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| エイリアス | TBK1、Tbk1、1200008B05Rik、AI462036、AW048562、NAK、T2K、FTDALS4、TANK結合キナーゼ1、IIAE8 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：604834; MGI : 1929658;ホモロジーン: 22742;ジーンカード：TBK1; OMA :TBK1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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TBK1（TANK結合キナーゼ1）は、キナーゼ活性を持つ酵素です。具体的には、セリン/スレオニンタンパク質キナーゼです。 [5]ヒトではTBK1遺伝子によってコードされています。[6]このキナーゼは、主に自然免疫の抗ウイルス応答における役割で知られています。しかし、TBK1は細胞増殖、アポトーシス、オートファジー、抗腫瘍免疫も制御します。[5] TBK1活性の不十分な制御は、自己免疫疾患、神経変性疾患、または腫瘍形成につながります。[7] [8]
活動の構造と規制
TBK1は核因子κB（NFκB）をリン酸化させる非標準的なIKKキナーゼである。標準的なIKKと配列相同性を共有している。[5]
タンパク質のN末端にはキナーゼドメイン（領域9-309）とユビキチン様ドメイン（領域310-385）が含まれています。C末端は2つのコイルドコイル構造（領域407-713）によって形成され、ホモ二量体化のための表面を提供します。[5] [6]
セリン172の自己リン酸化は、リジン30と401のホモ二量体化とユビキチン化を必要とし、キナーゼ活性に必要である。[9]
シグナル伝達経路への関与
TBK1 は多くのシグナル伝達経路に関与しており、それらの間の結節点を形成している。このため、個々のシグナル伝達経路への関与の調節が必要である。これは、TBK1 の二量体化ドメインと相互作用してその位置と基質へのアクセスを決定するアダプタータンパク質によって提供される。TANK に結合すると、核周縁領域への局在化と、その後の I 型インターフェロン(IFN-I)の生成に必要な基質のリン酸化がもたらされる。対照的に、NAP1および SINTBAD に結合すると、細胞質への局在化とオートファジーへの関与がもたらされる。TBK1 の位置を決定する別のアダプタータンパク質は TAPE である。TAPE は TBK1 をエンドリソソームに誘導する。[5]
TBK1への関心は、自然免疫、特に抗ウイルス応答におけるその役割によるものです。TBK1はIKKと重複していますが、TBK1はより重要な役割を果たしているようです。PRR（パターン認識受容体）を介して抗ウイルスシグナル伝達を誘発した後、TBK1は活性化されます。その後、転写因子IRF3をリン酸化して核に移行し、IFN-Iの産生を促進します。[7]
TBK1は非標準的なIκBキナーゼ（IKK）として、非標準的なNF-κB経路にも関与しています。TBK1はp100/NF-κB2をリン酸化します。その後、p100/NF-κB2はプロテアソームで処理され、 p52サブユニットとして放出されます。このサブユニットはRelBと二量体を形成し、遺伝子発現を媒介します。[10]
標準的なNF-κB経路では、NF-κB（NF-κB）タンパク質複合体はIκB（IκB ）タンパク質によって阻害され、NF-κBを細胞質内に捕捉して不活性化する。IκBキナーゼ（IKK）によるIκBタンパク質上のセリン残基のリン酸化は、ユビキチン化経路を介して破壊されるように標識され、それによってNF-κB複合体の活性化と核への移行が可能になる。この遺伝子によってコードされるタンパク質はIκBキナーゼに類似しており、特定の成長因子に応答してNF-κB活性化を媒介することができる。[6]
TBK1は病原体やミトコンドリアの除去に関与するオートファジーを促進する。[11] TBK1はオートファジー受容体[12] [13]およびオートファジー装置の構成要素をリン酸化します。 [14] [15]さらに、TBK1は細胞増殖、アポトーシス、およびグルコース代謝の調節にも関与しています。[10]
インタラクション
TANK 結合キナーゼ 1 は以下と相互作用することが示されています。
TBK1の活性化によって活性化される転写因子には、IRF3、IRF7 [21]、ZEB1 [22]などがある。
臨床的意義
TBK1活性の調節異常とこのタンパク質の変異は多くの疾患と関連している。TBK1は細胞生存に重要な役割を果たすため、その活性の調節異常は腫瘍形成と関連している。[8]また、自己免疫疾患（関節リウマチ、交感神経性狼瘡など）、神経変性疾患（筋萎縮性側索硬化症など）、小児疾患（ヘルペスウイルス脳炎など）も数多く存在する。[9] [7]
TBK1の喪失はマウスの胎児致死を引き起こす。[21]
IκBキナーゼ（IKK）とIKK関連キナーゼ、IKBKE （IKKε）およびTANK結合キナーゼ1（TBK1）の阻害は、炎症性疾患や癌の治療選択肢として研究されており、[23]癌免疫療法に対する耐性を克服する方法としても研究されている。[24]
参照
参考文献
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さらに読む
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