急性肝不全

急性肝不全（ ALF）では、肝性脳症により脳浮腫、昏睡、脳ヘルニアが生じ、最終的には死に至ります。脳症の検出はALFの診断において中心的な役割を果たします。脳症は、高次脳機能の軽微な障害（例えば、グレードIの気分、集中力）から深い昏睡（グレードIV）まで様々です。急性および超急性肝不全として発症した患者は、脳浮腫およびグレードIVの脳症を発症するリスクが高くなります。病因は依然として不明ですが、いくつかの現象の結果であると考えられます。脳内には、アンモニア、メルカプタン、セロトニン、トリプトファンなどの毒性物質が蓄積します。これは神経伝達物質レベルと神経受容体の活性化に影響を与えます。脳血流の自己調節が障害され、嫌気性解糖と酸化ストレスに関連しています。神経細胞のアストロサイトはこれらの変化を受けやすく、腫脹して頭蓋内圧の上昇を引き起こします。炎症性メディエーターも重要な役割を果たします。^{[ 2 ] [ 4 ] [ 5 ]}

残念ながら、乳頭浮腫や瞳孔反射の消失などの頭蓋内圧上昇の兆候は信頼性が低く、疾患の後期に現れます。 脳のCT画像も早期の脳浮腫の検出には役立ちませんが、脳内出血を除外するためによく行われます。硬膜下経路による侵襲的な頭蓋内圧モニタリングがしばしば推奨されますが、合併症のリスクと可能性のある利益を比較検討する必要があります（致命的な出血は1%）。^{[ 6 ]} 目標は、頭蓋内圧を25 mm Hg未満、脳灌流圧を50 mm Hg以上に維持することです。^{[ 2 ]}  

凝固障害はALFのもう一つの主要な特徴です。肝臓は、ほぼすべての凝固因子と、凝固および線溶の阻害因子の合成において中心的な役割を果たしています。肝細胞壊死は、多くの凝固因子とその阻害因子の合成障害を引き起こします。前者はプロトロンビン時間の延長を引き起こし、これは肝障害の重症度をモニタリングするために広く使用されています。血小板機能障害（血小板の量的および質的欠陥の両方）が顕著に現れます。より大きく活性の高い血小板の喪失を伴う進行性血小板減少症はほぼ普遍的です。DICの有無にかかわらず血小板減少症は、脳内出血のリスクを高めます。^{[ 7 ]}

腎不全はよく見られ、ALF患者の50%以上にみられる。原因としては、アセトアミノフェンなどの薬剤による急性尿細管壊死、あるいは高力動循環による肝腎症候群や機能的腎不全などが挙げられる。^{[ 8 ]}尿素産生障害のため、血中尿素窒素は腎機能障害の程度を反映しない。^{[ 9 ]}

ALF患者の約60%は、感染の有無に関わらず全身性炎症症候群の基準を満たします。 ^{[ 10 ]}これはしばしば多臓器不全につながります。オプソニン化、走化性、細胞内殺菌の障害による宿主防御機構の障害は、敗血症のリスクを大幅に増加させます。グラム陽性菌による細菌性敗血症と真菌性敗血症は、それぞれ患者の最大80%と30%に見られます。^{[ 7 ]}

低ナトリウム血症は、水分貯留とNa/K ATPase阻害による細胞内ナトリウム輸送の変化により、ほぼ普遍的に見られる所見である。^{[ 11 ] [ 12 ]}低血糖（肝グリコーゲン貯蔵量の減少と高インスリン血症による）、低カリウム血症、低リン血症、代謝性アルカローシスは、腎機能とは無関係にしばしば見られる。乳酸アシドーシスは、主にパラセタモール（アセトアミノフェンとも呼ばれる）の過剰摂取で発生する。

全身血管抵抗の低下による末梢血管拡張を伴う高力動循環は、低血圧を引き起こす。心拍出量は代償的に増加する。ALF症例の60%で副腎機能不全が認められており、血行動態の悪化に寄与していると考えられる。^{[ 13 ]}また、酸素輸送と利用にも異常がある。組織への酸素供給は十分であるが、組織の酸素摂取量が減少するため、組織低酸素症と乳酸アシドーシスが生じる。^{[ 14 ]}

肺合併症は患者の最大50%に発生します。^{[ 15 ]}重度の肺損傷と低酸素血症は高い死亡率につながります。重度の肺損傷のほとんどは、敗血症の有無にかかわらずARDSによるものです。肺出血、胸水、無気肺、肺内シャントも呼吸困難の原因となります。

妊娠後期には肝機能が著しく低下し、血液検査で容易にモニタリングできます。妊娠後期の急性肝不全の初期臨床症状には、運動機能低下、食欲不振、濃い琥珀色の尿、重​​度の黄疸、吐き気、嘔吐、腹部膨満などがあります。^{[ 16 ]}妊娠後期の急性肝不全が原因で死亡した患者のうち、大多数は経腟分娩を経験していました。^{[ 17 ]}

急性肝不全は、「既知の肝疾患の既往歴のない患者において、肝細胞機能障害、特に凝固障害および精神状態の変化（脳症）が急速に進行すること」と定義される。^{[ 27 ] 1557ページ}

急性肝不全の診断は、身体診察、検査所見、病歴、既往歴に基づいて、それぞれ精神状態の変化、凝固障害、発症の速さ、既知の肝疾患の有無を確認する。^{[ 27 ] 1557ページ}

「急速」の正確な定義はやや曖昧で、肝症状の発現から脳症の発現までの時間に基づいて、いくつかの異なる分類が存在する。ある分類では、「急性肝不全」を、肝症状の発現から26週間以内に脳症を発症することと定義している。これはさらに、「劇症肝不全」（8週間以内に脳症を発症）と「亜劇症肝不全」（8週間後から26週間以内に脳症を発症）に細分化される。^{[ 28 ]}別の分類では、「超急性」を7日以内の発症、「急性」を7～28日の発症、「亜急性」を28～24週の発症と定義している。^{[ 27 ] 1557ページ}

ALFは精神状態の急速な悪化や多臓器不全の可能性を伴うことが多いため、患者は集中治療室で管理されるべきである。^{[ 30 ]}移植センターにいない患者の場合、ALFが急速に進行する可能性があるため、移植施設への早期の相談が不可欠である。したがって、精神状態に異常が見られる患者では、移植センターへの転院計画を開始すべきである。解毒剤や特異的治療を早期に開始することで、肝移植の必要性を回避し、予後不良の可能性を減らすことができる。ALFの特定の原因に対する適切な対策については、この章の後半で詳しく説明する。^{[ 31 ]}

グレード I〜II の脳症の患者は、肝移植施設に移送し、移植待機リストに登録する必要があります。意識状態の変化または障害の他の原因を除外するために、脳のコンピュータ断層撮影 (CT) スキャンを検討してください。刺激と過度の水分補給は頭蓋内圧 (ICP) の上昇を引き起こす可能性があるため、避ける必要があります。制御不能な興奮は、少量の短時間作用型ベンゾジアゼピンで治療できます。この段階でラクツロースを検討できます。ALFSG による 117 人の患者に関する予備報告では、診断後最初の 7 日間のラクツロースの使用は生存時間のわずかな増加と関連していますが、脳症の重症度や全体的な転帰には違いがないことが示唆されています。グレード III〜IV の脳症に進行した患者には、気道保護のために挿管が一般的に必要です。多くの施設では、脳血流量を減少させる可能性があるため、鎮静にプロポフォールを使用しています。ベッドの頭部を30度まで上げ、電解質、血液ガス、血糖値、神経学的状態を頻繁にモニタリングする必要があります。^{[ 32 ] [ 33 ]}

心拍出量の増加と全身血管抵抗の低下はALFの特徴である。肺動脈カテーテル挿入を検討すべきである。低血圧は優先的に輸液で治療すべきであるが、輸液補充で平均動脈圧が50～60mmHgに維持できない場合は、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドパミンなどの昇圧剤による全身性血管収縮サポートを使用すべきである 。血管収縮剤（特にバソプレシン）は避けるべきである。^{[ 34 ]}

急性肝不全の患者では、肺水腫や肺感染症がよく見られます。人工呼吸器が必要になる場合があります。しかし、呼気終末陽圧は脳浮腫を悪化させる可能性があります。^{[ 35 ]}

肝性凝固因子の合成障害、低度線溶、および血管内凝固は、ALF の典型的な症状です。血小板減少症はよくみられ、機能不全の場合もあります。補充療法は、出血がある場合、または侵襲的処置の前にのみ推奨されます。ビタミン K は、栄養状態が悪いかどうかにかかわらず、異常なプロトロンビン時間を治療するために投与できます。組換え型第 VIIa 因子の投与は有望であることが示されていますが、この治療法にはさらなる研究が必要です。ヒスタミン H2 受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬、またはスクラルファートによる消化管出血予防の使用が推奨されます。^{[ 36 ]}

グレードIまたはIIの脳症患者では、経腸栄養を早期に開始すべきである。経腸栄養が禁忌である場合にのみ、非経口栄養を使用するべきである。非経口栄養は感染のリスクを高めるからである。タンパク質の厳格な制限は有益ではない。タンパク質60g/日が一般的に妥当である。輸液は、晶質液（例：生理食塩水）よりも膠質液（例：アルブミン）で行うことが好ましい。すべての輸液には、正常血糖を維持するためにブドウ糖が含まれているべきである。ALFでは、複数の電解質異常がよくみられる。低カリウム血症は腎臓のアンモニア産生を増加させ、脳症を悪化させる可能性があるため、低カリウム血症の補正が不可欠である。低リン血症は、アセトアミノフェン誘発性ALF患者および腎機能が正常な患者で特に多くみられる。ALF患者の多くで低血糖がみられ、これは肝グリコーゲン貯蔵量の枯渇と糖新生障害によることが多い。血漿グルコース濃度をモニタリングし、必要に応じて高張グルコースを投与すべきである。^{[ 37 ]}

急性肝不全（ALF）では細菌感染症や真菌感染症がよくみられ、ある研究ではALF患者の80%で培養検査により感染が確認されています。細胞性免疫および体液性免疫の障害、留置カテーテル、昏睡、広域抗生物質、免疫抑制剤の使用などが感染リスクを高めます。発熱や喀痰などの局所的な感染症状はしばしばみられず、基礎疾患としての感染過程の唯一の手がかりは、脳症や腎機能の悪化である場合もあります。頻繁な培養検査（血液、尿、喀痰）、胸部X線検査、腹水穿刺を行うための閾値を低く設定する必要があります。連鎖球菌やブドウ球菌など、皮膚から侵入する細菌が優勢となる傾向があります。予防的抗生物質の効果はほとんど認められていないため、積極的なサーベイランスが不可欠です。真菌感染症、特に広域抗生物質の使用状況下ではよく見られ、播種性真菌血症は予後不良の兆候である。^{[ 38 ]}

移植の登場により、移植前の時代の生存率はわずか15%から、今日では60%以上にまで向上しました。肝移植は多くの急性肝不全（ALF）患者に適応があり、56～90%の生存率を達成できます。移植に加えて、集中治療の改善やアセトアミノフェンなどのより良性の原因への傾向も、生存率の向上に貢献しています。自然生存率は現在約40%です。ALF患者への移植の適用は依然として低く、この治療法の潜在能力が十分に発揮されていないことを示唆しています。移植の結果を左右する主要な要因の1つは、移植片のタイムリーな入手です。米国最大規模の研究では、患者のわずか29%しか肝移植を受けられず、全体の10%（移植待機リストに登録された患者の4分の1）が待機リストで死亡しました。他の研究シリーズでは、移植待機リストに登録された患者の死亡率が40%にも達すると報告されています。 ALFSGでは、移植率は短期自然生存率が低いグループで高く、全グループで全体的な生存率は同程度でした。アセトアミノフェン73%、薬剤誘発70%、原因不明グループ64%、その他の原因61%。3週間以内に死亡した101人の患者の死因には、脳浮腫、多臓器不全、敗血症、不整脈または心停止、呼吸不全が含まれていました。入院後の死亡までの期間の中央値は5日でした。^{[ 38 ]}

静脈内投与のN-アセチルシステインはアセトアミノフェン中毒には有効であることがわかっているが、アセトアミノフェンとは無関係の急性肝不全には有効ではない。^{[ 39 ] [ 40 ]}