プリオンタンパク質
構造 プリオンは、ヒトや他の動物の体内に自然に存在するタンパク質である主要プリオンタンパク質（PrP）のミスフォールド型から構成されています。感染性プリオンに見られるPrPは 構造 が異なり、体内で通常タンパク質を分解する酵素であるプロテアーゼに対して 耐性があります。タンパク質の正常型はPrP C と呼ばれ、感染型はPrP Sc と呼ばれます。Cは 「細胞性」PrPを指し、Sc はヒツジに発生するプリオン病の典型例である「スクレイピー 」を指します。 [ 15 ] [ 16 ]
PrP Sc スクレイピーに感染したマウスの神経細胞の顕微鏡写真において、PrPSc（赤色に染色）が明らかになった 。 PrP Sc または単にプリオンとして知られる PrP の感染性アイソフォームは、その 立体構造 、つまり形状を変えることによって、通常の PrP C タンパク質を感染性アイソフォームに変換することができます。これにより、タンパク質の相互作用の 仕方が変わります。PrP Sc は 常にプリオン病を引き起こします。PrP Sc は、通常の α ヘリックス 構造の代わりに、β シート 構造の割合が高くなっています。[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] クライオ電子顕微鏡 により、いくつかの高度に感染性のある脳由来の PrP Sc 構造が発見されています。[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] ゲルストマン・ストロイスラー・シェンカー症候群 のヒトから分離された別の脳由来の線維 構造も決定されています。[ 34 ] アミロイド 線維です。しかし、2次元結晶アレイは、 プリオンのex vivo 調製物において、より低い解像度で報告されている。 [ 35 ] 糖脂質 アンカーとアスパラギン 結合グリカンが存在する場合、それらは線維コアの側面から外側に突き出ている。多くの場合、PrP Scは 細胞膜に結合しており、おそらく糖脂質アンカーのアレイを介しているが、線維が膜から解離して細胞外にプラークの形で蓄積することもある。各線維の末端は、遊離タンパク質分子が付着できるテンプレートとして機能し、線維の成長を可能にする。この成長プロセスには、PrP C の完全な再折り畳みが必要である。[ 31 ] 異なるプリオン株は、特定の宿主遺伝子型 で起こるように、同じアミノ酸配列 のPrP分子で構成されていても、異なるテンプレートまたはコンフォメーションを持つ。[ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] ほとんどの場合、感染性PrP Sc と同一のアミノ酸配列を持つPrP分子のみが[ 21 ] 異種間伝播 もまれに起こる。[ 41 ]
PrP反応 プロテアーゼ耐性PrP Sc 様タンパク質（PrP res ）は、構造的に変化し、ミスフォールドしたプロテイナーゼK 耐性型に変換されたPrP C のアイソフォームに与えられた名称である。 [ 42 ] PrP C からPrP Scへの in vitroで の変換をモデル化するために、Kociskoらは 、PrP Scが 細胞フリー条件下でPrP CをPrP res に変換できることを示した。しかし、著者らは、彼らの結果が核酸などの他の非PrP成分の関与を排除するものではないと述べている。 [ 43 ] らは、 タンパク質ミスフォールディングの 周期的増幅を含む手順により、 PrP res （スクレイピー感染脳ホモジネート由来のサンプル）とプリオン感染性の持続的増幅を実証した。[ 44 ] 「PrP res 」という用語は、感染組織から分離され伝達性海綿状脳症病原体と関連付けられるプロテアーゼ耐性型のPrP Sc 、または例えば 試験管内で 生成される可能性のある他のプロテアーゼ耐性型のPrPのいずれかを指す場合がある。[ 45 ] Sc とは異なり、PrP resは 必ずしも感染性があるとは限らない。
膜上の正常型（PrP C ）および感染型（PrP Sc ）プリオンタンパク質のモデル：ポリペプチド（ターコイズ）、グリカン（赤）、糖脂質アンカー（青）。コア構造は、NMR分光法（PrP C ）およびクライオ電子顕微鏡法（PrP Sc ）に基づいている。
PrPの正常な機能 プリオンタンパク質の生理機能は依然として十分に解明されていない。試験管内実験のデータは多くの異なる役割を示唆しているが、PrPノックアウトマウス の研究は、これらの動物が軽微な異常しか示さないため、限られた情報しか提供していない。マウスの研究では、末梢神経におけるPrPの切断がシュワン細胞における ミエリン 修復の活性化を引き起こし、PrPタンパク質の欠乏がこれらの細胞の脱髄を引き起こすことがわかっている。[ 46 ]
PrPと制御された細胞死 MAVS、RIP1、およびRIP3は、体の他の部分に存在するプリオン様タンパク質です。これらはまた、ウイルス感染の場合に制御された細胞死を開始し、ウイルス粒子が周囲 の他の細胞に広がるのを防ぐために、線維状のアミロイド線維に重合します。[ 47 ] PrPおよび病原性PrP Scが フェロトーシス 感受性に寄与するという証拠があり、この状態はRAC3の発現によって増強されます。[ 48 ]
PrPと幹細胞の再生 ホワイトヘッド生物医学研究所の2006年の論文によると、幹細胞におけるPrPの発現は、生物の骨髄 の自己再生に必要である。この研究では、すべての長期造血幹細胞が 細胞膜上にPrPを発現し、PrP欠損幹細胞を有する造血組織は細胞枯渇に対する感受性が増加することが示された。[ 53 ]
レプリケーション プリオン伝播のヘテロダイマーモデル プリオン伝播の線維モデル プリオンがタンパク質のみでどのように複製されるかを説明しようとした最初の仮説は、ヘテロダイマー モデルでした。[ 55 ] Sc 分子が1つのPrP C 分子に結合し、 PrP Sc への変換を触媒すると 仮定しました。2つのPrP Sc 分子はその後分離し、さらに多くのPrP Cを 変換することができます。しかし、プリオン複製モデルは、プリオンがどのように増殖するか、そしてなぜその自然発生が非常にまれであるかの両方を説明しなければなりません。マンフレッド・アイゲン は、ヘテロダイマーモデルではPrP Sc が非常に効果的な触媒である必要があり、変換反応の速度を約10 15 倍に増加させる必要があることを示しました。[ 56 ] PrP Scが アミロイド などの凝集形態でのみ存在する場合、協同性が 自然発生的な変換の障壁として作用する可能性があるため、この問題は発生しません。さらに、かなりの努力にもかかわらず、感染性単量体PrP Scは これまで単離されていません。[ 57 ]
別のモデルでは、PrP Sc は 線維 としてのみ存在し、線維の末端が PrP Cに結合して PrP Sc に変換すると仮定しています。これだけであれば、プリオンの量は直線的に 増加し、ますます長い線維を形成します。しかし、プリオン病ではPrP Sc と感染性粒子の量の指数関数 的増加 が観察されます。[ 58 ] [ 59 ] [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ] C濃度の 平方根 に大きく依存します。[ 62 ] 期間 は指数関数的増加率によって決定され、トランスジェニックマウス のプリオン病のin vivo データはこの予測と一致します。[ 62 ] アミロイドタンパク質を用いた実験でも 試験管内で 観察されている。[ 63 ]
プリオン複製のメカニズムは、薬剤設計に重要な意味を持つ。プリオン病の潜伏期間は非常に長いため、効果的な薬剤はすべてのプリオンを除去する必要はなく、指数関数的増殖の速度を遅くするだけでよい。モデルによると、可能な限り低用量の薬剤を使用してこれを達成する最も効果的な方法は、フィブリル末端に結合してそれ以上の成長を阻害する薬剤を見つけることである。[ 64 ]
ダートマス大学の研究者らは、リン脂質分子（例えばホスファチジルエタノールアミン）やポリアニオン （例えば一本鎖RNA分子）などの内因性宿主補因子分子が、試験管内で 高い特異的感染性を持つPrPSc分子を形成するために必要であることを 発見したが、タンパク質のみのPrPSc分子 は有意な生物学的感染性を欠いているようである。[ 65 ] [ 66 ]
プリオンは、中枢神経系内で細胞外に凝集して アミロイド と呼ばれるプラークを形成し、正常な組織 構造を破壊することで神経変性疾患を引き起こします。この破壊は、ニューロン内の空胞 形成による海綿状構造を伴う組織の「穴」によって特徴付けられます。 [ 72 ] アストログリオーシスと 炎症反応 の欠如が含まれます。[ 73 ] ヒトのプリオン病の潜伏期間 は比較的長い（5～20年以上）ですが、症状が現れると病気は急速に進行し、脳損傷と死に至ります。[ 74 ] [ 75 ] 神経変性症状には、痙攣 、認知症 、運動失調 （バランスと協調運動の機能障害）、行動または人格の変化が含まれます。 [ 76 ] [ 77 ]
プリオンタンパク質（PrP）はすべての哺乳類で非常に似ているため、多くの異なる哺乳類種がプリオン病の影響を受ける可能性があります。[ 78 ] 牛海綿状脳症を 引き起こす）、感染した肉を介して伝染するプリオンによって引き起こされると考えられています。[ 79 ]
既知のプリオン病はすべて治療不可能で致命的である。[ 80 ] [ 81 ] [ 82 ]
2015年までは、既知の哺乳類のプリオン病はすべてプリオンタンパク質PrP によって引き起こされると考えられていました。2015年以降も、伝染性があり、感染した脳組織に特有の海綿状の外観を引き起こす「伝達性海綿状脳症」（TSE）のカテゴリーの疾患については、この考えは変わりません。内因性の、正しく折り畳まれたプリオンタンパク質はPrP C （Common Cellular の略）と表記され 、疾患に関連したミスフォールド型は、プリオンと神経変性 疾患に最初に関連付けられた疾患の1つにちなんでPrP Sc （Scrapie の略[ 21 ] [ 6 ] タンパク質ミスフォールディング環状増幅（PMCA）反応で PrPC 、ホモポリマーポリアデニル酸、脂質を組み合わせることで自発的に形成されます。[ 65 ] [ 83 ]
伝染 ; 感染 プリオン病は、後天性、家族性、散発性の 3 つの異なる方法で発生する可能性があります。[ 84 ] Sc ) が正常型 (PrP C ) と直接相互作用して構造を再構成するとよく考えられています。1 つのアイデアである「タンパク質 X」仮説は、まだ特定されていない細胞タンパク質 (タンパク質 X) が、2 つの分子をそれぞれ一緒に複合体にすることで、 PrP C からPrP Scへの変換を可能にするというものです。 [ 85 ]
動物におけるプリオン感染の主な方法は、PrPSc の摂取によるものです。 プリオンは、死んだ動物の遺骸や尿、唾液、その他の体液を介して環境中に沈着する可能性があると考えられています。その後、粘土やその他の鉱物と結合して土壌中に残留する可能性があります。[ 86 ]
カリフォルニア大学の 研究チームは、糞便中のプリオンから感染が起こる可能性があるという証拠を提示した。[ 87 ] 不妊 治療のために投与される尿由来のヒト閉経期ゴナドトロピン の使用によってプリオンが伝染する可能性があることを示唆する予備的な証拠が2011年に発表された。[ 88 ]
遺伝的感受性 ヒトのプリオン病の大部分は、散発性（特発性 ）クロイツフェルト・ヤコブ病（sCJD）に分類されます。遺伝学的研究により、sCJDに対する感受性と、プリオンタンパク質（PrP）をコードするPRNP遺伝子のコドン129の多型との関連性が明らかになっています。この位置のホモ接合型メチオニン/メチオニン（MM）遺伝子型は、ヘテロ接合型メチオニン/バリン（MV）遺伝子型と比較して、sCJDを発症するリスクを著しく高めることが示されています。複数の研究の分析により、MM遺伝子型を持つ人は、MV遺伝子型を持つ人よりも約5倍sCJDを発症する可能性が高いことが示されています。[ 89 ]
植物中のプリオン 2015年、テキサス大学ヒューストン健康科学センター の研究者らは、植物がプリオンの媒介者になり得ることを発見した。研究者らが、慢性消耗病 で死んだ鹿が埋葬された地面に生えた草をハムスターに与えたところ、ハムスターはCWDを発症した。この発見は、プリオンが草食動物に食べられる植物に取り込まれ、サイクルが完結することを示唆している。したがって、環境中にプリオンが徐々に蓄積していく可能性がある。[ 90 ] [ 91 ]
自然界における分解耐性 圧倒的な証拠は、プリオンが分解されにくく、環境中に何年も残存し、プロテアーゼ によって分解されないことを示している。実験的証拠は、遊離 プリオンは時間の経過とともに分解するが、土壌結合プリオンは安定したレベルまたは増加するレベルにとどまり、プリオンが環境中に蓄積する可能性が高いことを示唆している。[ 103 ] [ 104 ] [ 105 ]
治療法 2018年現在、プリオン病に対する有効な治療法は存在しない。[ 123 ] [ 123 ]
多くの治療法は試験管内では効果を発揮するものの、実験動物では効果がない。実験用マウスの潜伏期間を延長する治療法の一つは、確定または疑いのある変異型クロイツフェルト・ヤコブ病と診断されたヒト患者では効果がなかった。マウスで効果のある別の治療法は、在庫がなくなる前に6人のヒト患者に試されたが、全員が死亡した。[ 124 ] [ 125 ]
プリオン病患者の寿命を延ばす既知の方法はないが、病気の特定の症状をコントロールするための薬を処方したり、生活の質を向上させるための配慮をしたりすることはできる。[ 124 ]
他の病気では プリオン様ドメインは、他のさまざまな哺乳類タンパク質にも見つかっています。これらのタンパク質の一部は、筋萎縮性側索硬化症 （ALS）、ユビキチン陽性封入体を伴う前頭側頭葉変性症 （FTLD-U）、アルツハイマー病 、パーキンソン病 、ハンチントン病 などの加齢に伴う神経変性疾患の発生に関与しています。[ 4 ] [ 5 ] [ 126 ] [ 127 ] リウマチ 、HIV/AIDSなど の炎症性疾患 や感染症を患うヒトや動物に発症するAAアミロイドーシス を含む、全身性アミロイドーシス の一部にも関与しています。AAアミロイドーシスは、プリオン病と同様に伝染する可能性があります。[ 128 ] [ 129 ]
プリオン様ドメインの定義は、真菌プリオンの研究から生まれた。酵母では、プリオン形成性タンパク質は、自己鋳型形成とタンパク質凝集に必要かつ十分な可動性プリオンドメインを持っている。これは、プリオンドメインをレポータータンパク質に結合させることで、既知のプリオンのように凝集することが示されている。同様に、真菌プリオンタンパク質からプリオンドメインを除去すると、プリオン形成が阻害される。プリオンの挙動に関するこのモジュール的な見解は、PrPに加えて、動物タンパク質にも同様のプリオンドメインが存在するという仮説につながった。[ 126 ] [ 130 ]
バイオインフォマティクススクリーニングにより、250 種類以上のヒトタンパク質がプリオン様ドメイン (PrLD) を含むと予測されています。これらのドメインは、PrP や既知の真菌タンパク質と同様の伝達性、アミロイド形成性を持つと仮説が立てられています。酵母と同様に、遺伝子発現や RNA 結合に関与するタンパク質は、他の種類のタンパク質と比較して、特に PrLD が豊富に含まれているようです。特に、RNA 認識モチーフを持つ既知の 210 種類のタンパク質のうち 29 種類は、推定プリオンドメインも持っています。一方、これらの RNA 結合タンパク質のいくつかは、ALS、FTLD-U、アルツハイマー病、ハンチントン病の症例において病原性であることが独立して確認されています。[ 131 ]
神経変性疾患における役割 プリオンおよびプリオン様ドメインを有するタンパク質の病原性は、それらの自己鋳型形成能力と、それに伴うアミロイド線維の指数関数的増殖に起因すると考えられている。変性疾患患者におけるアミロイド 線維の存在は十分に立証されている。これらのアミロイド線維は、自己増殖して非常に安定した非機能的な凝集体を形成する病原性タンパク質の結果であると考えられている。[ 131 ] [ 132 ]
TDP-43 具体的には、 RNA結合タンパク質であるTDP-43 の凝集がALS/MND患者で認められており、これらのタンパク質をコードする遺伝子の変異がALS/MNDの家族性症例で同定されている。これらの変異は、タンパク質のプリオン様構造へのミスフォールディングを促進する。ミスフォールディングしたTDP-43は、罹患したニューロンの細胞質内封入体を形成し、核内では減少している。ALS/MNDおよびFTLD-Uに加えて、TDP-43病理は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病の多くの症例の特徴でもある。TDP-43のミスフォールディングは、主にそのプリオン様ドメインによって制御されている。このドメインは本来ミスフォールディングしやすい性質があり、TDP-43の病理学的変異は、このミスフォールディング傾向を高めることが分かっており、ALS/MNDの家族性症例にこれらの変異が存在する理由を説明している。酵母の場合と同様に、TDP-43のプリオン様ドメインは、タンパク質のミスフォールディングと凝集に必要かつ十分であることが示されている。[ 126 ]
同様に、筋、脳、骨、運動ニューロンの変性の家族性症例では、異種核リボタンパク質hnRNPA2B1およびhnRNPA1のプリオン様ドメインに病原性変異が同定されている。これらのタンパク質の野生型はすべてアミロイド線維に自己集合する傾向があるが、病原性変異はこの挙動を悪化させ、過剰な蓄積につながる。[ 133 ]
アルファシヌクレイン 多系統萎縮症 （MSA）とパーキンソン病（PD）はどちらもミスフォールドしたα-シヌクレインに関連している。2015年に、感受性の高いヒト型α-シヌクレインを持つように遺伝子操作されたマウスにヒトMSA患者の脳ホモジネートを脳に注入するとMSAを発症するが、ヒトPD患者の脳ホモジネートを注入してもPDを発症しないことがわかった。これは、2つの疾患が異なり、MSAの方が伝染性が高いことを示唆している。[ 9 ] [ 142 ]
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