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| エイリアス | SETX、ALS4、AOA2、SCAR1、bA479K20.2、セナタキシン、Sen1、SCAN2、STEX | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：608465; MGI : 2443480;ホモロジーン：41003;ジーンカード：SETX; OMA :SETX - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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おそらくヘリカーゼであるセナタキシンは、ヒトではSETX遺伝子によってコードされる酵素である。[5] [6] [7]
この遺伝子はセナタキシンという302kDaのタンパク質をコードしている[8]
順序と構造
ヒト SETX と酵母 Sen1 の間には高い相同性がある。酵母の Sen1 は RNA/DNAヘリカーゼであり、これらの遺伝子間の高度に保存された配列、特にヘリカーゼドメインは、ヒトの SETX が遺伝子発現とゲノム安定性の維持において同様の役割を果たしている可能性があることを示している。Sen1 では、N 末端がRNA ポリメラーゼ II、リボヌクレアーゼ III、および NER 因子Rad2/XPGのC 末端ドメインと相互作用することがわかっている。一方、C 末端は DNA/RNA ヘリカーゼ活性をコードしている。[9] 同様に、SETX はセナタキシンタンパク質をコードしており、その N 末端は他のタンパク質との相互作用に関与している可能性が高い。セナタキシンは RNA ポリメラーゼ II およびポリ (A) 結合タンパク質と相互作用する。セナタキシンは C 末端にDEAD ボックスヘリカーゼドメインを持っている。[10]
関数
セナタキシンは体内の多くの組織で広く発現しているが、その細胞内における役割は完全には解明されていない。しかし、現在の研究とSETXの相同遺伝子の調査に基づくと、セナタキシンはDNA損傷応答（DDR）の必須成分としてRループの解決、転写終結、ゲノム安定性の維持に重要な役割を果たしていると考えられている。[11]
SETXは、DNA損傷応答において他のタンパク質と連携して、DNA損傷の修復およびゲノム安定性の維持に関与していると考えられています。Rループは、特定の遺伝子座で転写と複製が同時に発生する場合など、複製ストレスによって発生する可能性があります。これは、長い遺伝子を転写するときによく発生します。これは、その遺伝子の転写が1回の複製ラウンドよりも長くかかることがあるためです。レプリソームと転写機構が衝突すると、Rループが形成され、二本鎖切断が形成される可能性があります。[12]これらの衝突部位で、SETXはDNA損傷のマーカーである53BP1と共局在することが示されました。[13]さらに、SETXは相同組み換え修復を促進し、転座を防ぐことが観察されました。[14] DNA損傷修復におけるSETXの役割をさらに裏付けるために、SETXは他の多くのDDR因子と共局在します。例えば、BRCA1はRループを除去するためにSETXをリクルートすることも示されており、Rループ構造の一部である脆弱な一本鎖DNAの結果として生じるDNA変異を防ぐ。[15] SETXは、相同組み換えによる二本鎖切断修復に重要なタンパク質であるRAD51のロードに関与することで、二本鎖切断修復に関与している可能性がある。[16]
さらに、セナタキシンは転写終結に関与している可能性がある。一部の哺乳類遺伝子の3'末端には、ポリアデニル化部位の後に大量のRループが見られる。RループはRNAポリメラーゼIIを停止させることで転写終結に関与していると考えられている。RNA-DNAヘリカーゼ活性を持つセナタキシンタンパク質とDHX9ヒトヘリカーゼはRループを分解することができる。これにより、エキソヌクレアーゼであるXRN2が3'切断ポリアデニル化部位にアクセスし、3'転写物を分解することができる。これが最終的に転写終結につながる。[17]
臨床的意義
SETXは、若年性運動失調症2型（AOA2）および若年性筋萎縮性側索硬化症（ALS4）で変異していることが判明した。[18] ALS4細胞では、SETXが変異してヘリカーゼ機能が高まり、Rループレベルが通常よりも低くなり、TGF-βシグナル伝達に異常が生じてニューロン死を引き起こす。[19] AOA2細胞では、セナタキシンの機能喪失と異常に高いRループレベルがみられる。[20] AOA2やALS4などの神経疾患では、タンパク質凝集体の異常な蓄積が頻繁に見られ、研究では、SETXがタンパク質凝集体の除去に関与する遺伝子を制御することでオートファジーに重要な役割を果たす可能性があることが示されている。[21]
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW の眼球運動失行症 2 型に関するエントリ
- 眼球運動失行症を伴う運動失調症 2 型に関する OMIM エントリ
- 遺伝学ホームリファレンス