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| 臨床データ | |
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| 商号 | レズリン、レスリン、ロモジン、ノスカル |
投与経路 | 経口（錠剤） |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| 消失半減期 | 16～34時間 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ５Ｓ |
| モル質量 | 441.54 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 融点 | 184～186℃（363～367℉） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
トログリタゾンは抗糖尿病薬および抗炎症薬であり、チアゾリジンジオン系の薬剤クラスに属します。2型糖尿病患者に処方されます。[1]
1983年に特許を取得し、1997年に医療用として承認された。[2]その後、特許は取り消された。
作用機序
トログリタゾンは、他のチアゾリジンジオン（ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン）と同様に、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）を活性化することによって作用します。
トログリタゾンはPPARαと、より強いPPARγの両方に対するリガンドです。トログリタゾンにはα-トコフェロール 部分も含まれており、 PPAR活性化に加えてビタミンEのような活性を与える可能性があります。炎症を軽減することが示されています。[3]トログリタゾンの使用は、核因子κB （NF-κB）の減少とその阻害因子（IκB）の同時増加と関連していました。NFκBは免疫応答の 重要な細胞転写調節因子です。
歴史
トログリタゾンは第一三共（日本）によって開発されました。米国では、1990年代後半にパーク・デイビス社によって導入され製造されましたが、薬剤性肝炎につながる特異体質反応に関連していることが判明しました。トログリタゾンの評価を担当した食品医薬品局（FDA）の医療責任者であるジョン・ゲリギアンは、潜在的に高い肝毒性を理由に承認を推奨しませんでした。パーク・デイビスはFDAに苦情を申し立て、ゲリギアンはその後その職を解かれました。[4]専門家委員会は1997年1月にそれを承認しました。 [5]肝臓へ の有害作用の蔓延が明らかになると、トログリタゾンは1997年12月に英国市場から、2000年に米国市場から、その後すぐに日本市場から撤退しました。ヨーロッパの他の国々では承認されませんでした。
トログリタゾンは、インスリン抵抗性を高める作用機序を持つ最初の抗糖尿病薬として開発されました。当時、このような薬剤は、2型糖尿病に関連する主要な代謝欠陥に対処することで、インスリンや以前の経口抗糖尿病薬に関連する低血糖のリスクを回避するなど、多くの利点があると考えられていました。さらに、インスリン抵抗性を軽減することで、糖尿病に関連する非常に高い心血管疾患の発生率を低下させる可能性があると考えられていました。[6] [7]
パーク・デイビス/ワーナー・ランバートは、 1996年7月31日に糖尿病薬レズリンをFDAに審査するよう申請した。審査を担当したジョン・L・ゲリギアン医師は、レズリンが肝臓と心臓に害を及ぼす可能性があることを指摘し、成人発症糖尿病患者の血糖値を下げる効果に疑問を呈し、この薬の承認に反対を勧告した。製薬会社からの苦情を受けて、ゲリギアン医師は1996年11月4日に解任され、彼の審査はFDAによって削除された。[8] [9]ゲリギアン医師と会社は1度会議を開き、その際にゲリギアン医師は「節度のない」言葉を使った。会社は、異議申し立てはゲリギアン医師の不適切な発言に基づくものだと述べた。[10]パーク・デイビス医師は諮問委員会で、肝臓毒性のリスクはプラセボと同程度であり、他の研究の追加データによってこれが確認されたと述べた。[11]ピーター・ゲッツシェによれば、承認から1週間後に会社がこれらの追加データを提出したところ、肝毒性のリスクが大幅に増加したことが示された。[12]
FDAは1997年1月29日にこの薬を承認し、3月下旬には薬局に並びました。当時、FDAで糖尿病薬を監督するディレクターのソロモン・ソベル博士は、ニューヨークタイムズのインタビューで、トログリタゾンの副作用はまれで比較的軽度であるようだと述べました。[13]
グラクソ・ウェルカムは、 1997年7月に英国医薬品管理庁（MCA）からトログリタゾンをロモジンとして販売する承認を受けた。 [14]この薬を服用した患者に突然の肝不全が報告された後、パーク・デイビスとFDAは、薬のラベルに肝臓酵素値を毎月監視することを要求する警告を追加した。[15]グラクソ・ウェルカムは、1997年12月1日にイギリスの市場からトログリタゾンを撤去した。[8]グラクソ・ウェルカムは、日本の三共株式会社からこの薬のライセンスを取得し、1997年10月1日からイギリスで販売していた。[16] [17]
1998年5月17日、オードリー・ラルー・ジョーンズという名の55歳の患者がトログリタゾンを服用した後、急性肝不全で死亡した。重要なのは、彼女が国立糖尿病・消化器・腎臓病研究所（NIDDK）の糖尿病予防研究の参加者として、国立衛生研究所（NIH）の医師らから厳重な監視を受けていたことである。 [18] [19]これにより監視戦略の有効性が疑問視された。NIHは6月4日、トログリタゾンを研究から外すことで対応した。[9] [20]この薬の評価を担当したFDAの疫学者デビッド・J・グラハム博士は、1999年3月26日にこの薬の使用の危険性について警告し、患者の監視は肝不全の予防には効果的ではないと結論付けた。彼は、この薬が430件以上の肝不全に関連し、レズリンを服用した患者は肝不全のリスクが1,200倍高くなると推定した。[9] [21]ワーナー・ランバート社によるレズリンの初期の臨床試験を支援した内分泌学者ジャネット・B・マギル博士は、2000年3月1日、エドワード・M・ケネディ上院議員（マサチューセッツ州民主党）宛ての手紙の中で次のように書いている。「私は同社が、肝毒性の報告を故意に省略し、臨床試験で患者が経験した重篤な有害事象を誤って伝えたと確信しています。」[22]
2000年3月21日、FDAは同薬を市場から撤去した。[23] FDAの医療担当官ロバート・I・ミスビン博士は、2000年3月3日、ジョン・アシュクロフト上院議員に宛てた書簡で、レズリンは安全に使用できないという強力な証拠を記した。彼は後にFDAから解雇すると脅された。[8] [24]その時まで、同薬は63人の肝不全による死亡と関連付けられており、ワーナー・ランバート社に21億ドル以上の売上をもたらしていた。[21] 1998年、同薬は患者1人当たり年間1,400ドルの費用がかかった。 [17] 2000年2月にワーナー・ランバート社を買収した ファイザー社は、レズリンの撤去に1億3,600万ドルの費用がかかったと報告した。[25]
肝毒性のメカニズム
2000年の回収以来、トログリタゾンの肝毒性のメカニズムは、さまざまなin vivo、[26] 、 in vitro、[27]、および計算方法を使用して広範囲に研究されてきました。[28]これらの研究は、トログリタゾンの肝毒性は代謝因子と非代謝因子 の組み合わせによって生じることを示唆しています。[29]非代謝毒性は、肝臓と胆道系 における薬物-タンパク質相互作用の複雑な機能です。 当初、代謝毒性は、トログリタゾンのチアゾリジンジオンとクロマン環からの反応性代謝物の形成に大きく関連していました。 さらに、キノンとo-キノンメチド の反応性代謝物の形成は、クロマン環のヒドロキシ基（OH基）の代謝酸化によって形成されると提案されました。 [26] トログリタゾンの代謝経路の詳細な量子化学分析により、キノン反応性代謝物はOH基の酸化によって生成されるが、o-キノンメチド反応性代謝物はクロマン環のOH基のオルト位にあるメチル基（CH 3基）の酸化によって形成されることが示された。 [28]この理解は最近、乳癌細胞株における抗増殖活性 を有する新規トログリタゾン誘導体の設計に利用されている。[30]
訴訟
2009年、ファイザーは販売中止となった糖尿病薬レズリンをめぐる3万5000件の訴訟のうち、3件を除くすべてを総額約7億5000万ドルで解決した。ファイザーはライバルのワイエスを約640億ドルで買収し、ニューヨーク連邦裁判所で統合されたレズリン訴訟の和解に約5億ドルを支払ったと裁判所の書類に記されている。同社はまた、州裁判所の訴訟の和解に2億5000万ドルを支払った。2004年には、レズリン訴訟を終わらせるために9億5500万ドルを確保した。[31]
参考文献
- ^ Fisher L (1997年11月4日). 「糖尿病薬の副作用のニュースでワーナー・ランバートがダウン」ニューヨーク・タイムズ. 2012年12月12日閲覧。
- ^ Fischer J、Ganellin CR (2006)。アナログベースの創薬。John Wiley & Sons。p. 450。ISBN 9783527607495。
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外部リンク
- 「トログリタゾン」。Diabetes Monitor 2000年3月28日。2001年8月11日時点のオリジナルよりアーカイブ。
- 「トログリタゾン」RxList。2004年4月5日時点のオリジナルよりアーカイブ。