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| エイリアス | SOD1、ALS、ALS1、HEL-S-44、IPOA、SOD、hSod1、ホモ二量体、スーパーオキシドディスムターゼ1、可溶性、スーパーオキシドディスムターゼ1、STAHP | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：147450; MGI : 98351;ホモロジーン: 392;ジーンカード：SOD1; OMA :SOD1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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スーパーオキシドディスムターゼ [Cu-Zn] はスーパーオキシドディスムターゼ 1またはhSod1としても知られ、ヒトでは21 番染色体に位置するSOD1遺伝子によってコード化される酵素です。SOD1 は 3 つのヒトスーパーオキシドディスムターゼのうちの 1 つです。[5] [6]アポトーシス、家族性筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病に関与していると考えられています。[6] [7]
構造
SOD1は32kDaのホモ二量体で、βバレルを形成し、各サブユニットに分子内ジスルフィド結合と二核Cu/Zn部位を含む。このCu/Zn部位は銅と亜鉛イオンを保持し、スーパーオキシドから過酸化水素と二酸素への不均化を触媒する役割を担う。[ 8 ] [ 9 ]このタンパク質の成熟プロセスは複雑で完全には解明されていないが、銅イオンと亜鉛イオンの選択的結合、Cys-57とCys-146間のサブユニット内ジスルフィド結合の形成、および2つのサブユニットの二量体化が関与している。Sod1の銅シャペロン（CCS）は、銅の挿入とジスルフィド酸化を促進する。SOD1は細胞質で合成され、そこで成熟することができるが、ミトコンドリアを標的とする発現したがまだ未熟なSOD1の部分は、膜間腔に挿入されなければならない。そこで、金属化ではないものの、成熟に必要なジスルフィド結合を形成する。[9]成熟したタンパク質は非常に安定しているが[10]、金属を含まないジスルフィド還元型では不安定である。[8] [9] [10]これは、金属イオンの損失によりSOD1の凝集が増加し、疾患モデルでは不溶性SOD1で金属化が低いことが観察されるため、試験管内で現れる。さらに、表面に露出した還元システインはジスルフィド架橋に関与し、凝集を引き起こす可能性がある。[8]
関数
SOD1は銅イオンと亜鉛イオンに結合し、体内の遊離スーパーオキシドラジカルを破壊する3つのスーパーオキシドディスムターゼのうちの1つです。コード化されたアイソザイムは可溶性の細胞質およびミトコンドリア膜間腔タンパク質であり、ホモ二量体として機能し、自然に発生する有害なスーパーオキシドラジカルを分子状酸素と過酸化水素に変換します。[9] [11]過酸化水素はその後、カタラーゼと呼ばれる別の酵素によって分解されます。
SOD1 は、スーパーオキシドアニオンが生成されるミトコンドリア外膜(OMM) または膜間腔に局在すると仮定されている。局在の正確なメカニズムは不明であるが、OMM への凝集は BCL-2 との関連に起因すると考えられている。野生型 SOD1 は神経培養で抗アポトーシス特性を示しているが、変異型 SOD1 は脊髄ミトコンドリアでアポトーシスを促進することが観察されているが、肝臓ミトコンドリアでは促進しない。ただし、両方で同等に発現している。2 つのモデルは、SOD1 がBCL-2タンパク質またはミトコンドリア自体と相互作用することでアポトーシスを阻害することを示唆している。 [6]
臨床的意義
酸化ストレスにおける役割
最も注目すべきは、SOD1が虚血再灌流障害による酸化ストレス時の活性酸素種（ROS）放出において極めて重要であることです。具体的には、心臓発作（虚血性心疾患としても知られています）の一環としての心筋における活性酸素種（ROS）放出において極めて重要です。主要な冠動脈の1つが閉塞することで起こる虚血性心疾患は、現在でも西洋社会における罹患率と死亡率の主な原因です。 [12] [13]虚血再灌流中、ROS放出は細胞への直接的な影響とアポトーシスシグナルを介して細胞の損傷と死に大きく寄与します。SOD1はROSの有害な影響を制限する能力があることが知られています。そのため、SOD1は心臓保護効果において重要です。[14]さらに、SOD1は、心臓の虚血プレコンディショニング中などの虚血再灌流障害に対する心臓保護に関与していることが示されています。 [15] ROSの大量放出は細胞損傷につながることが知られていますが、致死的ではない短時間の虚血中にミトコンドリアから中程度のROSが放出されると、虚血前処理のシグナル伝達経路において重要な誘発作用を発揮し、細胞損傷を軽減することができます。このROS放出中にSOD1が重要な役割を果たし、アポトーシスシグナル伝達と細胞死を調節することが観察されています。
ある研究では、家族性円錐角膜症例2例で遺伝子の欠失が報告されている。[16] SOD1を欠損したマウスでは、加齢に伴う筋肉量減少（サルコペニア）、白内障、黄斑変性、胸腺退縮、肝細胞癌の早期発症、寿命の短縮がみられる。 [17] 研究によると、長期にわたり歯科用アマルガム充填を行っている女性では、 SOD1レベルの上昇が慢性重金属毒性のバイオマーカーとなる可能性があることが示唆されている。 [ 18 ]
筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病）
この遺伝子の変異（現在までに150以上が特定されている）は、家族性筋萎縮性側索硬化症に関連している。[19] [20] [21]しかし、いくつかの証拠は、細胞ストレス条件下での野生型SOD1が、散発性ALS症例のかなりの割合に関係していることも示しており、これはALS患者の90％を占める。[22] 最も頻繁な変異はA4V（米国）とH46R（日本）である。アイスランドではSOD1-G93Sのみが見つかっている。最も研究されているALSマウスモデルはG93Aである。この遺伝子については、まれな転写変異が報告されている。[11]
事実上、ALSを引き起こす既知のSOD1変異はすべて優性様式で作用します。SOD1遺伝子の1つの変異コピーでALSを引き起こすのに十分です。SOD1変異が疾患を引き起こす正確な分子メカニズムは不明です。疾患に関連するSOD1変異体（G93AおよびA4Vを含む）の多くは酵素活性を保持し、Sod1ノックアウトマウスはALSを発症しない（ただし、年齢依存性の強い遠位運動神経障害を示す）ことから、ある種の毒性機能獲得であると思われます[21]。
ALSは、運動ニューロンの選択的喪失によって筋萎縮を引き起こす神経変性疾患である。DNA酸化産物8-OHdGは、酸化DNA損傷の確立されたマーカーである。8-OHdGは、ALS患者の脊髄運動ニューロンのミトコンドリアに蓄積する。[23]変異SOD1遺伝子を有するトランスジェニックALSマウスでは、8-OHdGは脊髄運動ニューロンのミトコンドリアDNAにも蓄積する。[24]これらの知見は、変化したSOD1による運動ニューロンのミトコンドリアDNAへ の酸化損傷が 、ALSの病因における重要な要因である可能性を示唆している。
A4V変異
A4V（コドン4のアラニンがバリンに変化）は、米国民において最も一般的なALS原因変異であり、SOD1-ALS患者の約50％がA4V変異を保有しています。[25] [26] [27] 米国の家族性ALS症例の約10％は、SOD1のヘテロ接合性A4V変異によって引き起こされます。この変異は、南北アメリカ大陸以外ではほとんど見られません。
最近、A4V変異は540世代（約12,000年前）に発生したと推定されました。この変異を取り巻くハプロタイプは、A4V変異がベーリング海峡を通ってアメリカ大陸に到達したアメリカ先住民のアジア人の祖先に発生したことを示唆しています。[28]
A4V 変異体は WT 様変異体に属します。A4V 変異体を持つ患者は発症年齢がさまざまですが、一様に病気の経過は非常に早く、発症後の平均生存期間は 1.4 年です (他の優性 SOD1 変異体では 3 ～ 5 年、H46R などの一部のケースではそれよりかなり長くなります)。この生存期間は、非変異型 SOD1 関連 ALS よりもかなり短くなります。
H46R変異
H46R（コドン46のヒスチジンがアルギニンに変化）は、日本人に最も多くみられるALS原因変異であり、日本人SOD1-ALS患者の約40％がこの変異を有している。H46RはSOD1の活性部位における銅結合の重大な喪失を引き起こすため、H46Rは酵素的に不活性である。この変異の病状は非常に長く、発症から死亡までの典型的な時間は15年以上である。[29]この変異を持つマウスモデルは、G93AおよびG37R ALSマウスに見られる典型的なミトコンドリア空胞化病理を示さず、G93Aマウスとは異なり、主要なミトコンドリア抗酸化酵素SOD2の欠損は病状に影響を与えない。[29]
G93A変異
G93A（グリシン93がアラニンに変化）は比較的まれな変異ですが、マウスでモデル化された最初の変異であったため、非常に熱心に研究されてきました。G93Aは、酵素活性を損なわない疑似WT変異です。[27]ジャクソン研究所のG93Aマウスは容易に入手できるため、このモデルでは潜在的な薬物ターゲットと毒性メカニズムの研究が数多く行われてきました。少なくとも1つの民間研究機関（ALS治療開発研究所）が、このマウスモデルのみで大規模な薬物スクリーニングを行っています。調査結果がG93Aに特有のものか、すべてのALSを引き起こすSOD1変異に当てはまるかは現在のところ不明です。G93Aマウスの特定の病理学的特徴は、特にミトコンドリア空胞化に関連する過剰発現アーティファクトによるものであると主張されてきました（ジャクソン研究所で一般的に使用されているG93Aマウスには、ヒトSOD1遺伝子のコピーが20個以上あります）。[30]少なくとも1つの研究では、病理の特定の特徴はG93Aに特異であり、ALSを引き起こすすべての変異に外挿できるわけではないことが判明しています。[29]さらなる研究により、G93AモデルとH46Rモデルの病因は明らかに異なることが示されており、一方のモデルでは非常に有益/有害である一部の薬剤や遺伝子介入は、もう一方のモデルでは逆の効果をもたらすか、まったく効果がないことがあります。[31] [32] [33]
ダウン症候群
ダウン症候群(DS) は、通常、21 番染色体の 3 倍化によって引き起こされます。 酸化ストレスは、DS 関連の病状の重要な根本的要因であると考えられています。酸化ストレスは、21 番染色体にある SOD1 遺伝子の 3 倍化と発現の増加によるものと思われます。SOD1 の発現の増加は、過酸化水素の生成を増加させ、細胞損傷の増加につながると考えられます。
ダウン症候群（DS）患者の唾液中の8-OHdG濃度を測定したところ、対照群よりも有意に高いことが分かりました。[34]ダウン症候群（DS）患者の白血球中の8-OHdG濃度も対照群と比較し て上昇していました。 [35]これらの結果は、酸化DNA損傷がダウン症候群 （DS）のいくつかの臨床的特徴につながる可能性があることを示唆しています。
インタラクション
SOD1はCCS [36]およびBcl-2と相互作用することが示されている。[37] [38] [39] [40]
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