胆道閉鎖症

胆道閉鎖症は、肝外胆管減少症や進行性閉塞性胆管症とも呼ばれ、1本以上の胆管が異常に狭窄、閉塞、または欠損している小児の肝疾患です。先天性または後天性の場合があります。胆道閉鎖症は、米国における小児肝移植の最も一般的な原因です。^{[ 2 ]}米国では出生児10,000～15,000人に1人の割合で発生し、 ^{[ 3 ]}英国諸島では16,700人に1人の割合で有病率があります。^{[ 4 ] [ 5 ]}世界的に見ると、胆道閉鎖症は東アジアで最も多く、5,000人に1人の割合で発生しています。

エジプトの乳児における胆道閉鎖症の原因は、グルタチオンSトランスフェラーゼM1欠損症の乳児において出生前に獲得したアフラトキシン誘発性胆管症の結果であることが証明されている。GST M1欠損新生児における先天性アフラトキシン中毒によって引き起こされる胆道閉鎖症の表現型は、コトブ病と名付けられている。 ^{[ 6 ]}症候性胆道閉鎖症（例：胆道閉鎖脾奇形（BASM））は、特定の遺伝子（例：多発性嚢胞腎疾患1様1 - PKD1L1 ^{[ 7 ]} ）と関連付けられており、孤立性胆道閉鎖症の乳児の中には、出生直後の肝臓のウイルス感染による自己免疫炎症反応の結果として生じる場合がある。 ^{[ 8 ]}動物では、植物毒素が胆道閉鎖症を引き起こすことが示されている。^{[ 9 ]}唯一有効な治療法は^{[ 10 ]}葛西手術や肝移植などの手術である。^{[ 11 ]}

胆道閉鎖症の初期症状は、乳児によく見られる通常は無害な新生児黄疸の症状と区別がつきません。しかし、胆道閉鎖症の乳児は、進行性の抱合型黄疸、淡白色の便、濃い尿、触診で確認できる肝臓の腫大を発症します。脂肪や脂溶性ビタミン（ビタミンKなど）の吸収不良があるため、発育不全になる乳児もいます。これにより出血傾向が生じる可能性があります。最終的には、通常は2か月後に門脈圧亢進症を伴う肝硬変が発症します。治療せずに放置すると、胆道閉鎖症は肝不全につながる可能性があります。ただし、他の黄疸とは異なり、胆道閉鎖症に伴う胆汁うっ滞は、肝機能障害による脳障害の一種である核黄疸を引き起こすことはほとんどありません。これは、胆道閉鎖症では、肝臓は病気であってもビリルビンを抱合することができ、抱合されたビリルビンは血液脳関門を通過できないためである。^{[ 12 ]}

ほとんどの乳児における胆道閉鎖症の原因は完全には解明されておらず、多くの要因が関与している可能性は十分にあるが、特に妊娠中の母親のロタウイルス感染とその後の子供へのウイルスの伝播が胆道上皮の感染とそれに続く閉塞性線維症を引き起こし、この点で重要となる可能性がある。^{[ 13 ]}一部の症例は、 SARS-CoV-2、肝向性ウイルスレオウイルス3、^{[ 14 ]}または先天性サイトメガロウイルス^{[ 15 ]}などの他のウイルス感染に関連している可能性がある。さらに、自己免疫プロセスも一部の症例で病因に寄与する可能性がある。^{[ 16 ]}しかし、これらの代替原因に関しては、実験的証拠は依然としてかなり弱い。^{[ 17 ]}

肝外胆道閉鎖症には主に3つの種類があります。

• タイプI：閉鎖は総胆管に限られる。
• タイプII：総肝管閉鎖症。
• タイプIII：胆管閉鎖症は胆管の最も近位の部分に影響を及ぼす（全症例の95％以上）。

約 10% の症例では、胆道閉鎖症に他の異常が伴うことがあります。これらの症候群型の中で最も一般的なのは BASM ^{[ 22 ]}であり、心臓病変、多脾症、内臓逆位、大静脈欠損、十二指腸前門脈などが含まれる可能性があります。^{[ 23 ]}進行性肝硬変は、食道胃静脈瘤出血、脾機能亢進症、肝腎症候群、肝肺症候群などの門脈圧亢進症の徴候や症状と関連しています。

エジプトの研究では、胆道閉鎖症の新生児全員の肝組織と血液中に、異常に高いレベルのアフラトキシンB1と、程度は低いものの、アフラトキシンB2が検出された。アフラトキシンは肝細胞に広範囲に損傷を与え、肝炎を引き起こし、胆管を損傷して炎症、癒着、最終的に胆管閉塞を引き起こす可能性がある。 ^{[ 19 ]}影響を受けた新生児は、これらのアフラトキシンを適時かつ効果的に解毒できない遺伝的解毒欠陥を持っている。これらの赤ちゃんは、グルタチオンSトランスフェラーゼ（GST）M1のホモ接合性欠損症である。^{[ 24 ]}アフラトキシンによって損傷を受けた肝細胞と胆管細胞は、好中球エラスターゼ^{[ 25 ]}と、CCL-2やMCP-1、腫瘍壊死因子（TNF）、インターロイキン-6（IL-6）、TGF-β、 エンドセリン（ET）、 一酸化窒素（NO）などの免疫系メディエーターの関与によって除去される。これらのうち、TGF-βは進行性肝硬変で見られる最も重要な線維化促進性サイトカインである。

損傷した肝細胞と胆管細胞を除去する免疫系の関与の連鎖反応が再生を促します。しかし、胆道閉鎖症の乳児では再生が不完全で、肝硬変を引き起こします。これは、これらの乳児ではp53とGSTPiが破壊されているためです。p53とGSTPiは再生時のDNAの忠実性に関与しています。したがって、これらの乳児は肝硬変が加速し、門脈圧亢進症へと進行します。^{[ 26 ]}

診断は、病歴、身体診察、血液検査、肝生検、超音波スキャン画像検査の評価によって行われ、肝機能検査の異常を伴う長期または持続性の黄疸がきっかけとなります。超音波検査や放射性同位元素肝スキャンなどの他の画像検査も使用できますが、最終的な確認は通常、探索手術の時にのみ得られます。超音波検査では通常、胆嚢の欠損または異常が示されます。^{[ 27 ]}

胆道閉鎖症の乳児のほとんど（95%以上）は、肝臓を温存して救済し、胆汁の流れを回復させ、黄疸のレベルを下げることを目的とした手術を受けます。これは、葛西手術（この技術を最初に開発した日本の外科医、葛西守雄にちなんで名付けられました）または肝門部空腸吻合術として知られています。この手術は根治的とは考えられていませんが、黄疸を軽減し、肝線維化を止め、正常な成長と発達を可能にする可能性があります。日本、北米、英国からの発表されたシリーズでは、乳児の約50～55%でビリルビン値が正常値まで低下し、40～50%が5歳と10歳（およびそれ以降）まで自分の肝臓を維持できることが示されています。肝機能と症状が葛西手術に反応しない子供には、肝移植が選択肢となります。^{[ 29 ]}

Davenportらによる最近の大規模研究（Annals of Surgery、2008年）によると、患者の年齢は予後に影響を与える絶対的な臨床因子ではないことが示されている。年齢の影響は、疾患の原因、すなわち胆道閉鎖症が単独であるか、嚢胞性（CBA）であるか、脾臓奇形を伴うか（BASM）によって異なる。

葛西手術後のコルチコステロイド治療は、胆汁分泌促進剤や抗生物質の併用有無にかかわらず、術後の胆汁の流れに有益な効果があり、黄疸を解消できることは広く認められているが、ステロイドの理想的な投与量と使用期間については現在コンセンサスが得られていない。 ^{[ 30 ]}さらに、多くの後向き縦断研究では、コルチコステロイド治療は、自己肝の生存期間や移植なしの生存期間を有意に延長するものではないことが観察されている。^{[ 31 ]}

胆道閉鎖症は、男性よりも女性にやや多く、白人よりもアジア人やアフリカ系アメリカ人に多く見られるようです。双子のうち、あるいは同じ家族の中で、片方の子供だけがこの病気にかかることはよくあります。妊娠直前または妊娠中に投与された薬や予防接種との関連性はないようです。妊娠中の糖尿病、特に妊娠初期の糖尿病は、仙骨無形成、大血管転位、症候群型胆道閉鎖症など、乳児のさまざまな先天異常を引き起こす素因となるようです。^{[ 32 ]}

• Bhatnagar, V; Kumar, Arun; Gupta, AK (2005). "胆管嚢胞と肝外胆管閉鎖症" . Journal of Indian Association of Pediatric Surgeons . 10 (1): 48– 9. doi : 10.4103/0971-9261.16077 . hdl : 1807/6199 .