デキストロプロポキシフェン

オーストラリアでは、 ドロキセンとして販売されている純粋なデキストロプロポキシフェンカプセル（ナプシレートとして100mg）と、現在処方箋で入手可能な、 デキストロプロポキシフェンHCl 32.5mgとパラセタモール325mgを含む配合錠とカプセル（パラセタモール入り）の両方が、2012年3月1日から販売中止になる予定だったが^{[ 32 ]}、アスペンファーマは行政不服審判所に再審査を求め、2013年に厳格な条件の下で販売できるとの判決が下された^{[ 8 ] 。} 

2010年12月1日、カナダ保健省とパラディン・ラボ社は、ダーボン-Nのカナダ市場からの自主回収と撤去、およびダーボン-Nの販売中止を発表した。^{[ 33 ]}

2007年11月、欧州委員会は欧州医薬品庁（EMA）に対し、デキストロプロポキシフェンをベースとした医薬品の安全性と有効性を再検討するよう要請し、2009年6月25日、EMAは欧州連合全体で段階的な撤退を勧告した。EMAの結論は、デキストロプロポキシフェン含有医薬品は鎮痛作用が弱く、デキストロプロポキシフェンとパラセタモールの併用はパラセタモール単独よりも効果が高くなく、治療に必要な用量と有害用量の差（「治療指数」）が小さすぎるという証拠に基づいていた。^{[ 34 ]}

2010年2月、Medsafeは、健康上の問題と他国での撤退のため、パラデックスとカパデックス（デキストロプロポキシフェンの形態）を市場から撤退させると発表した。^{[ 35 ]}

2013年6月12日、インド政府は1940年医薬品・化粧品法第26A条に基づき、当該医薬品の製造、販売、流通を停止した。^{[ 36 ]}

スウェーデンでは、アルコールと一緒に服用すると呼吸抑制や死亡のリスクがあるため、医薬品庁は医師に対し、デキストロプロポキシフェンを処方しないよう長年勧告していた。^{[ 37 ]}以前は、デキストロプロポキシフェンのみを含む製品を処方し、薬物乱用障害、うつ病、または自殺傾向の既往歴のある患者には処方しないよう医師に勧告していた。複数の有効成分を含む製品は市場から撤去され、デキストロプロポキシフェンを含む製品のみが販売を許可された。デキストロプロポキシフェンは事実上麻薬として分類された。

2011年3月現在、欧州委員会の決定により、安全性の問題から、この物質を含むすべての製品が回収されている。^{[ 38 ] [ 39 ]}

当時、過剰な量のアルコールやその他の物質を摂取し、デキストロプロポキシフェンとアセトアミノフェン（パラセタモール）の配合剤を服用した人は、1錠あたりのデキストロプロポキシフェンの量が比較的少ない（30～40mg）ため、陶酔感を得るために多くの配合錠を服用する必要があると議論されていました 。摂取したもう一方の成分であるパラセタモールは、肝毒性レベルに達する可能性があります。アルコール依存症患者は、すでに肝臓に障害がある場合が多いため、パラセタモールの比較的少量の過剰摂取でも、肝毒性、肝不全、壊死を引き起こす可能性があります。過剰摂取したデキストロプロポキシフェン（中枢神経抑制、呼吸抑制、嘔吐による誤嚥性肺炎のリスク、および心毒性）とパラセタモールによる肝障害が組み合わさると、この毒性により死に至る可能性があります。

英国では、デキストロプロポキシフェンのみを含む製剤は2004年に販売中止となった。^{[ 40 ]} 2007年には、医薬品・医療製品規制庁が、ディスタルジェシックとも呼ばれるコプロキサモールのライセンスを取り消した。^{[ 41 ]}それ以降、英国では、コプロキサモールは、長期にわたる慢性疼痛に対して、すでにこの薬を処方されている患者にのみ、患者指定ベースで入手可能となっている。英国市場からの撤退は、過剰摂取時の毒性（少量の過剰摂取でも致命的となる可能性がある）やアルコールとの危険な反応に関する懸念の結果である。英国での娯楽目的での使用はまれである。多くの患者には、代替薬として別の薬の組み合わせが処方されている。^{[ 11 ]}

コプロキサモールの販売中止の動機は自殺の減少であり、当局の決定の正当化の重要な部分は、コプロキサモールが疼痛管理においてパラセタモール単独よりも効果的ではないことを示す研究に基づいていた。^{[ 42 ] [ 43 ]}

英国で入手可能なコプロキサモール製剤には、 1錠あたり325mgのパラセタモールという治療量以下の量が含まれていた。^{[ 44 ]}

患者には、1日に8錠以上、つまり 1日あたり2600mgのパラセタモールを服用しないように警告した。この減少したレベルにもかかわらず、患者は依然として過剰摂取のリスクが高かった。コプロキサモールは、過剰摂取に使用された最も一般的な処方薬として、三環系抗うつ薬に次いで2番目に多かった。 ^{[ 42 ]} 2005年から2007年にかけて処方が削減され、完全に販売中止される前に、この薬に関連する死亡者数は大幅に減少した。さらに、患者は過剰摂取の方法として他の薬に置き換えていない。^{[ 45 ]}

^{コプロキサモールの販売中止の決定は物議を醸しており、2005年7月13日[ 46 ]}と2007年1月17日^{[ 47 ]}の2回にわたって下院で取り上げられた。患者は、コプロキサモールの代替薬が強すぎたり弱すぎたり、耐え難い副作用があったりすることに気づいた。下院での議論では、当初英国では約170万人の患者にコプロキサモールが処方されていたと引用されている。段階的な販売中止の後、この数は最終的に7万人にまで減少した。しかし、これは明らかにコプロキサモールの代替鎮痛薬が見つからない残りの患者群である。

2007年12月31日のライセンス取り消し後、医師が臨床上の必要性があると判断した場合、「指名患者」ベースでコプロキサモールを処方するというセーフティネットは、ほとんどの英国の医師によって拒否されている。なぜなら、「責任は処方者にある」という文言がほとんどの医師にとって受け入れられないからである。一部の患者は、この件を欧州人権裁判所に提訴するつもりである。^{[ 48 ]}しかし、欧州医薬品庁は最近、同庁の決定を支持し、2009年6月に欧州連合全体でプロポキシフェン製剤を撤回するよう勧告した。^{[ 49 ]}

2017年3月28日、NHS臨床委員会は、臨床的価値がほとんどまたは全くないと考えられる処方薬に対する4億ポンドの支出削減の一環として、NHSイングランドではコプロキサモールが利用できなくなると発表した。^{[ 50 ]}

2009年1月、FDA諮問委員会は、プロポキシフェン製品の鎮痛作用が弱いこと、依存性があること、薬物による死亡との関連性、不整脈を含む心臓疾患の可能性を理由に、14対12でプロポキシフェン製品の販売継続に反対票を投じた。その後の再評価により、2009年7月には、過剰摂取のリスクを反映させるため、プロポキシフェンの枠囲み警告を強化することが勧告された。^{[ 51 ]}その後、デキストロプロポキシフェンには米国で黒枠警告が表示され、次のように記載された。

プロポキシフェンは、薬物乱用、自殺傾向のあるうつ病、または眠気を引き起こす薬（抗うつ薬、筋弛緩薬、鎮痛薬、鎮静薬、精神安定剤など）をすでに服用している患者には、極めて慎重に、あるいは全く使用してはならない。このような患者では、プロポキシフェンの誤用により死亡例が発生している。^{[ 52 ]}

副作用の可能性があるため、この薬は高齢者にとって高リスクの薬のリストに載っています。^{[ 53 ]}

2010年11月19日、FDAは、通常の用量で服用した患者に不整脈が発生したことを理由に、プロポキシフェンの製造業者に対し、米国市場からのプロポキシフェンの撤退を要請した。^{[ 54 ]}心毒性のないトラマドールは、軽度から中等度の痛みにも適応があり、他のオピオイドよりも乱用や依存症を引き起こす可能性が低いことから、プロポキシフェンの代わりに推奨されている。^{[ 55 ]}