部分的な例外があり、食事と一緒に服用できます（ただし、鉄、制酸剤、カルシウムのサプリメントとは一緒に服用しないでください）。ミノサイクリンはカルシウムをキレートしにくいため、乳製品と一緒に服用できますが、乳製品はミノサイクリンの吸収をわずかに低下させます。^{[ 39 ]}

テトラサイクリンの歴史には、何千人もの献身的な研究者、科学者、臨床医、およびビジネス幹部の共同の貢献が含まれています。テトラサイクリンは1940年代に発見され、1948年に科学文献に初めて報告され、幅広い微生物に対して活性を示しました。最初に記述されたテトラサイクリングループのメンバーは、クロルテトラサイクリンとオキシテトラサイクリンでした。^{[ 2 ] [ 40 ]}クロルテトラサイクリン（オーレオマイシン）は、1945年に一般的なアイテムとして初めて発見され、1948年にイェラプラガダ・スッバロウの指導の下、アメリカン・シアナミド・レダーレ研究所に勤務する73歳の植物学名誉教授ベンジャミン・ミンジ・ダガーによって最初に承認^されました^[ 41 ] 。ダガーは、ミズーリ州の土壌サンプルから、ストレプトマイセス・アウレオファシエンスという名の金色の真菌のような土壌細菌からこの物質を抽出した。^{[ 42 ]} レダーレがオーレオマイシンを発見したのとほぼ同時期に、ファイザーは新しい抗生物質を求めて世界中を駆け回っていた。ジャングル、砂漠、山頂、海から土壌サンプルが採取された。しかし最終的にオキシテトラサイクリン（テラマイシン）は、1949年にアレクサンダー・フィンレイによって、インディアナ州テレホートの工場の敷地内で採取された土壌サンプルから分離された。^{[ 43 ]}これは、ストレプトマイセス・リモサスという名の類似の土壌細菌から得られた。^{[ 44 ]}テラマイシンは当初から論争に包まれた分子であった。それは、現代の製薬会社による最初のマスマーケティングキャンペーンの対象となった。ファイザーは医学雑誌でこの薬を大々的に宣伝し、最終的にはテラマイシンの発見と開発に費やした金額の2倍ものマーケティング費用を費やした。それでも、当時小さな会社だったファイザーは製薬大手へと成長した。 ^{[ 43 ]}フランシス・A・ホックスタインが率いるファイザーの グループは、ロバート・バーンズ・ウッドワードと緩やかな協力関係でオキシテトラサイクリンの構造を解明し、ロイド・H・コノバーがテトラサイクリン自体を合成製品として製造することに成功した。^{[ 45 ]}1955年、コノバーは、オーレオマイシンの水素化分解により、元の製品と同等の活性を持つ脱塩素化生成物が得られることを発見した。これは、化学的に修飾された抗生物質が生物活性を持つ可能性があることを初めて証明した。数年以内に、多くの半合成テトラサイクリンが市場に出回り、現在ではほとんどの抗生物質の発見は、古い化合物の新規活性誘導体である。^{[ 43 ]} 他のテトラサイクリンは、その後、天然由来の分子として、例えばS. aureofaciens、S. rimosus、S. viridofaciens由来のテトラサイクリン、S. aureofaciens由来のジメチルクロルテトラサイクリン、または半合成アプローチの生成物として、例えばメタサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリンとして同定された。^{[ 2 ] [ 41 ]}

エモリー大学の人類学者ジョージ・J・アルメラゴスとそのチームが行った研究によると、メロエ時代後期（西暦350年頃）の古代ヌビア人の骨にはテトラサイクリンの沈着物があり、紫外線による断面分析で検出可能であった。沈着物は現代のものと同様に蛍光を発する。アルメラゴスは、これは汚染された貯蔵穀物から作られた地元の古代ビール（エジプトビール^{[ 46 ]に非常によく似ている）を摂取したことが原因であると示唆した[ 47 ] 。}

テトラサイクリン系抗生物質は、細菌を用いたin vitroおよびin vivoの生物医学研究実験、ならびにテトラサイクリン制御転写活性化を用いた誘導性タンパク質発現システムを有する真核細胞および生物の実験において、研究用試薬としてよく使用される。[ 61 ]^{テトラサイクリンの抗菌} 作用のメカニズムは、細菌におけるタンパク質翻訳を阻害し、それによって微生物の増殖および修復能力を損なうことに基づいている。しかし、タンパク質翻訳は真核生物のミトコンドリアでも阻害されるため、実験結果を混乱させる可能性のある影響が生じる。^{[ 62 ] [ 63 ]}野生動物がワクチンまたは薬剤を含む餌を食べているかどうかを確認するために、野生動物における人工バイオマーカー として使用できる。蛍光性がありカルシウムに結合するため、動物から抜いた歯にそれが含まれているかどうかを確認するためにUVランプを使用できる。たとえば、米国ではアライグマによる経口狂犬病ワクチン餌の摂取を確認するために使用された。しかし、これは動物にとって侵襲的な処置であり、研究者にとっても手間がかかる。そのため、毛やヒゲで検出できるローダミンBなどの他の色素が好まれる。 ^{[ 64 ]}

• グリシルサイクリン
• テトラサイクリン制御転写活性化
• 動物用医薬品入手可能性法1996年

• ウィキメディア・コモンズにあるテトラサイクリン系抗生物質に関連するメディア