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システイン（/ ˈsɪstɪiːn /；[ 5 ]記号CysまたはC [ 6 ] ）は、 HS−CH2 − CH(NH2 ) −COOHの式を持つ準必須 [7]タンパク質構成アミノ酸です。 システインのチオール側鎖はジスルフィド結合の形成を可能にし、求核剤として酵素反応に関与することがよくあります。システインはキラルですが、自然界にはD-システインとL-システインの両方が存在します。L-システインはすべての生物におけるタンパク質モノマーであり、D-システインは哺乳類の神経系でシグナル伝達分子として機能します。[ 8 ]システインは、尿から発見されたことにちなんで名付けられました。尿は膀胱または嚢胞から得られ、ギリシャ語のκύστις kýstis、「膀胱」に由来します。[ 9 ]
チオールは酸化されやすく、ジスルフィド誘導体であるシスチンを生成する。シスチンは多くのタンパク質において重要な構造的役割を果たしている。この場合、記号Cyx が使用されることがある。[ 10 ] [ 11 ]脱プロトン化された形態は、一般的に記号Cymで表されることもある。[ 11 ] [ 10 ]
食品添加物として使用されるシステインは、E番号E920を持つ。
他のアミノ酸と同様に（タンパク質の残基としてではなく）、システインは双性イオンとして存在します。システインは、d-グリセルアルデヒドとl-グリセルアルデヒドとの相同性に基づく古いd / l表記ではlキラリティを持ちます。不斉炭素の近くの原子の原子番号に基づく新しいR / Sキラリティ表記システムでは、システイン（およびセレノシステイン）は、不斉炭素原子の2番目の隣接原子として硫黄（またはセレン）が存在するため、 Rキラリティを持ちます。その位置に軽い原子を持つ残りのキラルアミノ酸は、Sキラリティを持ちます。硫黄をセレンに置き換えると、セレノシステインになります。
システインが豊富な食品には、鶏肉、卵、牛肉、全粒穀物などがあります。高タンパク質食では、システインは血圧低下や脳卒中リスク軽減に部分的に寄与している可能性があります。[ 12 ]システインは非必須アミノ酸に分類されていますが、[ 13 ]まれに、乳幼児、高齢者、特定の代謝疾患を持つ人、または吸収不良症候群を患っている人にとって必須となる場合があります。システインは通常、トランススルフィド化経路を介して十分な量のメチオニンが利用可能であれば、正常な生理的条件下で人体によって合成されます。
L-システインの大部分は、鶏の羽や豚の毛などの動物性材料の加水分解によって工業的に得られます。広く流布している噂にもかかわらず、 [ 14 ]人間の毛髪が原料となることは稀です。[ 15 ]実際、食品添加物や化粧品の製造業者は、欧州連合では人間の毛髪を原料として合法的に調達することはできません。[ 16 ] [ 17 ]
食品添加物としてのL-システインの動物由来源の中には、コーシャ、ハラール、ビーガン、ベジタリアンの食事に反するものがある。[ 14 ]この問題を回避するために、ユダヤ教のコーシャとイスラム教のハラールの法律に準拠した合成L-システインも入手可能だが、価格は高い。[ 18 ]一般的な合成経路は、人工大腸菌株による発酵を伴う。[ 19 ]
あるいは、Evonik （旧Degussa）は置換チアゾリンからの経路を導入した。[ 20 ] Pseudomonas thiazolinophilumはラセミ2-アミノ-Δ2-チアゾリン-4-カルボン酸を加水分解してl-システインを生成する。[ 19 ]
動物では、生合成はアミノ酸セリンから始まる。硫黄はメチオニンから得られ、メチオニンは中間体S-アデノシルメチオニンを経てホモシステインに変換される。次に、シスタチオニンβ-シンターゼがホモシステインとセリンを結合させて非対称チオエーテルシスタチオニンを形成する。酵素シスタチオニンγ-リアーゼはシスタチオニンをシステインとα-ケト酪酸に変換する。この経路はトランス硫化経路と呼ばれる。植物や細菌では、システインの生合成もセリンから始まり、セリンは酵素セリントランスアセチラーゼによってO-アセチルセリンに変換される。酵素システインシンターゼは硫化物源を用いてこのエステルをシステインに変換し、酢酸を放出する。[ 21 ]
システインのチオール基は求核性があり、容易に酸化される。チオールがイオン化されると反応性が高まり、タンパク質中のシステイン残基は中性に近いpKa値を持つため、細胞内では反応性の高いチオラート型で存在することが多い。 [ 22 ]システインのチオール基は高い反応性を持つため、多くの生物学的機能を有する。
タンパク質中のチオール基は通常、以下の方法で酸化される。ここで、GSHはグルタチオン、GSSGはグルタチオンジスルフィド、RSHはチオール基を含むタンパク質であり、Rはタンパク質残基である。[ 23 ]
2 RSH → RSSR + 2 H + + 2 e −
ジスルフィド結合の形成は、タンパク質の折り畳まれた構造を安定化させる。ジスルフィド結合タンパク質の還元は、チオレドキシンまたはチオレドキシン還元酵素によって行うことができる。[ 24 ]ケラチンなど、機能するために特定の機械的特性を必要とする分泌タンパク質や膜タンパク質によく見られる。フェレドキシン-チオレドキシン系など、タンパク質調節に用いられる。
グルタチオン化は細胞質とミトコンドリアで一般的です。反応性チオールを保護することができ、タンパク質の翻訳後調節も行うことができます。グルタチオン化されたタンパク質の還元は、GSHまたはグルタレドキシンによって行うことができます。[ 24 ]
スルフェニル化は酸化還元シグナル伝達においてよく見られる反応である。ペルオキシレドキシンにおいては可逆的な反応である。
スルフィニル化はさらなる酸化であり、レドックスシグナル伝達でもよく見られる。[ 25 ]スルフィレドキシンでは可逆的である。
スルホニル化は不可逆的な酸化反応である。これはしばしばステロイドホルモンのスルホニル化またはスルホ抱合と関連付けられる。[ 26 ]
チオールは酸化還元反応を起こす能力があるため、システインおよびシステイニル残基は抗酸化特性を持つ。その抗酸化特性は、ヒトや他の生物に存在するトリペプチドであるグルタチオンに典型的に表れる。経口摂取したグルタチオン（GSH）の全身利用可能性はごくわずかであるため、構成アミノ酸であるシステイン、グリシン、グルタミン酸から生合成されなければならない。グルタミン酸はアミノ酸窒素が中間体としてグルタミン酸を介してリサイクルされるため、通常は十分であるが、食事によるシステインとグリシンの補給はグルタチオンの合成を改善する可能性がある。[ 27 ]
システインはヒトの代謝において重要な硫化物源である。鉄硫黄クラスターやニトロゲナーゼ中の硫化物はシステインから抽出され、その過程でアラニンに変換される。 [ 28 ]
鉄硫黄タンパク質以外にも、酵素中の多くの金属補因子がシステイン残基のチオラート置換基に結合している。例としては、亜鉛フィンガーやアルコール脱水素酵素の亜鉛、青色銅タンパク質の銅、シトクロムP450の鉄、[NiFe]-水素化酵素のニッケルなどが挙げられる。[ 29 ]チオール基は重金属に対しても高い親和性を持つため、メタロチオネインなどのシステインを含むタンパク質は、水銀、鉛、カドミウムなどの金属と強く結合する。 [ 30 ]銀イオンもシステインに強く結合し、システインを含むペプチドの二次構造変化を引き起こし、例えばαヘリックスの形成につながる。[ 31 ]これは亜鉛フィンガーの場合も同様で、銀イオンは亜鉛を置換し、部分的なαヘリックス構造を持つ安定な亜鉛/システインクラスターを形成することができる。αヘリックス形成の程度はシステインの数とともに増加する。[ 32 ]
メッセンジャーRNA分子がポリペプチドを生成するために翻訳される際、システインはUGUおよびUGCコドンによってコードされる。
システインは、そのチオール基と他の極性アミノ酸の側鎖の水酸基との化学的類似性に基づいて、従来親水性アミノ酸と考えられてきた。しかし、システインの側鎖は、非極性アミノ酸であるグリシンや極性アミノ酸であるセリンの側鎖よりも、ミセル内の疎水性相互作用をより安定化することが示されている。[ 33 ]さまざまなタンパク質にアミノ酸が出現する頻度の統計分析では、システイン残基はタンパク質の疎水性領域と関連していることがわかった。その疎水性傾向は、メチオニンやチロシンなどの既知の非極性アミノ酸（チロシンは極性芳香族であるが疎水性でもある[ 34 ] ）と同等であり、セリンやトレオニンなどの既知の極性アミノ酸よりもはるかに大きかった。[ 35 ]アミノ酸を最も疎水性から最も親水性までランク付けする疎水性スケールでは、タンパク質中のジスルフィド結合を形成するシステインの傾向に影響されない方法に基づいている場合でも、システインは常にスペクトルの疎水性側に位置付けられます。そのため、システインは現在、疎水性アミノ酸に分類されることが多く、[ 36 ] [ 37 ]時にはわずかに極性[ 38 ]または極性[ 7 ]に分類されることもあります。
ほとんどのシステイン残基は他のシステイン残基と共有結合してジスルフィド結合を形成し、これは一部のタンパク質、通常は細胞外培地に分泌されるタンパク質の折り畳みと安定性に重要な役割を果たします。[ 39 ]ほとんどの細胞区画は還元環境であるため、ジスルフィド結合は一般的に細胞質では不安定ですが、以下に示すいくつかの例外があります。
タンパク質中のジスルフィド結合は、システイン残基のチオール基の酸化によって形成されます。他の硫黄含有アミノ酸であるメチオニンは、ジスルフィド結合を形成できません。より強力な酸化剤は、システインを対応するスルフィン酸とスルホン酸に変換します。システイン残基は、タンパク質を架橋することで重要な役割を果たし、タンパク質の剛性を高め、タンパク質分解耐性を付与します（タンパク質の輸送はコストのかかるプロセスであるため、その必要性を最小限に抑えることは有利です）。細胞内では、ポリペプチド内のシステイン残基間のジスルフィド結合がタンパク質の三次構造を支えています。インスリンは、シスチン架橋を持つタンパク質の例であり、2つの別々のペプチド鎖が一対のジスルフィド結合によって連結されています。
タンパク質ジスルフィドイソメラーゼは、ジスルフィド結合の適切な形成を触媒します。細胞はデヒドロアスコルビン酸を小胞体へ輸送し、小胞体は周囲環境を酸化します。この環境下では、システインは一般的にシスチンに酸化され、求核剤としての機能を失います。
システインは、シスチンへの酸化以外にも、数多くの翻訳後修飾に関与している。求核性のチオール基により、システインはプレニル化などの他の基と結合することができる。ユビキチンリガーゼは、ユビキチンをその側鎖、タンパク質、およびアポトーシスサイクルにおけるタンパク質分解に関与するカスパーゼに転移させる。インテインは、触媒システインの助けを借りて機能することが多い。これらの役割は通常、還元環境であり、システインがシスチンに酸化されない細胞内環境に限られる。
システインは、遺伝暗号に組み込まれた17番目のアミノ酸であるため、「新参者」アミノ酸と考えられています。[ 40 ] [ 41 ]メチオニン、チロシン、トリプトファンなどの後から追加された他のアミノ酸と同様に、システインは強い求核性と酸化還元活性を示します。[ 42 ] [ 43 ]これらの特性は、呼吸鎖複合体IやIVなどの呼吸鎖複合体からのシステインの枯渇に寄与します。[ 44 ]呼吸鎖によって生成される活性酸素種（ROS）は、これらの複合体のシステイン残基と反応し、機能不全のタンパク質を引き起こし、老化に寄与する可能性があります。ROSに対するタンパク質の主な応答は、システインの酸化と遊離チオール基の喪失であり、[ 45 ]その結果、チイルラジカルが増加し、関連するタンパク質の架橋が起こります。[ 46 ] [ 47 ]対照的に、別の硫黄含有酸化還元活性アミノ酸であるメチオニンは、これらの生化学的特性を示さず、ミトコンドリアでコードされるタンパク質ではその含有量が比較的増加している。[ 48 ]
システイン（主にl-エナンチオマー）は、食品、医薬品、パーソナルケア産業における前駆体である。最も大きな用途の1つは、香料の製造である。例えば、システインと糖類がメイラード反応を起こすと、肉の風味が得られる。[ 49 ] l-システインは、製パンの加工助剤としても使用される。[ 50 ]
パーソナルケア分野では、システインは主にアジアにおいてパーマ液の用途に用いられています。ここでも、システインは毛髪のケラチン中のジスルフィド結合を切断するために使用されます。
システインは、生体分子の構造とダイナミクスを研究するための部位特異的標識実験において、非常に人気のある標的分子である。マレイミドは、共有結合性のマイケル付加反応を用いてシステインに選択的に結合する。EPRや常磁性緩和増強NMRのための部位特異的スピン標識においても、システインは広く用いられている。
システインは、肝臓障害や二日酔いなど、アルコールの悪影響の一部に対する予防薬または解毒剤として提案されている。アセトアルデヒドの毒性作用を打ち消す。[ 51 ]アセトアルデヒドと結合して、毒性の低い複素環メチルチオプロリンを形成する。[ 52 ]
ラットを用いた研究では、被験動物にアセトアルデヒドのLD90用量を投与した。システインを投与された群の生存率は80%であった。システインとチアミンの両方を投与した場合、すべての動物が生存した。対照群の生存率は10%であった。[ 53 ]
2020年に、L-システインがヒトにも効果がある可能性を示唆する論文が発表された。[ 54 ]
N-アセチル-L-システインは、窒素原子にアセチル基が結合したシステインの誘導体です。この化合物は栄養補助食品として販売されており、アセトアミノフェンの過剰摂取の場合の解毒剤として使用されています。 [ 55 ]
D-リボース-L-システイン（リボセイン）は、細胞内に存在する天然の抗酸化物質であるグルタチオンの内因性産生を増加させることを目的としたシステインプロドラッグとして開発された化学化合物です細胞エネルギー代謝に関与する五炭糖であるD-リボースと、グルタチオン生合成に必要なアミノ酸であるL-システインが化学的に結合したものです。 [ 56 ]
システインは羊が羊毛を生産するために必要なアミノ酸です。これは必須アミノ酸であり、飼料から摂取されます。そのため、干ばつ時には羊の羊毛生産量が減少しますが、システインを体内で生成できる遺伝子組み換え羊が開発されています。[ 57 ]
システインは多機能性であるため、さまざまな反応を起こします。チオール基の保護に多くの注目が集まっています。[ 58 ] システインのメチル化によりS-メチルシステインが得られます。ホルムアルデヒドで処理すると、チアゾリジンチオプロリンが得られます。ホスゲンおよび関連するカルボニル化剤を使用すると、システインはプロシステインになります。
システインは金属イオンと反応すると様々な配位錯体を形成する。 [ 59 ] この配位挙動は多くの金属-システインメタロ酵素に見られる。
他のほとんどのアミノ酸と比較して、システインははるかに毒性が高い。[ 60 ]
1884年、ドイツの化学者オイゲン・バウマンは、システインを亜鉛で還元するとモノマーが得られることを発見し、それを「システイン」と名付けた。[ 61 ] システインとシスチンの容易な酸化還元相互変換は、「他のどのアミノ酸よりもタンパク質化学者に多くの謎を与えてきた」。[ 62 ]
…L-システイン塩酸塩または塩酸塩一水和物。ヒトの毛髪をこの物質の供給源として使用することはできません。
…附属書II 化粧品に使用禁止物質リスト…416 ヒト由来の細胞、組織又は製品
