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| UGT1A1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | UGT1A1、BILIQTL1、GNT1、HUG-BR1、UDPGT、UDPGT 1-1、UGT1、UGT1A、UDPグルクロン酸転移酵素ファミリー1メンバーA1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：191740; MGI : 98898;ホモロジーン: 128034;ジーンカード：UGT1A1; OMA :UGT1A1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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UDP-グルクロン酸転移酵素1-1はUGT-1Aとしても知られ、ヒトではUGT1A1遺伝子によってコードされる酵素である。[5] [6]
UGT-1Aはウリジン二リン酸グルクロン酸転移酵素（UDP-グルクロン酸転移酵素、UDPGT）であり、ステロイド、ビリルビン、ホルモン、薬物などの小さな親油性（脂溶性）分子を水溶性の排泄可能な代謝物に変換するグルクロン酸抱合経路の酵素です。[7]
遺伝子
UGT1A1遺伝子は、いくつかのUDP-グルクロン酸転移酵素をコードする複雑な遺伝子座の一部です。この遺伝子座には、13個のユニークな代替第一エクソンと、それに続く4つの共通エクソンが含まれます。代替第一エクソンのうち4つは、擬遺伝子と見なされます。残りの9個の5'エクソンはそれぞれ、4つの共通エクソンにスプライスされ、異なるN末端と同一のC末端を持つ9個のタンパク質が生成されます。各第一エクソンは基質結合部位をコードし、独自のプロモーターによって制御されます。[7] UGT1A1遺伝子内の100を超える遺伝子変異が記載されており、そのいくつかは酵素活性の増加、減少、または不活性をもたらします。UGT命名委員会はこれらの変異のリストを作成し、それぞれに*記号の後に番号を付けて命名しています。
臨床的意義
この遺伝子の変異はビリルビン代謝に深刻な問題を引き起こします。各症候群は1つまたは複数の変異によって引き起こされる可能性があるため、特定の変異ではなく症状によって区別されます。[8]
- ギルバート症候群（GS）は、さまざまな遺伝子変化によって引き起こされる可能性がありますが、ヨーロッパ系およびアフリカ系の集団では、UGT1A1 *28アレル（rs8175347）と最も一般的に関連しており、これはUGT1A1遺伝子のTATAボックスプロモーター領域のホモ接合2- bp 挿入（T A）変異です。[8] [9] [10]この多型はUGT1A1遺伝子の適切な転写を阻害し、 UGT1A1の転写活性を約70％低下させます。その結果、酵素活性が低下し、 GSの特徴である高ビリルビン血症を引き起こします。[8] [9] [11] *28多型は、白人で26〜31％、アフリカ系アメリカ人で42〜56％の頻度で発生します。[12]これらの集団の約10-15%は*28アレルのホモ接合体ですが、実際にUGT1A1関連高ビリルビン血症を発症するのはわずか5%であるため、この変異のみではGSの必要因子ではあっても十分な因子ではなく、おそらく他のUGT1A1変異と相まってGSを発症する可能性を高めていると考えられます。[8] [9]アジア系および太平洋諸島系集団では、UGT1A1 *28は非常にまれで、アジア系集団では約9-16%、太平洋諸島系集団では4%の頻度で発生します。[12] [13]これらの集団では、ギルバート症候群は、UGT1A1 *6（位置71のグリシンからアルギニンへの置換（G71R）; rs4148323）などの遺伝子のコーディング領域のミスセンス変異に起因することが多い。 [8] [9]特別なフェノバルビタール応答性エンハンサーモジュールNR3領域（gtPBREM NR3）は、UDPGT酵素の産生を増加させるのに役立ち、これによりビリルビン値を医学的に制御することが概念的に可能になるが、特に成人でこれが必要になることはまれである（通常、ギルバート症候群患者の血清総ビリルビン値は1〜6 mg / dLの範囲である）。[8] [9]
- クリグラー・ナジャー症候群 I 型は、正常な UGT1A1 酵素が完全に欠如する変異と関連しており、総血清ビリルビン値が 20 ～ 45 mg/dL の重度の高ビリルビン血症を引き起こします。フェノバルビタール治療はビリルビン値を下げるのに役立ちません。なぜなら、変異した UGT1A1 酵素の量を増やすだけで、ビリルビンのグルクロン酸抱合を触媒できないためです。一方で、フェノバルビタール治療は診断上重要です。[8] [14]
- クリグラー・ナジャー症候群II型は、他の変異と関連しており、変異したUGT1A1酵素の活性低下を引き起こし、総血清ビリルビン値が6～20mg/dLの高ビリルビン血症を引き起こします。この場合、フェノバルビタール治療によりビリルビン値を30%以上低下させることができます。[8] [15]
- 家族性一過性新生児高ビリルビン血症（授乳性 黄疸とも呼ばれる）は、女性患者のビリルビン値の上昇を単独では引き起こさない突然変異に関連しているが、母乳で育てられた子どもは、非抱合型ビリルビンのグルクロン酸抱合を阻害するステロイド物質（母乳とともに）を摂取することで、軽度から重度の高ビリルビン血症を発症し、黄疸や核黄疸を引き起こす可能性がある。[8] [16]
薬理遺伝学
UGT1A1遺伝子内の遺伝的変異も、特定の薬物毒性の発現と関連している。UGT1A1 *28変異体は、多くのジルベール症候群の症例の背後にある同じ対立遺伝子である。UGT1A1 *28は、主に肝臓でグルクロン酸抱合を受ける活性代謝物SN-38の排泄が不十分なため、化学療法薬イリノテカンを投与されている患者の好中球減少症および下痢のリスク増加と関連している[17] [18] 。 [19]米国食品医薬品局は、イリノテカンの薬のラベルで、*28/*28遺伝子型の患者には、より低い開始用量を投与することを推奨している。[19] [20] *28対立遺伝子は、イリノテカンを投与されている患者の下痢の発症リスク増加との関連も示している。[17] [18] UGT1A1 *6変異体は、 *28変異体よりもアジア人集団でより一般的であり、イリノテカン毒性の発現との関連も示されている。*6アレルのヘテロ接合性またはホモ接合性の患者は、 UGT1A1 *1/*1遺伝子型の患者と比較して、好中球減少症および下痢を発症するリスクが高い可能性がある。[17] [18]
インタラクティブな経路マップ
下記の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。 [§ 1]
- ^ インタラクティブなパスウェイマップは、WikiPathways: "IrinotecanPathway_WP229" で編集できます。
参照
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000241635 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000089960 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ Mackenzie PI、Owens IS、Burchell B、Bock KW、Bairoch A、Bélanger A、Fournel-Gigleux S、Green M、Hum DW、Iyanagi T、Lancet D、Louisot P、Magdalou J、Chowdhury JR、Ritter JK、Schachter H、Tephly TR、Tipton KF、Nebert DW (1997 年 8 月)。「UDP グリコシルトランスフェラーゼ遺伝子スーパーファミリー: 進化的多様性に基づく推奨命名法の更新」。薬理遺伝学。7 (4): 255–69。doi : 10.1097/00008571-199708000-00001。PMID 9295054 。
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- ^ abcdefghi オンラインメンデル遺伝学（OMIM）：UDP-グリコシルトランスフェラーゼ1ファミリー、ポリペプチドA1; UGT1A1 - 191740
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- ^ Beutler E、Gelbart T、Demina A (1998年7月)。「UDP-グルクロン酸転移酵素1 (UGT1A1) プロモーターの人種的変異: ビリルビン代謝の調節のためのバランスのとれた多型?」Proc Natl Acad Sci USA . 95 (14): 8170–4. Bibcode :1998PNAS...95.8170B. doi : 10.1073/pnas.95.14.8170 . PMC 20948 . PMID 9653159.
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さらに読む
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- カダコル A、ゴーシュ SS、サパル BS、シャルマ G、チョードリー JR、チョードリー NR (2000)。 「クリグラー・ナジャール症候群およびギルバート症候群を引き起こすビリルビンウリジン-ジホスホグルクロン酸グルクロノシルトランスフェラーゼ（UGT1A1）の遺伝子病変：遺伝子型と表現型の相関関係」。ハム。ムタット。16 (4): 297–306。ドイ:10.1002/1098-1004(200010)16:4<297::AID-HUMU2>3.0.CO;2-Z。PMID 11013440。S2CID 24275067 。
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外部リンク
- UGT1A1+タンパク質、+ヒト、米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)
- UGT 命名法のホームページ
- UGT1A1 の PharmGKB ページ
