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| 筋萎縮性側索硬化症 | |
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| その他の名前 | |
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| ALSによって神経系の一部が影響を受け、全身の骨格筋に進行性の症状を引き起こす[2] | |
| 専門 | 神経学 |
| 症状 | 初期：筋肉のこわばり、筋肉のけいれん、徐々に進行する筋力低下[3] 後期：発話困難、嚥下困難、 呼吸困難、呼吸不全[ 3] 10～15％が前頭側頭型認知症を発症[2] |
| 合併症 | 転倒（事故）；呼吸不全；肺炎；栄養失調 |
| 通常の発症 | 45～75歳[2] |
| 原因 | 不明（約85％）、遺伝的（約15％） |
| リスク要因 | 遺伝的危険因子、年齢、男性、重金属、有機化学物質、喫煙、感電、運動、頭部外傷[2] |
| 診断方法 | 上位および下位運動ニューロン変性の進行性症状に基づく除外臨床診断。他に説明がつかない。筋電図検査、遺伝子検査、神経画像検査による裏付けとなる証拠。 |
| 鑑別診断 | 多巣性運動神経障害、ケネディ病、遺伝性痙性対麻痺、神経圧迫症候群、糖尿病性神経障害、ポストポリオ症候群、重症筋無力症、多発性硬化症[4] |
| 処理 | 歩行器（移動） ;車椅子;非侵襲的人工呼吸器; [5] 栄養チューブ;補助的代替コミュニケーション; 症状管理 |
| 薬 | リルゾール、エダラボン、フェニル酪酸ナトリウム/ウルソドキシコルタウリン、トフェルセン、デキストロメトルファン/キニジン |
| 予後 | 平均余命は大きく異なるが、通常は診断後2～4年である[6] |
| 頻度 |
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筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、米国では運動ニューロン疾患（MND）またはルー・ゲーリック病としても知られ、通常は随意筋の収縮を制御する上位運動ニューロンと下位運動ニューロンの両方が進行性に喪失する、まれな末期神経変性疾患です。[3] ALSは、運動ニューロン疾患の中で最も一般的な形態です。[8] ALSは、初期段階では、徐々に筋肉が硬直し、けいれん、筋力低下、および萎縮する症状が現れることが多いです。[3]運動ニューロンの喪失は、通常、食べる、話す、動く、そして最後に呼吸する能力がすべて失われるまで続きます。[3] ALS患者のわずか15％が前頭側頭型認知症も完全に発症しますが、推定50％が思考や行動に少なくとも何らかの軽微な問題を抱えています。[9]前述の症状のどれが先に現れるかによって、ALSは四肢発症型（腕や脚の筋力低下から始まる）と球麻痺発症型（話すことや飲み込むことが困難から始まる）に分類されます。[10]
ALSのほとんどの症例（約90～95%）は原因不明で、散発性ALSとして知られています。[3] [11]しかし、遺伝的要因と環境的要因の両方が関与していると考えられています。[12]残りの5～10%の症例は遺伝的原因があり、家族歴に関連していることが多く、家族性ALS（遺伝性）として知られています。[6] [13]これらの遺伝性症例の約半数は、4つの特定の遺伝子の1つに疾患を引き起こす変異があるためです。[14]診断は患者の徴候と症状に基づいて行われ、他の潜在的な原因を除外するために検査が行われます。[3]
ALS の治療法は知られていない。[3]治療の目標は、病気の進行を遅らせ、症状を改善することである。[9] ALS の進行を遅らせる治療法には、リルゾール（寿命を 2 ～ 3 か月延ばす）やフェニル酪酸ナトリウム/ウルソドキシコルタウリン（寿命を約 7 か月延ばす）などがある。[15] [16] 非侵襲的人工呼吸器は、生活の質と寿命の両方を改善する可能性がある。[5] 機械的人工呼吸器は生存期間を延長できるが、病気の進行を止めることはできない。[17]栄養チューブは、体重と栄養の維持に役立つ可能性がある。[18]死因は通常、呼吸不全である。[19]この病気はあらゆる年齢の人に発症する可能性があるが、通常は 60 歳前後で発症する。 [19]発症から死亡までの平均生存期間は 2 ～ 4 年であるが、これは変動する可能性があり、罹患した人の約 10% は 10 年以上生存する。[20]
この病気に関する記述は、少なくとも1824年のチャールズ・ベルによる記述に遡ります。[21] 1869年に、症状と根本的な神経学的問題との関連は、フランスの神経学者ジャン＝マルタン・シャルコーによって初めて記述され、1874年に筋萎縮性側索硬化症という用語を使い始めました。[21]
分類
ALSは運動ニューロン疾患であり、身体の随意筋を制御する細胞である運動ニューロンに選択的に影響を及ぼす神経疾患のグループです。[ 3 ]その他の運動ニューロン疾患には、原発性側索硬化症（PLS）、進行性筋萎縮症（PMA）、進行性球麻痺、偽性球麻痺、単肢性筋萎縮症（MMA）などがあります。[22]
ALSという病気自体は、運動ニューロンのどの部分が影響を受けるか、最初に影響を受ける体の部位、遺伝性かどうか、発症年齢など、いくつかの方法で分類できます。この病気と診断された人は、これらの複雑で重複するサブタイプの交差点に位置する独自の場所に位置するため、診断、理解、予後に課題が生じます。[23]
運動ニューロン疾患のサブタイプ
ALS は、影響を受ける運動ニューロンの種類によって分類できます。[2]体内の随意筋をうまく制御するには、脳の運動皮質から上位運動ニューロンに信号が送られ、脊髄を下って行く必要があります。そこで、信号はシナプスを介して下位運動ニューロンに接続し、下位運動ニューロンは筋肉自体に接続します。脳から筋肉に向かう途中で、上位または下位運動ニューロンのいずれかが損傷すると、さまざまなタイプの症状が発生します。[24]上位運動ニューロンが損傷すると、通常、こわばり、腱反射の増加、および/またはクローヌスなどの痙縮が引き起こされます。一方、下位運動ニューロンが損傷すると、通常、筋力低下、筋萎縮、および線維束性収縮が引き起こされます。[25]
古典的ALSは、脳内の上位運動ニューロンと脊髄内の下位運動ニューロンの両方の変性を伴う。 [6] [2] 原発性側索硬化症（PLS）は上位運動ニューロンのみの変性を伴い、進行性筋萎縮症（PMA）は下位運動ニューロンのみの変性を伴う。PLSとPMAが別の病気なのか、それとも単にALSの変異体なのかについては議論がある。[9]
古典的ALSは、ALS症例全体の約70％を占め、症状が最初に現れる部位によって分類できる。症状は通常、最初の症状発現時には体の1つの部位に集中し、その後広がる。四肢発症型ALS（脊髄発症型とも呼ばれる）と球麻痺発症型ALSである。[9]四肢発症型ALSは、手、腕、足、および/または脚の筋力低下から始まり[10]、古典的ALS症例全体の約3分の2を占める。[9]球麻痺発症型ALSは、発声、咀嚼、嚥下の筋肉の筋力低下から始まり[24]、古典的ALS症例全体の約25％を占める。[6]患者の約3％が罹患する、よりまれなタイプの古典的ALSは呼吸器発症型であり[9]、その初期症状は、労作時、安静時、または横になっているとき（起座呼吸）の呼吸困難（呼吸困難）である。[26]
原発性側索硬化症（PLS）は、ALS全体のカテゴリーのサブタイプであり、全症例の約5％を占め、腕、脚、延髄領域の上位運動ニューロンのみに影響を及ぼします。[27]しかし、明らかなPLSの患者の75％以上が、症状発症から4年以内に下位運動ニューロンの徴候を発症するため、数年が経過するまでPLSの確定診断はできません。[28] PLSは進行が遅く、機能低下が少なく、呼吸能力に影響を与えず、体重減少も古典的ALSより軽度であるため、予後は古典的ALSより良好です。[27]
進行性筋萎縮症（PMA）は、ALS全体の約5％を占める別のサブタイプであり、腕、脚、延髄領域の下位運動ニューロンに影響を及ぼします。[27] PMAは、古典的ALSよりも平均生存期間が長いですが、時間の経過とともに進行し、最終的には呼吸不全や死につながります。[9] PLSが古典的ALSに発展するのと同様に、下位運動ニューロンの障害が進行して上位運動ニューロンが含まれるようになると、PMAも古典的ALSに発展する可能性があり、その場合は診断が古典的ALSに変更される可能性があります。[28]
ALS のまれな孤立変異
ALSの孤立性変異型では、症状が1年以上にわたり単一領域に限定され、古典的ALSよりも進行が遅く、生存期間が長い。[2] ALSのこれらの領域変異型は、初期症状が長期間（少なくとも12か月）にわたり脊髄の他の領域に広がらない場合にのみ診断とみなされる。[29] フレイルアーム症候群は、腕の筋肉に影響を及ぼす下位運動ニューロンの障害を特徴とし、典型的には上腕から対称的に始まり、下方に進んで手に向かう。[2]フレイルレッグ症候群は、下位運動ニューロンの障害を特徴とし、足のあたりから始まる脚の非対称な筋力低下および萎縮を引き起こす。[2]孤立性球麻痺は、球領域の上位または下位運動ニューロンの障害を特徴とし（四肢の症状が少なくとも20か月間ない）、[30]発話困難（構音障害）および嚥下困難（嚥下障害）が徐々に発症する。
発症年齢
ALSは発症年齢に基づいて分類することもできます。発症年齢のピークは、散発性ALSでは58～63歳、遺伝性ALSでは47～52歳ですが、[19] ALS症例全体の約10%は45歳未満で発症し（「若年発症型」ALS）、全症例の約1%は25歳未満で発症します（「若年性」ALS）。[24]若年発症型ALSを発症する人は男性である可能性が高く、症状が球麻痺型で発症する可能性は低く、病気の進行が遅い傾向があります。[28]若年性ALSは成人発症型ALSよりも遺伝的起源である可能性が高く、若年性ALSに関連する最も一般的な遺伝子はFUS、ALS2、およびSETXです。[31]若年性ALS患者のほとんどは成人発症型ALS患者よりも長生きしますが、その中には予後不良と関連するFUSおよびSOD1の特定の変異を持つ人もいます。[ 32]一般的に、発症年齢が遅い場合（65歳以降）は、より急速な機能低下とより短い生存期間に関連しています。[33]
兆候と症状
この疾患は、上位運動ニューロンと下位運動ニューロンの変性により、全身の 筋力低下、萎縮、筋けいれんを引き起こします。感覚神経と自律神経系は一般的に影響を受けないため、ALS患者の大多数は聴覚、視覚、触覚、嗅覚、味覚を維持します。[3]
初期症状
ALS の始まりは非常に微妙なため、症状が見過ごされることがあります。[3] ALS の最も初期の症状は、典型的には体の片側の筋力低下または筋萎縮です。その他の主な症状としては、嚥下や呼吸の困難、影響を受けた筋肉のけいれんや硬直、腕や脚の筋力低下、不明瞭な鼻声などがあります。ALS の初期症状が現れる体の部位は、体のどの運動ニューロンが最初に損傷を受けるかによって異なります。[34]
四肢発症型ALSでは、最初の症状は腕または脚に現れる。脚が最初に影響を受けると、歩行や走行時にぎこちなさ、つまずき、よろめきを経験することがある。これは、地面に軽く引きずりながら歩く「垂れ足」で特徴づけられることが多い。腕が最初に影響を受けると、シャツのボタンを留める、書く、鍵を回すなど、手先の器用さを必要とする作業が困難になることがある。[35]
球麻痺型ALSでは、最初の症状は発話や嚥下の困難です。話し方が不明瞭になったり、鼻声になったり、声が小さくなったりすることがあります。嚥下困難や舌の可動性低下が起こることもあります。呼吸器系に原因があるALSを発症する人は少数ですが、呼吸をサポートする肋間筋が最初に影響を受ける「呼吸器系発症型」ALSを発症します。[19]
時間が経つにつれて、動くこと、飲み込むこと（嚥下障害）、話すことや言葉を発すること（構音障害）が難しくなっていきます。上位運動ニューロンの障害の症状には、筋肉の緊張や硬直（痙縮）や過剰な反射（反射亢進）（過剰な嘔吐反射を含む）などがあります。[24]この病気は直接痛みを引き起こすことはありませんが、痛みは運動機能の低下によってほとんどのALS患者が経験する症状です。[36]下位運動ニューロンの変性の症状には、筋力低下や萎縮、筋肉のけいれん、皮膚の下で見える筋肉の一時的なけいれん（線維束性収縮）などがあります。[25]
進行
症状が最初に現れる場所とその後の障害の進行速度は人によって異なりますが、通常、最初に影響を受けた身体部位は時間の経過とともに最も影響を受け、症状は隣接する身体部位に広がります。たとえば、片方の腕で始まった症状は、通常、反対側の腕または同じ側の脚に広がります。[24]球麻痺型患者は、次の症状が脚ではなく腕に現れることが最も一般的で、腕で始まった患者は、球麻痺領域の前に脚に広がるのが一般的で、脚で始まった患者は、球麻痺領域ではなく腕に広がるのが一般的です。[37]症状がどこで始まったかに関係なく、時間の経過とともに、ほとんどの人が最終的に歩行能力や手や腕を自力で動かす能力を失います。一貫性は低いですが、話す能力や食べ物を飲み込む能力を失うこともあります。最終的に呼吸筋が弱くなり、咳をしたり、支えなしで呼吸したりする能力が失われることが、ALS で最終的に寿命を縮める原因です。[5]
進行速度は、ALS機能評価尺度改訂版（ALSFRS-R）を使用して測定できます。これは、臨床面接または自己申告の質問票として実施される12項目の機器調査で、48（正常機能）から0（重度の障害）のスコアを生成します。[38] ALSFRS-Rは、臨床試験で最も頻繁に使用される結果測定であり[39]、医師が病気の進行を追跡するために使用します。[40]変動の度合いは大きく、少数の人々ははるかにゆっくりと進行しますが、平均してALS患者は1か月あたり約1 ALSFRS-Rポイントを失います。[41]このツールは主観的であり、薬物療法や機能の変化に対するさまざまな補償の影響を受ける可能性があるため、ALSFRS-Rスコアの短い安定化期間（「プラトー」）や小さな逆転さえも珍しくありません。[42]しかし、これらの改善が大きく（つまり、ALSFRS-Rの4ポイント以上）、持続的（つまり、12か月以上）になることはまれです（<1％）。[42]臨床医を対象とした調査に基づく研究では、ALSFRS-Rの傾きの20％の変化を臨床的に意味があると評価しており、これは臨床試験で新しい治療法が有効であるかどうかを判断するために使用される最も一般的な閾値です。[43]
末期疾患の管理
咀嚼や嚥下が困難になると、食事が非常に困難になり（嚥下障害）、窒息したり、食物を肺に誤嚥したりするリスクが高まります。 [44]病気の後期には、誤嚥性肺炎を発症する可能性があり、健康的な体重の維持が大きな問題となり、栄養チューブの挿入が必要になる場合があります。[44]呼吸を補助する横隔膜と肋間筋が弱くなると、肺活量や吸気圧などの肺機能の指標が低下します。呼吸器発症型ALSでは、四肢の著しい衰弱が明らかになる前にこれが起こる可能性があります。この病気に罹患した人は、最終的にすべての随意運動を開始および制御する能力を失う可能性があり、 [5]閉じ込め症候群として知られています。膀胱と腸の機能は通常維持されるため、尿失禁や便失禁はまれですが、トイレに行くのに困難が生じることがあります。眼球運動を司る外眼筋は通常は影響を受けないため、 [45]補助的なコミュニケーションをサポートするために視線追跡技術を使用することは、時間がかかるものの実現可能であり、時間の経過とともにニーズが変化する可能性があります。[46]これらの課題にもかかわらず、病気が進行した多くの人々は、満足のいく健康と生活の質を報告しています。[47]
予後、病期分類、生存率
非侵襲的換気による呼吸補助は呼吸の問題を緩和し生存期間を延ばすことができますが、[48] ALSの進行率には影響しません。ALS患者のほとんどは診断後2～4年で死亡します。[5] ALS患者の約50％は症状が始まってから30か月以内に死亡し、約20％は5～10年生存し、[19]約10％は10年以上生存します。[20]
ALS患者の最も一般的な死因は呼吸不全であり、肺炎によって悪化することが多い。[19] ALS患者の多くは、呼吸困難の悪化、栄養状態の低下、症状の急激な悪化の後に自宅で亡くなる。[49]突然死や急性呼吸窮迫はまれである。[50]選択肢を検討し、患者と介護者への心理社会的支援を確保し、事前の医療指示書について話し合うために、早期から緩和ケアを受けることが推奨される。[49]
癌のステージングと同様に、ALSにも1から4までのステージングシステムがあり、臨床試験の研究目的で使用されています。[6]ほぼ同じ時期に、キング病期分類システムとミラノ・トリノ（MiToS）機能的ステージングという非常によく似た2つのステージングシステムが登場しました。[51]
現時点では、個々の患者に正確な予後を提供することは不可能であるが、発症年齢、進行速度、発症部位、前頭側頭型認知症の有無などの予後因子に基づいた統計モデルを提供する研究が進行中である。[6]球麻痺発症患者は四肢発症患者よりも予後が悪い。人口ベースの研究では、球麻痺発症ALS患者の生存期間の中央値は2.0年で10年生存率は3％であるのに対し、四肢発症ALS患者の生存期間の中央値は2.6年で10年生存率は13％であった。[52]呼吸器発症ALS患者の生存期間の中央値は1.4年と短く、10年生存率は0％であった。[52]天体物理学者の スティーブン・ホーキングは診断後55年間生きたが、彼のケースは異例であった。 [53]
認知、感情、行動の症状
認知障害または行動障害はALS患者の30～50％に見られ、[54]病気の後期に頻繁に現れることがあります。[55] 言語機能障害、実行機能障害、社会的認知および言語記憶の問題は、ALSで最も一般的に報告される認知症状です。[55] 認知障害は、C9orf72遺伝子反復伸長、延髄発症、延髄症状、 ALSの家族歴、および/または主に上位運動ニューロン表現型の患者でより頻繁に見られます。[56]
情緒不安定とは、患者が感情的な刺激がないとき、または表現されている感情とは反対の感情を感じているときに、泣いたり、笑ったり、あくびをしたり、笑ったりする症状である。[57] ALS患者の約半数がこの症状を経験しており、球麻痺型ALS患者に多く見られる。[5]他の症状に比べると比較的軽度であるが、患者の周囲の人々が公共の場で頻繁に不適切な感情を爆発させることに適切に対応するのに苦労するため、偏見や社会的孤立が増す可能性がある。[58]
神経心理学的検査でのみ明らかになる軽度の認知機能の変化に加え、約10～15％の患者に前頭側頭型認知症（FTD）の兆候が見られます。[5] フレーズやジェスチャーの繰り返し、無関心、抑制力の喪失は、ALSで最も頻繁に報告される行動特性です。[59] ALSとFTDは現在、遺伝的、臨床的、病理学的類似性から、共通の疾患スペクトル（ALS-FTD）の一部であると考えられています。[60]遺伝学的には、C9orf72遺伝子の反復拡大が遺伝性ALSの約40％、遺伝性FTDの25％を占めています。[61]
認知および行動の問題は、医療アドバイスの遵守を低下させる可能性があり、共感力や社会的認知力の欠如により介護者の負担が増加する可能性があるため、予後不良と関連している。[62]
原因
散発性ALSの原因は不明であるため、特発性疾患とされている。[19]正確な原因は不明であるが、遺伝的要因と環境的要因はほぼ同等の重要性があると考えられている。[12]遺伝的要因は環境的要因よりもよく理解されているが、ALSを引き起こす特定の環境的要因は明確に示されていない。ALSの多段階の責任閾値モデルでは、出生時に存在する遺伝的要因と生涯にわたる環境リスクへの曝露により、細胞損傷が時間の経過とともに蓄積されると提案されている。 [63] ALSはどの年齢でも発症する可能性があるが、その可能性は年齢とともに高くなる。[64] ALSを発症する人のほとんどは40歳から70歳の間で、診断時の平均年齢は55歳である。[65] ALSは女性よりも男性に20％多く見られるが[65]、この性別分布の違いは70歳以降に発症した患者には見られなくなった。[64]
遺伝学と遺伝子検査
臨床的にも病理学的にも同一に見えますが、[66] ALSは家族歴があるかどうか、および/または遺伝子検査でALS関連の遺伝子変異が特定されているかどうかによって、家族性または散発性に分類されます。[67]家族性ALSは全体の症例の10～15％を占めると考えられており、単一遺伝子、寡遺伝子、多遺伝子の遺伝形式が含まれます。 [14]
ALSの遺伝子検査に対するアプローチについては臨床医の間でかなりのばらつきがあり、特に家族歴が認められない場合、患者と遺伝の可能性について話し合っている臨床医は約半数に過ぎません。[68]過去には、遺伝カウンセリングと検査は明らかに家族性のALS患者にのみ提供されていました。[14]しかし、散発性ALSの症例は、 SOD1またはC9orf72の疾患を引き起こす新生突然変異、[69] 不完全な家族歴、または不完全浸透（患者の祖先は遺伝子を持っていたものの生涯で疾患を発現しなかったことを意味する）が原因である可能性もますます認識されつつあります。[14]家族歴が陽性でない場合、病歴記録がないこと、家族が小さいこと、年配の世代がALS以外の原因で早く亡くなること、遺伝的に父性がない、特定の神経精神疾患（前頭側頭型認知症、他の種類の認知症、自殺、精神病、統合失調症など）が家族歴を判断する際に重要とみなされるべきかどうかが不明確であることなどが原因として考えられます。[14]研究コミュニティでは、家族性ALSと診断されたすべてのALS患者に対して、家族性ALSのカウンセリングと検査を日常的に行うよう呼びかけられています。 [70]特にSOD-1 ALSキャリアを標的とした遺伝子治療（トフェルセン）が認可されたためです。遺伝カウンセラーの不足と、そのようなリスクのある個人を診察する臨床能力の限界により、これは実際には困難であり、世界中で遺伝子検査へのアクセスが不平等であることも同様です。[71]
ALS には 40 を超える遺伝子が関連付けられており、そのうち 4 つが家族性症例のほぼ半数、散発性症例の約 5% を占めています。[14] C9orf72 (家族性症例の 40%、散発性症例の 7%)、SOD1 (家族性症例の 12%、散発性症例の 1～2%)、FUS (家族性症例の 4%、散発性症例の 1%)、TARDBP (家族性症例の 4%、散発性症例の 1%) で、残りの遺伝子は、家族性症例または散発性症例の 1% 未満を主に占めています。[14]現在までに特定されている ALS 遺伝子は、家族性 ALS の約 70%、散発性 ALS の約 15% の原因を説明しています。 [ 14]全体として、ALS 患者の一度目の近親者は、ALS を発症するリスクが約 1% です。[14]
環境およびその他の要因
多段階仮説は、この疾患は個人の遺伝的危険因子と環境因子への生涯にわたる累積曝露（エクスポソームと呼ばれる）との間の何らかの相互作用によって引き起こされることを示唆している。[14] ALS発症に関連する最も一貫した生涯曝露（遺伝子変異以外）には、重金属（鉛や水銀など）、化学物質（農薬や溶剤など）、感電、身体的損傷（頭部損傷を含む）、喫煙（女性より男性）などがある。[72]全体としてこれらの影響は小さく、それぞれの曝露が単独で非常にまれな疾患の可能性をわずかに高めるだけである。例えば、個人のALS発症生涯リスクは、曝露がない場合の「400人に1人」から、重金属に曝露した場合は「300人に1人」から「200人に1人」に上昇する可能性がある。[72]その他の曝露については、それを支持する証拠が弱く、プロスポーツへの参加、BMIの低さ、学歴の低さ、肉体労働、兵役、ベータ-N-メチルアミノ-L-アラニン（BMAA）への曝露、ウイルス感染などが含まれる。[72]
開放性[73] 、協調性[74]、誠実性[74]などの性格特性はALS患者に非常によく見られるが、性格がALSの感受性を直接高めるかどうかは不明である。[75]むしろ、性格を生む遺伝的要因が同時にALSを発症させやすくする可能性があり[73]、または上記の性格特性がライフスタイルの選択の根底にあり、それが今度はALSの危険因子となる可能性がある。[74]
病態生理学
神経病理学
剖検では、肉眼で確認できる病気の特徴として、骨格筋萎縮、運動皮質萎縮、皮質脊髄路と皮質延髄路の硬化、舌下神経（舌を制御する神経）の菲薄化、脊髄前根の菲薄化などが挙げられる。 [10]
ALS の特徴は、上位運動ニューロン（脳の運動皮質にある）と下位運動ニューロン（脳幹と脊髄にある）の両方が死滅することです。[76]前頭側頭型認知症を伴う ALS では、脳の前頭葉と側頭葉全体のニューロンも死滅します。[77] ALS の病理学的特徴は、運動ニューロンの細胞質内にブニナ小体と呼ばれる封入体（タンパク質の異常な凝集体）が存在することです。ALS 患者の約 97% で、封入体の主成分はTDP-43タンパク質です。[10]しかし、 SOD1またはFUS変異を持つ患者では、封入体の主成分はそれぞれ SOD1 タンパク質または FUS タンパク質です。[78] [79] [24 ] 誤って折り畳まれたタンパク質が細胞から細胞へとプリオンのように伝播することが 、ALS が 1 つの領域で始まり他の領域に広がる理由を説明できるかもしれません。[24]グリンパティック系もALSの発症に関与している可能性がある。[80]
生化学
ALSでニューロンが死ぬ理由はまだ完全には解明されていませんが、この神経変性には多くの異なる細胞および分子プロセスが関与していると考えられています。[9] ALSに関与することが知られている遺伝子は、正常な機能に基づいて、タンパク質分解、細胞骨格、およびRNAプロセシングの3つの一般的なカテゴリに分類できます。 [82]変異SOD1タンパク質は細胞内凝集体を形成し、タンパク質分解を阻害します。野生型（正常）SOD1タンパク質の細胞質凝集は、散発性ALSでよく見られます。[77]誤って折り畳まれた変異SOD1は、プリオンのような方法で、隣接するニューロンの野生型SOD1の誤った折り畳みと凝集を引き起こす可能性があると考えられています。[10]変異するとALSを引き起こす可能性がある他のタンパク質分解遺伝子には、 VCP、OPTN、TBK1、およびSQSTM1があります。 ALSに関与する3つの遺伝子は、細胞骨格の維持[77]と軸索輸送[10]に重要であり、 DCTN1、PFN1、TUBA4Aである[77]。
RNA結合タンパク質をコードするALS遺伝子は多数ある。最初に発見されたのはTDP-43タンパク質[77]で、これはほぼすべてのALS症例で運動ニューロンの細胞質に凝集する核タンパク質であるが、TDP-43をコードする遺伝子TARDBPの変異はALSのまれな原因である。 [10] FUSはTDP-43と同様の機能を持つ別のRNA結合タンパク質FUSをコードし、変異するとALSを引き起こす可能性がある。[61] TARDBPとFUSの変異は低複雑性ドメインの結合親和性を高め、それぞれのタンパク質が細胞質に凝集する原因になると考えられている。[83]これらの変異RNA結合タンパク質が誤って折り畳まれて凝集すると、プリオンのような方法で細胞内および細胞間で正常なタンパク質を誤って折り畳む可能性がある。[77]これにより核内のRNA結合タンパク質のレベルも低下し、標的RNA転写産物が正常に処理されない可能性がある。ALSに関連する他のRNA代謝遺伝子には、ANG、SETX、MATR3などがある。[10]
C9orf72はALSで最も一般的に変異する遺伝子であり、いくつかのメカニズムを通じて運動ニューロンの死を引き起こします。[77]病原性変異はヘキサヌクレオチド反復伸長（6つのヌクレオチドの連続が何度も繰り返される）です。[84]反復が30回までの人は正常とみなされますが、反復が数百または数千回の人は家族性ALS、前頭側頭型認知症、または時には散発性ALSの可能性があります。[85]これらのC9orf72反復に関連する疾患の3つのメカニズムは、核へのRNA転写物の沈着、細胞質内でのRNAの毒性ジペプチド反復タンパク質への翻訳、および正常なC9orf72タンパク質のレベルの低下です。[77] CRISPR/Cas9遺伝子編集と組み合わせたヒト人工多能性幹細胞（iPSC）技術とヒト死後脊髄組織検査を用いた研究により、ミトコンドリアの生体エネルギー機能不全が運動ニューロン軸索恒常性機能不全（軸索長の減少とミトコンドリア貨物の軸索輸送の高速化）につながることがC9orf72 -ALSで起こることが示された。[86]
興奮毒性、すなわち興奮性神経伝達物質グルタミン酸 による過剰な刺激により細胞内カルシウム濃度が上昇して起こる神経細胞死は、ALS のすべての形態に共通すると考えられているメカニズムである。運動ニューロンはカルシウム緩衝能が低く、カルシウム透過性の高いグルタミン酸受容体（AMPA 受容体）の一種を持っているため、他の種類のニューロンよりも興奮毒性に対して敏感である。ALSでは、シナプスからグルタミン酸を除去する主なトランスポーターである興奮性アミノ酸トランスポーター 2（ EAAT2）のレベルが低下しており、これがシナプスグルタミン酸レベルの上昇と興奮毒性につながる。ALS の生存期間をわずかに延長する薬であるリルゾールは、シナプス前ニューロンからのグルタミン酸放出を阻害するが、このメカニズムがその治療効果の原因であるかどうかは不明である。[10]
診断
単一の検査でALSの確定診断を下すことはできません。[3]代わりに、ALSの診断は主に他の疾患を除外した後の医師の臨床評価に基づいて行われます。[3]医師は患者の完全な病歴を取得し、定期的に神経学的検査を実施して、筋力低下、筋萎縮、反射亢進、バビンスキー徴候、痙縮などの徴候や症状が悪化していないかどうかを評価します。[3]この疾患については多くのバイオマーカーが研究されていますが、2023年時点では一般的な医療用には使用されていません。[87]
鑑別診断
ALS の症状は、他のさまざまな治療可能な疾患や障害の症状と類似している可能性があるため、他の疾患の可能性を除外するために適切な検査を実施する必要があります。これらの検査の 1 つが筋電図検査(EMG) です。これは、筋肉の電気的活動を検出する特殊な記録技術です。特定の EMG 所見は、ALS の診断を裏付けることができます。もう 1 つの一般的な検査は、神経伝導速度(NCV) を測定します。[88] NCV 結果の特定の異常は、たとえば、その人が ALS ではなく、ある種の末梢神経障害(末梢神経の損傷) またはミオパシー(筋肉疾患) を患っていることを示唆する場合があります。磁気共鳴画像(MRI) は、初期段階の ALS 患者では正常であることが多いですが、脊髄腫瘍、多発性硬化症、頸椎椎間板ヘルニア、脊髄空洞症、または頸椎症など、症状を引き起こしている可能性のある他の問題の証拠が明らかになることがあります。[3]
患者の症状や診察およびこれらの検査の結果に基づいて、医師は他の病気の可能性を排除するために血液および尿サンプルの検査や通常の臨床検査を指示することがあります。たとえば、医師が患者がALSではなくミオパシーを患っているのではないかと疑った場合、筋肉生検が行われることがあります。[3]
いくつかの感染症はALSに似た症状を引き起こすことがあります[3]。これにはヒト免疫不全ウイルス（HIV）、ヒトTリンパ球向性ウイルス（HTLV）、ライム病、梅毒が含まれます[9] 。多発性硬化症、ポストポリオ症候群、多巣性運動ニューロパチー、CIDP、脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症などの神経疾患もALSの特定の側面に似ていることがあり、考慮する必要があります[3] 。
ALS は、「ALS 類似症候群」と区別する必要がある。ALS 類似症候群は、ALS またはその変異型と類似した症状および臨床的特徴を示す可能性のある無関係の疾患である。[89] ALS および密接に関連する運動ニューロン疾患のサブタイプの予後は一般に不良であるため、神経科医は他の診断の可能性を評価して除外するために検査を実施する場合がある。重症筋無力症(MG) やランバート・イートン筋無力症候群などの神経筋接合部の疾患も ALS に類似することがあるが、時間の経過とともに診断が困難になることはまれである。[90] [91]良性線維束性収縮症候群およびけいれん性線維束性収縮症候群も、時折 ALS の初期症状の一部に類似することがある。とはいえ、ALS に伴って不可避的に発現する他の神経学的特徴がないため、時間の経過とともに、経験豊富な神経科医にとって区別が困難になることはなく、疑問が残る場合は EMG が役立つ可能性がある。[92]
管理
ALSには治療法がありません。[9] ALSの治療は症状の治療と支持療法に重点が置かれ、生活の質の向上と生存期間の延長を目標としています。[9]このケアは医療専門家の多職種チームによって最も効果的に提供され、多職種ALSクリニックに通うことは生存期間の延長、入院回数の減少、生活の質の向上につながります。[5]
非侵襲的換気（NIV）は、ALSにおける呼吸不全の主な治療法である。[10]正常な延髄機能を持つ人の場合、NIVにより生存期間が約7か月延長し、生活の質が向上する。ある研究では、NIVは延髄機能の低い人には効果がないことが判明したが[93]、別の研究では、NIVにより若干の生存率向上が期待できると示唆されている。[9]多くのALS患者はNIVに耐えることが困難である。[94]侵襲的換気は、NIVでは症状の管理が不十分な進行期ALS患者に対する選択肢である。[5]侵襲的換気により生存期間が延長するが、疾患の進行と機能低下は続く。[17] ALS患者やその介護者の生活の質を低下させる可能性がある。[18] [17]侵襲的換気は、北米や欧州よりも日本で一般的に使用されている。[95]
理学療法は、有酸素運動、関節可動域、ストレッチ運動を通じて機能的自立を促進することができる[96] [97] 。 [98]作業療法は、補助器具を通じて日常生活の活動を補助することができる。[99]言語療法は、話すことが困難なALS患者を支援することができる。[97] ALS患者の体重減少と栄養失調を防ぐことで、生存率と生活の質の両方が改善される。[9]最初は、嚥下困難（嚥下障害）は食事の変更と嚥下技術によって管理できる。ALS患者が体重の5％以上を失った場合、または食べ物や水を安全に飲み込むことができない場合は、栄養チューブを検討する必要がある。 [10]栄養チューブは通常、経皮内視鏡的胃瘻造設術（PEG）によって挿入される。PEGチューブが生存率を改善するという弱い証拠がある。[100] PEG挿入は通常、生活の質を改善する目的で行われる。[18]
緩和ケアは、 ALSと診断されたらすぐに始めるべきです。[101]終末期の問題について話し合うことで、ALS患者は終末期ケアに関する希望を振り返る時間ができ、望まない介入や処置を避けることができます。ホスピスケアは終末期の症状管理を改善し、安らかな死を迎える可能性を高めます。[18]人生の最後の数日間、オピオイドは痛みや呼吸困難の治療に、ベンゾジアゼピンは不安の治療に使用できます。[17]
医薬品
病気の進行を遅らせる治療法
リルゾールは、生存期間を約2～3か月延長することがわかっています。[103] [102]球麻痺型ALS患者では、より大きな生存効果が得られる可能性があります。[102]リルゾールは、シナプス前ニューロンからの興奮性神経伝達物質 グルタミン酸の放出を減少させることで作用する可能性があります。 [10]最も一般的な副作用は、吐き気とエネルギー不足（無力症）です。[102] ALS患者は、診断後できるだけ早くリルゾールによる治療を開始する必要があります。[101]リルゾールは、錠剤、液体、または溶解性経口フィルムとして入手できます。[15]
エダラボンは、早期ALS患者の少数のグループにおいて、機能低下をわずかに遅らせることが示されています。[104] [105]運動ニューロンを酸化ストレスから保護することで効果を発揮する可能性があります。[106]最も一般的な副作用は、あざと歩行障害です。[105]エダラボンは、静脈内注入または経口懸濁液として入手できます。[107]
AMX0035 （Relyvrio）は、フェニル酪酸ナトリウムとタウロルソジオールの配合剤で、当初は患者の生存期間を平均6か月延長することが示されていました。[108] Relyvrioは、ALS患者に大きな効果が見られなかった 第3相PHOENIX試験[110]の完了後、2024年4月に製造販売元によって販売中止となりました[109] 。
トフェルセン（Qalsody）は、2023年4月に米国でSOD1関連ALSの治療薬として医療用として承認されたアンチセンスオリゴヌクレオチドです。 [111] SOD1関連ALS患者108人を対象とした研究では、進行の遅延傾向が有意ではないことと、神経フィラメント軽鎖の有意な減少が見られました。[112]これは、神経細胞の損傷を示すと考えられているALSバイオマーカーです。[113]追跡調査と非盲検延長試験では、早期治療開始が病気の進行を遅らせるのに有益な効果があることが示唆されました。トフェルセンは、脊椎の基部にある腰椎槽への脊髄内注射として利用できます。 [111]
対症療法
その他の薬剤は、疲労の軽減、筋肉のけいれんの緩和、痙縮の抑制、唾液や痰の過剰分泌の軽減に役立つ場合があります。[98] ガバペンチン、プレガバリン、三環系抗うつ薬（アミトリプチリンなど）は神経障害性疼痛に使用でき、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、アセトアミノフェン、オピオイドは侵害受容性疼痛に使用できます。[36]
うつ病は選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）または三環系抗うつ薬で治療でき、 [10]ベンゾジアゼピンは不安症に使用できます。[5]認知障害/前頭側頭型認知症（FTD）を治療する薬はありませんが、SSRIと抗精神病薬はFTDの症状の一部を治療するのに役立ちます。[ 10] バクロフェンとチザニジンは痙縮の治療に最も一般的に使用される経口薬です。重度の痙縮には脊髄内バクロフェンポンプを使用できます。 [ 10 ] ALS患者が唾液を飲み込むのに問題が生じ始めた場合（ 流涎症）、アトロピン、スコポラミン、アミトリプチリン、またはグリコピロレートが処方されることがあります。[10]
2017年のレビューでは、2016年のランダム化比較試験に基づいて、メキシレチンはALSのけいれんの治療に安全かつ効果的であると結論付けられました。[105]
呼吸サポート
非侵襲的換気
非侵襲的換気（NIV）は、ALSにおける呼吸不全の主な治療法であり[10]、生存率と生活の質の両方を改善することが示された最初の治療法でした。[5] NIVでは、呼吸をサポートするために断続的な陽圧を提供する人工呼吸器に接続された顔面または鼻面マスクを使用します。持続陽圧は、呼吸を困難にするため、ALS患者には推奨されません。[17]呼吸不全の最初の兆候は睡眠中のガス交換の低下（低換気）であるため、最初はNIVは夜間のみ使用されます[5]。この夜間の低換気に関連する症状には、睡眠の中断、不安、朝の頭痛、日中の疲労などがあります。[94]病気が進行するにつれて、ALS患者は横になっているとき、身体活動中または会話中、そして最終的には安静時に息切れを起こします。[114]その他の症状には、集中力の低下、記憶力の低下、混乱、呼吸器感染症、弱い咳などがあります。呼吸不全はALSにおける最も一般的な死因です。[5]
ALS 患者の呼吸機能を 3 か月ごとに監視することが重要です。呼吸器症状が始まってすぐに NIV を開始すると生存率が向上するためです。この監視には、ALS 患者に呼吸器症状があるかどうかを尋ね、呼吸機能を測定することが含まれます。[5]最も一般的に使用される測定は、直立した状態での努力肺活量(FVC) ですが、これは早期呼吸不全を検出するには不十分であり、マウスピースの周囲をしっかりと密閉することが難しい球麻痺症状のある患者には適していません。患者が仰向けに寝ている状態での FVC (仰臥位 FVC) の測定は、直立した状態での FVC よりも、横隔膜の弱さをより正確に測定します。[94]嗅ぎ鼻吸気圧 (SNIP) は、球麻痺の筋力低下の影響を受けない、横隔膜の強さを迅速かつ簡便に測定する方法です。[17] ALS 患者に呼吸不全の徴候や症状がある場合は、低酸素血症(血液中の酸素が少ない) や高炭酸ガス血症 (血液中の二酸化炭素が多すぎる)を調べるために、日中の血液ガス分析[5]を受ける必要があります。[17]日中の血液ガス分析が正常であれば、睡眠中の低酸素症を調べるために夜間のパルスオキシメトリー検査を受ける必要があります。 [5]
非侵襲的換気はリルゾールよりも生存期間を延長する。[115] 2006年のランダム化比較試験では、NIVにより生存期間が約48日延長し、生活の質が向上することがわかったが、ALS患者の中には、他の人よりもこの介入からより多くの利益を得る人がいることもわかった。球麻痺が正常または中程度にしか機能していない患者の場合、NIVにより生存期間が約7か月延長し、生活の質が大幅に向上する。球麻痺の患者の場合、NIVでは睡眠関連症状の一部は改善するものの、生存期間の延長も生活の質の向上も得られない。[93] NIVの明らかな利点にもかかわらず、認知障害や球麻痺のあるALS患者の約25～30％はNIVに耐えることができない。[94] 2015年の大規模コホート研究の結果によると、NIVは球麻痺患者の生存期間を延長させる可能性があることが示唆されているため、ALS患者全員が、たとえ忍容性が困難である可能性があっても、NIVを受けるべきである。[9]
侵襲的換気
侵襲的人工呼吸器は、気管を切開し（気管切開）、人工呼吸器に接続されたチューブを挿入することにより、鼻と口（上気道）をバイパスする。 [17]これは、非侵襲的換気を継続的に使用しても呼吸器症状がうまく管理されていない進行したALS患者に対する選択肢である。[5]侵襲的人工呼吸器は特に60歳未満の患者の生存期間を延長するが、根本的な神経変性プロセスを治療するものではない。ALS患者は運動機能を失い続け、コミュニケーションがますます困難になり、時には眼筋以外が完全に麻痺する閉じ込め症候群につながる。 [17]侵襲的人工呼吸器を受けることを選択したALS患者の約半数が生活の質の低下を報告しているが[18]、ほとんどの人は依然として満足している。しかし、侵襲的人工呼吸器は介護者に大きな負担を課し、生活の質を低下させる可能性がある。[17]侵襲的人工呼吸器に対する態度は国によって異なる。日本ではALS患者の約30％が侵襲的人工呼吸器を選択しているが、北米やヨーロッパでは5％未満である。[95]
治療
理学療法はALS患者のリハビリテーションに大きな役割を果たします。具体的には、理学療法士、作業療法士、言語療法士は、筋力低下の遅延、持久力の維持、痛みの軽減、発話や嚥下の改善、合併症の予防、機能的自立の促進など、ALS患者の目標を設定し、利益を促進することができます。[96] [97]
作業療法や支援技術などの特別な機器も、ALSの経過を通じて患者の自立性と安全性を高めることができます。[99]日常生活の活動、ウォーキング、水泳、エアロバイクなどの穏やかで衝撃の少ない有酸素運動は、影響を受けていない筋肉を強化し、心臓血管の健康を改善し、疲労やうつ病と闘うのに役立ちます。可動域を広げる運動やストレッチ運動は、筋肉の痛みを伴う痙縮や短縮（拘縮）を防ぐのに役立ちます。[116]筋肉の疲労はALSに関連する症状の悪化につながる可能性があるため、理学療法士や作業療法士は、ALS患者を助けるのではなく、筋肉に負担をかけずにこれらの利点が得られる運動を推奨できます。[98]彼らは、スロープ、装具、歩行器、浴室設備（シャワーチェア、トイレの昇降機など）、車椅子など、患者の移動を助ける機器を提案できます。作業療法士は、ALSの人々が日常生活の活動において可能な限り安全で自立した状態を維持できるように、機器や改造を提供または推奨できます。[99]呼吸不全は死亡の主な原因であるため、理学療法士は肺理学療法を実施することでALS患者の呼吸器疾患の改善に貢献することができます。これには、吸気筋トレーニング、肺容量リクルートメントトレーニング、呼吸筋の強化と生存率の向上を目的とした手動補助咳嗽療法が含まれます。[117]
話すことや飲み込むことが困難なALS患者は、言語聴覚士と協力することで恩恵を受けることができる。[97]これらの医療専門家は、患者に、より大きな声でよりはっきりと話すためのテクニックなどの適応戦略を教えることができる。ALSが進行するにつれて、言語聴覚士は、音声増幅器、音声生成装置（または音声出力通信装置）などの補助的代替コミュニケーション、またはヘッドマウントレーザーポインター、アルファベットボード、はい/いいえ信号などのローテクコミュニケーション技術の使用を推奨することができる。 [97]
栄養
ALS患者の体重減少と栄養失調を防ぐことで、生存率と生活の質の両方が向上します。 [9] ALSにおける体重減少は、多くの場合、筋肉の消耗と安静時エネルギー消費の増加によって引き起こされます。また、 ALS患者の約85％は病気の経過中に嚥下障害を発症するため、体重減少は食物摂取量の減少によっても二次的に起こる可能性があります。 [17]そのため、ALS患者の体重と嚥下能力を定期的に評価することが非常に重要です。[5]嚥下障害は、多くの場合、最初は食事の変更と嚥下技術の修正によって管理されます。[10] ALS患者は、食事で乾燥した食べ物や噛みごたえのある食べ物を避け、代わりに柔らかく、水分があり、飲み込みやすい食事を摂るように指示されることがよくあります。[114]液体を飲み込むのが難しい人には、濃い液体（フルーツネクターやスムージーなど）に切り替えたり、増粘剤を加えたり（水やコーヒーなどの薄い液体に）することも役立ちます。高カロリー食はさらなる体重減少を防ぎ、生存率を改善する可能性があるという暫定的な証拠があるが[105]、さらなる研究が必要である。
ALS患者で体重が5%以上減少した場合、または食べ物や水を安全に飲み込めない場合は、栄養チューブの使用を検討すべきである。 [10]これは、チューブを腹壁から胃に挿入する胃瘻チューブ、または（あまり一般的ではないが）チューブを鼻から食道を経由して胃に挿入する経鼻胃管の形をとることがある。 [17]胃瘻チューブは、不快感があり食道潰瘍を引き起こす可能性のある経鼻胃管よりも長期使用に適している。 [ 5 ] 栄養チューブは通常、経皮内視鏡的胃瘻造設術（PEG）によって挿入される。PEGチューブがALS患者の生存率を改善するという弱い証拠があるが、経口栄養の継続と比較して経管栄養に利点があるかどうかを示すランダム化比較試験（RCT）はまだ実施されていない。 [100]それにもかかわらず、PEGチューブは、栄養、水分補給状態、および薬剤摂取を維持することで患者の生活の質を向上させる目的で依然として提供されています[18] 。 [5]
終末期ケア
緩和ケアは、基礎疾患を治療することなく症状を緩和し生活の質を向上させるもので、ALSと診断されたらすぐに始めるべきです。[101]終末期の問題について早期に話し合うことで、ALS患者は終末期ケアに関する希望を振り返る時間ができ、望まない介入や処置を避けることができます。[18]さまざまな延命措置のすべての側面について十分に説明を受けたら、非侵襲的人工呼吸器、侵襲的人工呼吸器、栄養チューブに対する考え方を示す事前指示書を記入することができます。 [105]病気の進行後期には、筋力低下（構音障害）や認知機能障害による発話困難により、ケアに関する希望を伝える能力が損なわれることがあります。[10] ALS患者の希望を聞き出せないまま続けると、侵襲的人工呼吸器などの計画外の、望ましくない可能性のある緊急介入につながる可能性があります。 ALS患者やその家族が終末期の問題について話し合うことを嫌がる場合は、胃瘻や非侵襲的人工呼吸器の導入を機会にこの問題について話し合うのが有益かもしれない。[18]
ホスピスケア、つまり終末期の緩和ケアは、ALSにおいて症状の管理を最適化し、安らかな死を迎える可能性を高めるため、特に重要です。[18] ALSにおいて終末期がいつ始まるのかは正確にはわかっていませんが、移動、コミュニケーション、場合によっては思考に著しい困難を伴います。[10] ALS患者の多くは窒息死を恐れていますが、[18]これはまれであり、1％未満の割合で起こるので安心してください。[118]ほとんどの患者は自宅で亡くなり、[18]人生の最後の数日間は、オピオイドを使用して痛みや呼吸困難を治療し、ベンゾジアゼピンを使用して不安を治療することができます。[17]
疫学
ALSは成人では最も一般的な運動ニューロン疾患であり、アルツハイマー病とパーキンソン病に次いで3番目に多い神経変性疾患です[61]。[119]世界中で、ALSを発症する人の数は10万人あたり年間1.9人と推定されていますが、特定の時点でALSに罹患している人の数は10万人あたり約4.5人と推定されています。[120]ヨーロッパでは、1年間の新規症例数は10万人あたり約2.6人ですが、罹患数は10万人あたり7～9人です。[121]ヨーロッパの男性では生涯ALS発症リスクは1:350、ヨーロッパの女性では1:400です。男性の方がリスクが高いのは、主に脊髄発症型ALSが女性よりも男性に多いためです。[63] 2015年の米国のALS患者数は10万人あたり5.2人で、白人、男性、60歳以上の人でより高かった。[122]東アジアでは10万人あたり年間約0.8人、南アジアでは10万人あたり年間約0.7人の新規症例が発生している。ALS疫学研究の約80％はヨーロッパと米国で実施されており、ほとんどが北欧系の人々を対象としている。[10]アフリカ、アジアの一部、インド、ロシア、南米など、世界の多くの地域でALSの発生率を判断するには情報が不十分である。[63]グアム、日本の紀伊半島、西部ニューギニアなど、西太平洋にはALSの有病率が世界の他の地域よりも50～100倍高いと報告されている地理的クラスターがいくつかある。これらの地域での発生率は1960年代以降減少しているが[1]、原因は不明のままである[63] 。
あらゆる人種や民族的背景を持つ人々がALSに罹患する可能性がありますが[122]、アフリカ人、アジア人、ヒスパニックよりも白人に多く見られます。[123] 2015年の米国では、白人のALS有病率は10万人あたり5.4人であったのに対し、黒人の有病率は10万人あたり2.3人でした。中西部は10万人あたり5.5人で、米国国勢調査の4つの地域の中で最も高い有病率を示し、次いで北東部（5.1）、南部（4.7）、西部（4.4）と続きました。中西部と北東部では、南部と西部よりも白人の割合が高いため、ALSの有病率が高かったと考えられます。[122]民族的に混血の人々はALSを発症するリスクが低い可能性があります。キューバで行われた研究では、混血の人々は白人や黒人よりもALSで死亡する可能性が低いことがわかった。[124]また、異なる民族グループ間でALSの遺伝子に違いがあり、ヨーロッパで最も一般的なALS遺伝子はC9orf72で、次いでSOD1、TARDBP、FUSであるのに対し、アジアで最も一般的なALS遺伝子はSOD1で、次いでFUS、C9orf72、TARDBPである。[125]
ALSはどの年齢でも発症する可能性がありますが[54]、発症のピークは50歳から75歳の間であり[9]、80歳を過ぎると劇的に減少します。[19]高齢者の発症率が低下する理由は明らかではありません。1つの考えとしては、80歳代まで生き残る人は遺伝的にALSを発症しにくい可能性があるということです。あるいは、高齢者のALSは、合併症（他の病気を持っていること）、神経科医の診察の難しさ、またはALSの攻撃的な形態で急速に死亡することのために診断されない可能性があります。[124] 2015年の米国では、有病率が最も低かったのは18〜39歳の年齢層で、最も高かったのは70〜79歳の年齢層でした。[122]散発性ALSは通常58〜63歳頃に発症しますが、遺伝性ALSはより早期、通常47〜52歳頃に発症します。[19]世界のALS患者数は2015年の222,801人から2040年には376,674人に増加し、69％増加すると予測されています。これは主に世界の人口の高齢化、特に発展途上国での高齢化によるものです。[123]
歴史
この疾患の記述は、少なくとも1824年のチャールズ・ベルによる記述に遡る。[21] 1850年、フランソワ・アミルカル・アランは、ALSの一種で下位運動ニューロンのみが影響を受ける「進行性筋萎縮症」と名付けた疾患を初めて記述した。[127] 1869年、症状と根本的な神経学的問題との関連は、ジャン＝マルタン・シャルコーによって初めて記述され、彼は1874年の論文で初めて筋萎縮性側索硬化症という用語を導入した。 [21] ALSの局所的変異であるフレイルアーム症候群は、 1886年にアルフレッド・ヴルピアンによって初めて記述された。ALSの別の局所的変異であるフレイルレッグ症候群は、1918年にピエール・マリーと彼の学生パトリキオスによって初めて記述された。 [128]
診断基準
1950年代には、電気診断検査（EMG）と神経伝導速度（NCV）検査が、臨床的に疑われるALSの評価に使用され始めました。1969年にエドワード・H・ランバートは、 ALSの診断を強く支持すると考えられる4つの所見からなる、最初のEMG/NCS診断基準を発表しました。[129]それ以来、多くの診断基準が開発され、そのほとんどは、包含/除外基準の研究目的や、試験の分析のための患者の層別化に使用されています。ALSの研究診断基準には、1994年の「エル・エスコリアル」があり、[130] 1998年に改訂されました。 [131] 2006年には、「淡路」基準が、EMGとNCV検査を使用してALSを早期に診断することを提案し、[132]最近では、2019年の「ゴールドコースト」基準があります。[133]
名前
筋萎縮性はギリシャ語に由来し、a-は「いいえ」、myo-（mûsから）は「筋肉」、trophḗは「栄養」を意味します。したがって、筋萎縮は「筋肉の栄養失調」[134]、または筋肉組織の消耗を意味します。[135] 外側は、影響を受けた運動ニューロンの脊髄内の場所を示します。硬化は「瘢痕化」または「硬化」を意味し、脊髄の運動ニューロンの死を指します。[134]
ALSは、臨床症状と剖検時の病理を初めて結び付けたジャン＝マルタン・シャルコーにちなんで、シャルコー病（シャルコー・マリー・トゥース病やシャルコー関節病と混同しないように）と呼ばれることもあります。 [136]イギリスの神経学者ラッセル・ブレインは、 ALS、進行性球麻痺、進行性筋萎縮症はすべて同じ病気の異なる形態であると信じ、1933年に運動ニューロン疾患という用語を造り出しました。 [137]一部の国、特に米国では、ALSは、1939年にALSと診断された米国の野球選手ルー・ゲーリッグにちなんで、ルー・ゲーリッグ病と呼ばれています。[126]
アメリカ合衆国とヨーロッパ大陸では、ALS（米国ではルー・ゲーリック病）という用語は、「古典的」ALS、進行性球麻痺、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症を含むすべての形態の病気を指します。[139] [33]イギリスとオーストラリアでは、運動ニューロン疾患という用語はすべての形態の病気を指しますが、ALSは「古典的」ALSのみを指し、これは上位運動ニューロンと下位運動ニューロンの両方が関与する形態を意味します。[139]
社会と文化
野球選手のルー・ゲーリッグや理論物理学者のスティーブン・ホーキング（ALS患者として知られている人物の中で最も長生きしたことで有名）に加え、ALS患者または過去にALSを患っていた著名人が数多くいる。[65]この病気の患者については数冊の本が書かれ、映画も作られている。アメリカの社会学教授でALS患者のモリー・シュワルツは回想録『モリー先生との火曜日』と同名の映画の主人公となり、スティーブン・ホーキングは批評家から絶賛された伝記映画『博士と彼女のセオリー』の主人公となった。
2014年8月、 ALS研究のための資金集めを目的とした「アイスバケツチャレンジ」がネット上で話題になった。[140]参加者はバケツに氷水を入れて自分にかける様子を撮影し、その後、他の人に同じことをするよう指名した。多くの参加者がALS協会、ALS治療開発研究所、カナダALS協会、または英国の運動ニューロン疾患協会でのALS研究に寄付した。 [141]
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズの筋萎縮性側索硬化症に関連するメディア
- ALS協会公式ウェブサイト
- ALS治療開発研究所
- 国際ALS/MND協会
- ALS/MNDに関する国際シンポジウム