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| ミオシン軽鎖ホスファターゼ | |||||||||
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 1s70から生成されたPP1とMYPT1の一部との複合体の構造[1] | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 3.1.3.53 | ||||||||
| CAS番号 | 86417-96-1 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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ミオシン軽鎖ホスファターゼは、ミオシンホスファターゼ（EC 3.1.3.53、系統名[ミオシン軽鎖]リン酸ホスホヒドロラーゼ）とも呼ばれ、ミオシン IIの調節軽鎖を脱リン酸化させる酵素（具体的にはセリン/スレオニン特異的タンパク質ホスファターゼ）です。
- [ミオシン軽鎖] リン酸 + H 2 O = [ミオシン軽鎖] + リン酸
この脱リン酸化反応は平滑筋組織で起こり、筋細胞の弛緩プロセスを開始します。このように、ミオシンホスファターゼは、ミオシン軽鎖キナーゼによって開始された筋収縮プロセスを元に戻します。この酵素は、触媒領域（タンパク質ホスファターゼ1、またはPP1）、ミオシン結合サブユニット（MYPT1）、および機能が不明な3番目のサブユニット（M20）の3つのサブユニットで構成されています。触媒領域は、2つのマンガンイオンを触媒として使用してミオシンの軽鎖を脱リン酸化します。これにより、ミオシンの構造変化が起こり、筋肉が弛緩します。この酵素は高度に保存されており[1] 、すべての生物の平滑筋組織に存在します。ミオシンホスファターゼはrho関連タンパク質キナーゼによって制御されることが知られていますが、アラキドン酸やcAMPなどの他の分子も酵素を制御するかどうかについては現在議論があります。[2]
関数
平滑筋組織は主にアクチンとミオシン[3]で構成されており、 2つのタンパク質が相互作用して筋肉の収縮と弛緩を引き起こします。ミオシンIIは従来のミオシンとしても知られ、頭部と尾部ドメインからなる2つの重鎖と、「首」領域で重鎖に結合する4つの軽鎖（頭部あたり2つ）を持っています。筋肉が収縮する必要がある場合、カルシウムイオンが筋小胞体から細胞質に流れ込み、そこでカルモジュリンを活性化し、次にミオシン軽鎖キナーゼ（MLCキナーゼ）を活性化します。MLCキナーゼは、ミオシン軽鎖（MLC 20）のSer-19残基をリン酸化します。このリン酸化によってミオシンの構造変化が起こり、クロスブリッジサイクリングが活性化されて筋肉が収縮します。ミオシンは構造変化を起こすため、カルシウムと活性化MLCキナーゼの濃度が正常レベルになっても筋肉は収縮したままになります。筋肉を弛緩させるには、構造変化を元に戻す必要がある。[4]
ミオシンホスファターゼがミオシンに結合すると、リン酸基が除去されます。リン酸基がないと、ミオシンは元の構造に戻り、アクチンと相互作用して筋肉を緊張させることができないため、筋肉は弛緩します。ミオシンがMLCキナーゼによってリン酸化され、構造が変化するまで、筋肉はこの弛緩した状態のままになります。
構造
ミオシンホスファターゼは3つのサブユニットから構成されています。触媒サブユニットPP1は真核細胞中のSer/Thrホスファターゼの中でも特に重要なものの一つで、グリコーゲン代謝、細胞内輸送、タンパク質合成、細胞分裂、平滑筋収縮に関与しています。[5] 基本的な細胞機能に非常に重要であり、細胞内にはキナーゼよりもタンパク質ホスファターゼの方がはるかに少ないため、[6] PP1の構造と機能は高度に保存されています（ただし、ミオシンホスファターゼで使用される特定のアイソフォームはδアイソフォームのPP1δです）。[7] PP1は2つのマンガンイオンを脱リン酸化の触媒として使用して機能します（以下を参照）。
これらのイオンの周囲には、疎水性溝、酸性溝、C末端溝の3つの溝があるY字型の溝があります。PP1が他のサブユニットに結合していない場合、特に特異性はありません。しかし、ミオシンホスファターゼの2番目のサブユニットであるMYPT1（MW約130 kDa）に結合すると、この触媒溝の構成が変わります。その結果、ミオシン特異性が劇的に増加します。[1] したがって、MYPT1は、他の活性化因子や阻害剤が存在しない場合でも、PP1とミオシンホスファターゼに対して大きな制御力を持っていることは明らかです。
3番目のサブユニットM20（ミオシンの重要な調節サブユニットであるMLC 20と混同しないでください）は、最も小さく、最も謎めいたサブユニットです。現在、M20については、サブユニットを除去してもターンオーバーや選択性に影響がないため、触媒には必要ないことを除いてほとんどわかっていません。 [1] 調節機能があると考える人もいますが、まだ何も判明していません。[2]
機構
Ser-19からリン酸を除去するメカニズムは、グリコーゲン合成酵素の活性化など、細胞内の他の脱リン酸化反応と非常によく似ています。ミオシンの調節サブユニットMLC 20は、ミオシンホスファターゼの調節部位であるPP1とMYPT1の疎水性溝と酸性溝の両方に結合します。[1] [8] 適切な構成になると、リン酸化されたセリンと遊離水分子の両方が、活性部位の水素結合残基と、正に帯電したイオン（負のリン酸基と強く相互作用する）によって安定化されます。ミオシンホスファターゼ上のHis-125はSer-19 MLC 20にプロトンを供与し、水分子がリン原子を攻撃します。プロトンをシャッフルして安定化した後（リンへの攻撃に比べて急速に起こる）、リン酸とアルコールが形成され、両方が活性部位から離れます。
規制と人間の健康
MLCキナーゼの調節経路は十分に確立されているが、1980年代後半までは、ミオシンホスファターゼは調節されておらず、収縮/弛緩はMLCキナーゼの活性に完全に依存していると考えられていた。[2] しかし、1980年代以降、rho関連タンパク質キナーゼの阻害効果が発見され、徹底的に調査された。[11] RhoA GTPはRhoキナーゼを活性化し、MYPT1を2つの主要な阻害部位であるThr-696とThr-866でリン酸化します。[12] [13] これは、反応速度と特異性を高めるだけでなく、反応を大幅に遅くするというMYPT1の価値を完全に実証しています。しかし、テロキンを追加すると、MYPT1を脱リン酸化しないにもかかわらず、Rhoキナーゼの効果を効果的に無効にします。[12]
提案されているもう1つの制御戦略は、アラキドン酸に関係しています。緊張した筋肉組織にアラキドン酸を加えると、酸はミオシンの脱リン酸化（したがって弛緩）の速度を低下させます。しかし、アラキドン酸が阻害剤としてどのように機能するかは不明です。[4] 2つの競合する理論は、アラキドン酸が上記のrhoキナーゼカスケードの共メッセンジャーとして機能するか、MYPT1のC末端に結合するかのいずれかです。[4]
ミオシンホスファターゼの調節システムが機能不全に陥ると、重大な健康被害が生じる可能性があります。平滑筋は人間の呼吸器系、循環器系、生殖器系（およびその他の部位）に存在するため、調節不全により平滑筋が弛緩できなくなると、喘息、高血圧、勃起不全など、さまざまな問題が発生する可能性があります。[4] [14]
参照
参考文献
- ^ abcde Terrak, Mohammed; Kerff, Frederic; et al. (2004年6月17日). 「タンパク質ホスファターゼ1調節の構造的基礎」. Nature . 429 (6993): 780–4 . Bibcode :2004Natur.429..780T. doi : 10.1038/nature02582 . PMID 15164081.
- ^ abc Hartshorne, DJ; Ito, M (1998年5月). 「ミオシン軽鎖ホスファターゼ：サブユニットの構成、相互作用および調節」J Muscle Res Cell Motil . 19 (4): 325– 41. doi :10.1023/A:1005385302064. PMID 9635276. S2CID 27448238.
- ^ 174 ページ:血管平滑筋細胞: 細胞外マトリックスに対する分子的および生物学的反応。著者: Stephen M. Schwartz、Robert P. Mecham。編集者: Stephen M. Schwartz、Robert P. Mecham。協力者: Stephen M. Schwartz、Robert P. Mecham。出版社: Academic Press、1995 年。ISBN 0-12-632310-0、ISBN 978-0-12-632310-8
- ^ abcd Webb, R. Clinton (2003年11月). 「平滑筋の収縮と弛緩」.生理学教育の進歩. 27 (4): 201– 6. doi :10.1152/advan.00025.2003. PMID 14627615.
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- ^ Gomperts, Bastein D. (2009年8月19日). シグナルトランスダクション: 第2版. ロンドン: Academic Press. ISBN 978-0123694416。
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さらに読む
- Pato MD、Adelstein RS (1983)。「七面鳥砂嚢平滑筋由来のマルチサブユニットホスファターゼの精製と特性解析。カルモジュリンのミオシン軽鎖キナーゼへの結合による脱リン酸化への影響」。J . Biol. Chem . 258 (11): 7047– 54. doi : 10.1016/S0021-9258(18)32330-5 . PMID 6304072。
- Kimura K; et al. (1996). 「Rho および Rho 関連キナーゼ (Rho キナーゼ) によるミオシンホスファターゼの調節」. Science . 273 (5272): 245– 248. Bibcode :1996Sci...273..245K. doi :10.1126/science.273.5272.245. PMID 8662509. S2CID 37249779.
