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NAPQI （NAPBQIまたはN-アセチル-p-ベンゾキノンイミンとも呼ばれる）は、鎮痛剤パラセタモール（アセトアミノフェン）の異物代謝中に生成される毒性副産物である。[ 1 ]通常は少量しか生成されず、その後ほぼすぐに肝臓で解毒される。
しかし、NAPQIが効果的に解毒されない状況、特にアセトアミノフェンの過剰摂取の場合、肝臓に深刻な損傷を与える。これは摂取後3～4日で明らかになり、過剰摂取から数日後に劇症肝不全で死亡に至る可能性がある。
成人では、パラセタモールの主な代謝経路はグルクロン酸抱合です。[ 1 ]これにより、比較的毒性の低い代謝物が生成され、胆汁中に排泄されて体外に排出されます。少量の薬剤は、チトクロムP-450経路（具体的にはCYP3A4とCYP2E1）を介してNAPQIに代謝されます。NAPQIは肝組織に対して非常に毒性が高く、強力な生化学的酸化剤でもあります。[ 1 ]平均的な成人では、NAPQIは少量（治療用パラセタモール投与量の約10%）しか生成されず、グルタチオン（GSH）との抱合によって不活性化されます。NAPQIの生成量は、特定の集団によって異なります。
アセトアミノフェンが毒性を引き起こす最小投与量は、平均的な人では7.5～10gです。[ 2 ]致死量は通常10～15gです。アルコールの同時摂取はこれらの閾値を大幅に低下させます。慢性アルコール中毒者は、グルタチオンレベルの低下により、副作用を受けやすい可能性があります。[ 3 ]他の集団では、P-450酵素活性やNAPQI産生量に影響を与えるその他の要因の違いにより、より低いまたはより高い投与量で影響が出る可能性があります。しかし、一般的には、主な懸念はアセトアミノフェンの偶発的または意図的な過剰摂取です。
アセトアミノフェンの毒性量を摂取すると、通常のグルクロン酸抱合経路が飽和し、大量のNAPQIが生成されます。肝臓のグルタチオン貯蔵量は、この過剰なNAPQIとの抱合によって枯渇します。毒性が生じるメカニズムは複雑ですが、抱合されていないNAPQIと重要なタンパク質との反応、およびグルタチオンの枯渇によって引き起こされる酸化ストレスに対する感受性の増加が関与していると考えられています。 [ 4 ]
アセトアミノフェンの過剰摂取の場合、服用後8時間以内に治療を開始すれば予後は良好です。ほとんどの病院には解毒剤（アセチルシステイン）が常備されており、肝臓のグルタチオン供給を補充することで、NAPQIが安全に代謝されます。[ 1 ]解毒剤を早期に投与しないと、劇症肝不全が起こり、多くの場合腎不全を伴い、通常は数日以内に死亡します。
アセトアミノフェンの過剰摂取によりGSH（グルタチオン）が枯渇すると、NAPQIは毒性を持つようになります。グルタチオンは過剰摂取に対する重要な解毒剤です。グルタチオンはNAPQIと結合し、解毒を助けます。この働きにより、グルタチオンは細胞タンパク質のチオール基を保護します。チオール基はそうでなければ共有結合修飾を受けることになります。GSHがすべて消費されると、NAPQIはN-10ホルミルテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼやグルタミン酸デヒドロゲナーゼなどの特定の酵素に結合し始め、それらの活性を低下させ、その過程で細胞を死滅させます。これは、ミトコンドリアの機能を著しく損なうGSHの枯渇と相まって、パラセタモール毒性の発現に重要な役割を果たします。[ 4 ]
この鎮痛剤の過剰摂取に対する好ましい治療法は、 N-アセチル-L-システイン（経口または静脈内投与）の投与である[ 5 ] 。これは細胞によってL-システインに処理され、 GSHのde novo合成に使用される。