CYP2E1

シトクロムP450 2E1（略称CYP2E1、EC 1.14.13.n7 ）は、体内の異物代謝に関与するシトクロムP450混合機能酸化酵素系のメンバーです。この酵素群は、CYP1、CYP2、CYP3などのいくつかのサブカテゴリーに分けられ、これらがグループとして哺乳類における異物分解の大部分を担っています。^{[ 5 ]}

CYP2E1自体はこれらの反応のうち比較的少ない数（既知のP450媒介薬物酸化の約4%）しか行わないが、CYP2E1および関連酵素であるCYP1A2とCYP3A4は、脂肪酸酸化などの基本的な代謝反応に加えて、体内に取り込まれる多くの有毒な環境化学物質や発がん物質の分解に関与している。^{[ 6 ]}

CYP2E1タンパク質は小胞体に局在し、エタノール、糖尿病状態、飢餓によって誘導されます。この酵素は、エタノール、アセトン、アセタールなどの内因性基質だけでなく、ベンゼン、四塩化炭素、エチレングリコール、タバコの煙に含まれる前変異原性物質であるニトロソアミンなどの外因性基質も代謝します。基質の種類が多いため、この酵素は糖新生、肝硬変、糖尿病、癌など、さまざまなプロセスに関与している可能性があります。^{[ 7 ]}

CYP2E1は肝臓で高レベルで発現する膜タンパク質であり、肝臓の全チトクロムP450 mRNAの約50% ^{[ 8 ]}、肝臓のチトクロムP450タンパク質の7% ^{[ 9 ]}を構成しています。したがって、肝臓はほとんどの薬剤がCYP2E1によって直接、または体外への排泄促進によって不活性化される場所です。

CYP2E1酵素は、ジメチルホルムアミド、アニリン、ハロゲン化炭化水素 などの毒性のある実験用化学物質を含む、主に小型の極性分子を代謝します（下表参照）。これらの酸化は多くの場合、体に有益ですが、特定の発がん物質や毒素はCYP2E1によって生体内活性化されるため、この酵素は特定の種類の薬剤によって引き起こされる肝毒性の発症に関与しています（下記の疾患関連性の項を参照）。

CYP2E1 は、ヒトにおけるエタノールからアセトアルデヒドおよび酢酸への変換を含むいくつかの重要な代謝反応にも関与しており、 ^{[ 10 ]}アルコール脱水素酵素およびアルデヒド脱水素酵素と協働して作用します。アセチル-CoAからグルコースへの変換シーケンスでは、CYP2E1 はアセトンをヒドロキシアセトン(アセトール) を経てプロピレングリコールおよびメチルグリオキサールに変換し、これらはピルビン酸、酢酸、および乳酸の前駆体となります。^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

CYP2E1は、アラキドン酸などの脂肪酸のω-1水酸化などの内因性脂肪酸の代謝も行い、糖尿病や肥満に関連する可能性のある重要なシグナル伝達経路に関与しています。^{[ 14 ]}したがって、アラキドン酸を19-ヒドロキシエイコサテトラエン酸（19-HETE）に代謝するモノオキシゲナーゼとして機能します（ 20-ヒドロキシエイコサテトラエン酸を参照）。しかし、ドコサヘキサエン酸をエポキシド、主に19 R、20 S -エポキシエイコサペンタエン酸と19 S、20 R -エポキシエイコサペンタエン酸異性体（19,20-EDPと呼ばれる）に、またエイコサペンタエン酸をエポキシド、主に17 R、18 S -エイコサテトラエン酸と17 S、18 R -エイコサテトラエン酸異性体（17,18-EEQと呼ばれる）に代謝するエポキシゲナーゼ活性としても作用します。^{[ 15 ]} 19-HETEは、細動脈を収縮させ、血圧を上昇させ、炎症反応を促進し、さまざまなタイプの腫瘍細胞の増殖を刺激するなど、広範囲に活性なシグナル伝達分子である20-HETEの阻害剤です。しかしながら、 19-HETEが20-HETEを阻害する生体内での能力と意義は実証されていません。EDP（エポキシドコサペンタエン酸）およびEEQ（エポキシエイコサテトラエン酸）代謝物は幅広い活性を有しています。様々な動物モデルおよび動物組織やヒト組織を用いたin vitro研究において、高血圧および疼痛知覚を低下させ、炎症を抑制し、血管新生、内皮細胞遊走および内皮細胞増殖を阻害し、ヒト乳癌および前立腺癌細胞株の増殖および転移を阻害します。^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]} EDPおよびEEQ代謝物は、動物モデルと同様にヒトでも機能し、オメガ3脂肪酸であるドコサヘキサエン酸およびエイコサペンタエン酸の産物として、食事性オメガ3脂肪酸に起因する多くの有益な効果に寄与していると考えられています。^{[ 16 ] [ 19 ] [ 20 ]} EDPおよびEEQ代謝物は寿命が短く、エポキシドヒドロラーゼによって生成後数秒または数分以内に不活性化されます。特に可溶性エポキシドヒドロラーゼであり、局所的に作用する。CYP2E1は、引用されたエポキシドの形成に大きく寄与するとは考えられていないが^{[ 19 ]}、特定の組織で局所的に作用してそうする可能性がある。

CYP2E1は、他のヒト膜結合型シトクロムP450酵素に共通する構造モチーフを示し、12個の主要なαヘリックスと4個のβシートから構成され、その間に短い介在ヘリックスが散在している。^{[ 14 ]}このクラスの他の酵素と同様に、 CYP2E1の活性部位には、基質の酸化を実行するために必要な電子伝達ステップを媒介するヘム中心に結合した鉄原子が含まれている。CYP2E1の活性部位は、ヒトP450酵素で観察される最小のものであり、その容量が小さいのは、115位にイソロイシンが導入されたことが一因である。この残基の側鎖はヘム中心の上に突き出ており、この位置にかさばらない残基を持つ関連酵素と比較して活性部位の体積を制限している。^{[ 14 ]}活性部位に突き出ているT ^{303は、反応性鉄中心の上に基質を配置するのに特に重要であり、そのため多くのシトクロム P450 酵素で高度に保存されています。 [ 14 ]}そのヒドロキシル基は、基質上の潜在的な受容体に水素結合を供与するのに適した位置にあり、そのメチル基も活性部位内の脂肪酸の配置に関与していることが示唆されています。^{[ 25 ] [ 26 ] L 368}を含む活性部位に近いいくつかの残基は、狭窄した疎水性アクセス チャネルを構成するのに役立ち、これは、小分子や脂肪酸の ω-1 ヒドロキシル化に対する酵素の特異性を決定するのにも重要である可能性があります。^{[ 14 ]}

CYP2E1は肝臓で高レベルで発現し、体内の毒素を除去する働きをします。^{[ 8 ] [ 9 ]}この過程で、CYP2E1はパラセタモール（アセトアミノフェン）、ハロタン、エンフルラン、イソフルランなど、さまざまな一般的な麻酔薬を生物活性化します。 ^{[ 6 ]}これらの分子のCYP2E1による酸化は、ハロタンからトリフルオロ酢酸クロリド^{[ 31 ]}やパラセタモール（アセトアミノフェン）からNAPQIなどの有害物質を生成する可能性があり、患者に観察される肝毒性の主な原因となっています。

CYP2E1 およびその他のシトクロム P450 酵素は、触媒作用が正しく調整されていない場合、活性部位で意図せず活性酸素種 (ROS) を生成することがあり、その結果、脂質過酸化やタンパク質および DNA の酸化が起こる可能性があります。^{[ 14 ]} CYP2E1 は他の P450 酵素と比較してこの現象に対して特に感受性が高く、その発現レベルが多くの疾患状態で観察される負の生理学的影響に重要である可能性が示唆されています。^{[ 14 ]}

^{CYP2E1の発現レベルは、エタノール摂取[ 32 ]} 、糖尿病^{[ 33 ]} 、断食[ ^{34 ] 、肥満[ 35 ]}など、さまざまな食事因子や生理因子と相関している。酵素の細胞内レベルは分子シャペロンHSP90によって制御されていると考えられ、HSP90はCYP2E1と結合するとプロテアソームへの輸送とそれに続く分解を可能にする。エタノールやその他の基質はこの結合を阻害し、それらの存在下で観察される発現レベルの上昇につながる可能性がある^{[ 36 ]} 。したがって、これらの健康状態に伴うCYP2E1の発現増加は、体内のROS産生速度を増加させることによって、これらの健康状態の病因に寄与する可能性がある^{[ 14 ] 。}

Y Huらによる1995年の論文によると、ラットを用いた研究では、絶食のみの場合、CYP2E1の発現量が8～9倍に増加するのに対し、3日間連続で絶食と大量のエタノール投与の両方を行ったラットでは、酵素レベルが20倍に増加し、総触媒能も16倍に増加したことが明らかになった。飢餓は肝細胞におけるCYP2E1 mRNAの産生を促進する一方、アルコールは翻訳後の酵素自体を安定化させ、通常の細胞タンパク質分解プロセスによる分解から保護するため、両者は独立した相乗効果を発揮すると考えられる。

ウサギのCYP2E1酵素を過剰発現するように遺伝子操作された樹木がある。これらの遺伝子組み換え樹木は、植物浄化として知られるプロセスで、地下水から汚染物質を除去するために使用されている。^{[ 37 ]}

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• UCSCゲノムブラウザにあるヒトCYP2E1ゲノム位置およびCYP2E1遺伝子詳細ページ。