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AM404 （ N-アラキドノイルフェノールアミンとも呼ばれる）[ 1 ] [ 2 ]は、パラセタモール（アセトアミノフェン）の活性代謝物であり、その鎮痛作用[ 3 ]および抗けいれん作用[ 4 ]の全部または一部を担っている。化学的には、 4-アミノフェノールとアラキドン酸から形成されるアミドである。AM404は、アレクサンドロス・マクリヤニスとそのチームによって発見されたAMカンナビノイドの1つである。
AM404は、パラセタモールを服用している動物の脳や人間の脳脊髄液中に見られます。これは、FAAHの作用により4-アミノフェノールから生成されます。 [ 5 ] [ 6 ]
また、末梢感覚ニューロンによって4-アミノフェノールから試験管内でも生成される。 [ 7 ]
AM404はカンナビノイド受容体CB1およびCB2の弱いアゴニストであり、エンドカンナビノイドトランスポーターの阻害剤であり、 TRPV1の強力な活性化剤であり[ 5 ]、Na v 1.8および1.7の非常に強力な阻害剤である[ 7 ]。シクロオキシゲナーゼ（COX）を弱く阻害する[ 8 ] 。エンドカンナビノイドシステム、TRPV1、およびCOXは、痛みおよび体温調節経路に関与している[ 8 ] 。Na v 1.8および1.7は末梢痛覚に関与している[ 7 ] 。
AM404はカンナビノイド受容体CB1およびCB2の弱いアゴニストである。[ 5 ]
AM404はシナプス間隙内の内因性カンナビノイドであるアナンダミドの濃度を上昇させ、鎮痛作用に寄与することが確立されている。 [ 8 ]これはエンドカンナビノイドトランスポーターの阻害を伴うことがよく知られているが、どのトランスポーターが関与しているかはまだ特定されていない。[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]
AM404は当初、内因性カンナビノイド再取り込み阻害剤として報告され、一般的な選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）抗うつ薬がセロトニンの再取り込みを阻害するのとほぼ同じように、アナンダミドやその他の関連化合物がシナプス間隙から戻ってくるのを阻害すると考えられていました。AM404の作用機序に関する以前の研究では、細胞内FAAHによるアナンダミドの加水分解が細胞内/細胞外アナンダミドの平衡を変化させるため、AM404による脂肪酸アミド加水分解酵素（FAAH）の阻害が、AM404に帰属されるすべての再取り込み特性の原因であると示唆されていました。 [ 10 ]しかし、FAAHノックアウトマウスに関する最近の研究では、脳細胞はFAAH活性とは無関係な選択的輸送機構を介してアナンダミドを取り込むことが分かっており、これは事実ではありません。[ 9 ] AM404によって阻害されるのはこの機構です。
AM404はTRPV1アゴニスト[ 11 ]であり、シクロオキシゲナーゼCOX-1およびCOX-2の阻害剤でもあるため、プロスタグランジン合成を減弱させる。
末丸ら（2018）[ 12 ]によると、AM404の抗けいれん作用はTRPV1を介して媒介され、CB1受容体が関与するという以前の説明を否定している。[ 4 ]
AM404は末梢神経系の電位依存性ナトリウムチャネルを阻害することも報告されており、その効力は以前に提案された標的に対する効力よりもはるかに高い。具体的には、ナノモル濃度でin vitroにおいてNa v 1.8および1.7チャネルを阻害する。[ 7 ]ラットの後肢にAM404を注射すると、処置した肢の痛覚閾値は上昇するが、処置していない肢の痛覚閾値は上昇しないため、この効果の末梢性であることが確認される。また、患部に直接注射すると、他のいくつかのin vivoモデルにおける疼痛反応も低下する。パラセタモールの他の試験済み代謝物は、 in vitroで疼痛感知ナトリウムチャネルを遮断しない。[ 13 ]