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メトヘモグロビン血症、またはメトヘモグロビン血症は、血液中のメトヘモグロビン濃度の上昇状態です。 [ 2 ]症状としては、頭痛、めまい、息切れ、吐き気、筋力低下、皮膚の青色化（チアノーゼ）などが挙げられます。[ 2 ]合併症としては、けいれんや不整脈などが挙げられます。[ 3 ] [ 4 ]
メトヘモグロビン血症は、特定の薬剤、化学物質、または食品が原因で起こる場合もあれば、遺伝する場合もあります。[ 2 ]関与する物質には、ベンゾカイン、亜硝酸塩、またはダプソンが含まれる場合があります。[ 3 ]根本的なメカニズムは、ヘモグロビン中の鉄の一部が二価鉄[Fe2 + ]から三価鉄[Fe3 + ]に変換されることです。[ 3 ]診断は、症状と酸素療法で改善しない低血中酸素に基づいて疑われることが多いです。[ 3 ]診断は、血液ガス分析によって確定されます。[ 3 ]
治療は一般的に酸素療法とメチレンブルーで行われます。[ 3 ]その他の治療法としては、ビタミンC、交換輸血、高圧酸素療法などがあります。[ 3 ]治療による予後は概ね良好です。[ 3 ]メトヘモグロビン血症は比較的まれで、ほとんどの症例は遺伝性ではなく後天性です。[ 3 ]
メトヘモグロビン血症（メトヘモグロビン濃度が10%以上）の兆候と症状には、息切れ、チアノーゼ、精神状態の変化（約50%）、頭痛、疲労、運動不耐性、めまい、意識喪失などがあります。[ 5 ]
重度のメトヘモグロビン血症（メトヘモグロビン値が50%以上）の人は、発作、昏睡、そして死（70%以上）を起こす可能性があります。[ 6 ]健康な人は、メトヘモグロビン値が15%未満であれば、多くの症状を示さないかもしれません。しかし、貧血、心血管疾患、肺疾患、敗血症などの併存疾患のある人、または異常ヘモグロビン種（カルボキシヘモグロビン、スルホヘモグロビン血症、鎌状ヘモグロビンなど）のある人は、はるかに低いレベル（5～8%程度）でも中等度から重度の症状を経験する可能性があります。
メトヘモグロビン血症は後天的に発症することがある。[ 7 ] メトヘモグロビン血症の古典的な薬剤原因としては、様々な抗生物質（トリメトプリム、スルホンアミド、ダプソン[ 8 ]）、局所麻酔薬（特にアルチカイン、ベンゾカイン、プリロカイン[ 9 ]、リドカイン[ 10 ]）、アニリン染料、メトクロプラミド、ラスブリカーゼ、ウンベロン、塩素酸塩、臭素酸塩、亜硝酸塩などが挙げられる。[ 11 ] 硝酸塩はメトヘモグロビン血症の原因となる可能性が疑われている。[ 12 ]
健康な人では、赤血球に通常存在する保護酵素系がメトヘモグロビンを速やかにヘモグロビンに還元し、メトヘモグロビン濃度を総ヘモグロビン濃度の1%未満に維持します。しかし、ベンゾカイン、ダプソン、硝酸塩などの外因性酸化薬とその代謝物に曝露されると、メトヘモグロビン生成速度が最大1000倍に増加し、保護酵素系の処理能力を超え、メトヘモグロビン濃度が急激に上昇する可能性があります。
生後 6 か月未満の乳児は、赤血球中の重要なメトヘモグロビン還元酵素 ( NADH-シトクロム b5 還元酵素) のレベルが低い。このため、飲料水中の硝酸塩の摂取、脱水 (通常は下痢を伴う胃腸炎による)、敗血症、またはベンゾカインやプリロカインを含む局所麻酔薬によるブルーベビー症候群などによるメトヘモグロビン血症のリスクが非常に高い。農業用肥料に使用される硝酸塩は、地中に漏れて井戸水を汚染する可能性がある。現在の EPA の飲料水硝酸態窒素 10 ppm の基準は、特に乳児を保護するために設定されている。[ 13 ]歯茎や喉に塗布されるベンゾカイン(乳児の歯が生えるジェルや喉の痛みのトローチによく使用される) は、メトヘモグロビン血症を引き起こす可能性がある。[ 14 ] [ 15 ]
ジアホラーゼI（シトクロムb5還元酵素）という酵素 の欠乏により、メトヘモグロビン濃度が上昇し、メトヘモグロビン患者の血液の酸素運搬能力が低下します。メトヘモグロビン患者の動脈血は、赤色ではなく褐色になります。このため、白人患者の皮膚は青みがかった色になります。遺伝性メトヘモグロビンは劣性遺伝子によって引き起こされます。片方の親だけがこの遺伝子を持っている場合、子供の皮膚の色は正常ですが、両親がともにこの遺伝子を持っている場合、子供の皮膚が青みがかった色になる可能性があります。
先天性メトヘモグロビン血症のもう一つの原因は、ヘモグロビンM（HbM）やヘモグロビンH（HbH）などの異常ヘモグロビン変異体を持つ患者に見られるもので、これらの変異体は酵素系が正常に機能しているにもかかわらず、還元反応を起こしにくい。
ピルビン酸キナーゼ欠損症の患者では、ジアホラーゼIの必須補因子であるNADH の産生障害により、メトヘモグロビン血症が発生することもある。同様に、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ欠損症の患者では、別の補因子であるNADPHの産生障害が発生する可能性がある。[ 16 ]
鉄(III)の酸素に対する親和性は低下している。メトヘモグロビンへの酸素の結合により、同じ四量体ヘモグロビン単位内の鉄(II)状態にある残りのヘム部位の酸素に対する親和性が高まる。 [ 17 ] これにより、赤血球が組織に酸素を放出する能力が全体的に低下し、それに伴い酸素-ヘモグロビン解離曲線が左にシフトする。赤血球中のメトヘモグロビン濃度が上昇すると、組織低酸素症が発生する可能性がある。[ 18 ]
通常、 COオキシメトリー検査で測定すると、メトヘモグロビン濃度は1%未満です。血液中のメトヘモグロビン濃度の上昇は、赤血球内の酸化ストレスに対する防御機構が限界に達し、ヘモグロビン分子のヘム基にある酸素運搬鉄イオン（Fe 2+）が酸化されて鉄イオン（Fe 3+）に変化することによって起こります。これによりヘモグロビンがメトヘモグロビンに変化し、組織への酸素供給能力が低下して低酸素状態になります。その結果、血液が青みがかったり、チョコレートブラウン色になったりすることがあります。自然発生したメトヘモグロビンは、通常、NADHメトヘモグロビン還元酵素（シトクロムb5還元酵素）（主要経路）、NADPHメトヘモグロビン還元酵素（副経路）、そして程度は低いもののアスコルビン酸およびグルタチオン酵素系などの保護酵素系によって還元され（正常ヘモグロビンに再生される）。これらの酵素系に障害が生じると、メトヘモグロビン血症を引き起こす。低酸素症は、メトヘモグロビンの酸素結合能の低下に加え、同じヘモグロビン分子内の他のサブユニットの酸素結合親和性の増加によって発生し、これにより正常な組織酸素濃度で酸素を放出することができなくなる。
メトヘモグロビン血症の診断は、典型的な症状、示唆的な病歴、パルスオキシメトリー測定での低酸素飽和度（SpO2）、および酸素療法でこれらの症状（チアノーゼと低酸素症）が改善しないことによって行われます。確定的な検査は、COオキシメーターまたは動脈血ガス検査でのメトヘモグロビン値の測定です。[ 3 ] メトヘモグロビン値が高い動脈血は、酸素を含む通常の鮮やかな赤色の動脈血と比較して、特徴的なチョコレートブラウン色を呈します。この色は、基準チャートと比較することができます。[ 6 ]
動脈血ガス分析における SaO2 の計算は、ヘモグロビンがオキシヘモグロビンまたはデオキシヘモグロビンのいずれかであるという前提で計算されるため、実際よりも高い値を示します。しかし、コオキシメトリーでは、メトヘモグロビン濃度とヘモグロビンの割合を区別できます。 [ 3 ] 同時に、パルスオキシメーターで測定される SpO2 濃度は、メトヘモグロビンがオキシヘモグロビンとデオキシヘモグロビンの比率を計算するために使用する 2 つの波長でパルスオキシメーターの光を吸収するため、実際よりも高い値を示します。たとえば、メトヘモグロビン濃度が 30 ～ 35% の場合、この光吸収の比率は 1.0 となり、SpO2 が 85% と実際よりも高い値を示します。[ 3 ]
皮膚が青みがかった色になる原因となるその他の疾患には、銀皮症、スルホヘモグロビン血症、心不全[ 3 ] 、アミオダロン誘発性皮膚の青みがかった色素沈着、腸性肢端皮膚炎[ 3 ]などがあります。
メトヘモグロビン血症は、酸素補給とメチレンブルーで治療できます。[ 19 ]メチレンブルーは、1%溶液（10 mg/ml）として、1～2 mg/kgを5分かけてゆっくりと静脈内投与します。通常はすぐに効果が現れますが、最初の投与から1時間後にメトヘモグロビン濃度が高い場合は、1時間後に投与を繰り返すことができます。メチレンブルーはモノアミン酸化酵素を阻害するため、 SSRI（選択的セロトニン再取り込み阻害薬）と併用するとセロトニン毒性が起こる可能性があります。[ 20 ]
メチレンブルーはヘモグロビン中の鉄を正常な（還元された）酸素運搬状態に戻します。[ 4 ]これは、NADPHメトヘモグロビン還元酵素に人工電子受容体（メチレンブルーやフラビンなど）を提供することによって達成されます（赤血球には通常これがなく、メチレンブルーの存在により、酵素は正常の5倍のレベルで機能します）。[ 21 ] NADPHはヘキソース一リン酸シャントを介して生成されます。
遺伝的に誘発された慢性低レベルメトヘモグロビン血症は、経口メチレンブルーを毎日服用することで治療できます。また、ビタミンCは、慢性メトヘモグロビン血症に伴うチアノーゼを軽減することがあり、メチレンブルーが入手できない、または禁忌である場合（例えば、G6PD欠損症の人）に役立つことがあります。[ 22 ]ジアホラーゼ（シトクロムb5還元酵素）は通常、赤血球の還元能力のごく一部しか担っていませんが、外因性補因子（メチレンブルーなど）によって薬理学的に活性化され、通常の活性レベルの5倍まで活性化されます。
メトヘモグロビン血症は、肝臓でのメトヘモグロビン還元酵素の産生が低いため、主に生後6か月未満（特に4か月未満）の乳児に影響を及ぼします。[ 23 ] [ 24 ]最もリスクの高い集団は、井戸や浄水施設で監視または処理されていないその他の水など、硝酸塩濃度が高い水源を持つ人々です。硝酸塩は乳児にとって有害となる可能性があります。 [ 25 ] [ 26 ]乳児のブルーベビー症候群と高硝酸塩濃度との関連性は、10 mg/Lの正常限度を超える水については十分に確立されています 。[ 27 ] [ 28 ]しかし、母乳育児は曝露された集団に対して保護効果があるという証拠もあります。[ 29 ]
アメリカ合衆国ケンタッキー州の丘陵地帯に住んでいたフュゲート家は、遺伝性のメトヘモグロビン血症を持っていた。彼らは「ブルー・フュゲート」として知られている。 [ 30 ] 1800 年頃に結婚してケンタッキー州ハザード近郊に定住したマーティン・フュゲートとエリザベス・スミスは、劣性メトヘモグロビン血症（met-H）遺伝子の保因者であり、フュゲート家の子孫が婚姻関係を結んだ近隣の一族も同様であった。その結果、フュゲート家の子孫の多くがmet-Hを持って生まれた。[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]
「ラーガンの青い男たち」とは、1942年にジェームズ・ディーニーによって治療を受けた、いわゆる「家族性特発性メトヘモグロビン血症」を患っていたラーガンの男性2人のことである。後にアイルランド共和国の最高医療責任者となるディーニーは、アスコルビン酸と重曹の投与を処方した。症例1では、治療開始8日目までに外見に著しい変化が見られ、12日目には患者の顔色は正常になった。症例2では、患者の顔色は1か月かけて正常になった。[ 35 ]
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