Loading article…
| アン | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | ANG、ALS9、HEL168、RAA1、RNASE4、RNASE5、アンジオジェニン、リボヌクレアーゼ、RNase A ファミリー、5、アンジオジェニン | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：105850; MGI : 88022;ホモロジーン: 74385;ジーンカード：ANG; OMA :ANG - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
アンジオジェニン（ANG ）はリボヌクレアーゼ5としても知られ、ヒトではANG遺伝子によってコードされる123アミノ酸の小さなタンパク質です。[5]アンジオジェニンは血管新生のプロセスを通じて新しい血管の強力な刺激剤です。Angは細胞RNAを加水分解し、タンパク質合成のレベルを調整し、 DNAと相互作用してrRNAの発現のプロモーターのような増加を引き起こします。[6] [7] Angは血管新生とアポトーシスを抑制する遺伝子発現の活性化を通じて癌や神経疾患に関連しています。[6] [8] [9]
関数
アンジオジェニンは、正常および腫瘍の成長における血管新生に関与する重要なタンパク質です。アンジオジェニンは内皮細胞および平滑筋細胞と相互作用し、細胞の移動、浸潤、増殖、管状構造の形成を引き起こします。[5]アンジオジェニンは平滑筋細胞と内皮細胞の両方のアクチンに結合して複合体を形成し、タンパク質分解カスケードを活性化します。これにより、基底膜のラミニン層とフィブロネクチン層を分解するプロテアーゼとプラスミンの産生が増加します。 [6]基底膜と細胞外マトリックスが分解されると、内皮細胞が血管周囲組織に浸透して移動できるようになります。[5]内皮細胞の細胞膜でのアンジオジェニン相互作用によって活性化されたシグナル伝達経路により、細胞外シグナル関連キナーゼ1/2（ERK1/2）とタンパク質キナーゼB/ Aktが産生されます。[5]これらのタンパク質が活性化されると、基底膜への侵入と細胞増殖が起こり、さらなる血管新生が起こります。血管新生の過程で最も重要なステップは、Angの細胞核への移行です。Angが核に移行すると、rDNAの上流の遺伝子間領域内のCTに富む（CTCTCTCTTCTCTCTCTCCCTC）アンジオジェニン結合エレメント（ABE）に結合してrRNAの転写を促進し、その後、血管新生を誘導する他の血管新生因子を活性化します。[5] [7] [10]
しかし、アンジオジェニンは、血管新生に関与する多くのタンパク質の中でも独特で、ウシ膵臓リボヌクレアーゼ（RNase A）と33％同一のアミノ酸配列を持つ酵素でもあります。 [5] AngはRNase Aと同じ一般的な触媒特性を持ち、ピリミジンの3'側を優先的に切断し、トランスリン酸化/加水分解機構に従います。[11]アンジオジェニンはRNase Aと同じ触媒残基を多く含んでいますが、標準的なRNA基質を切断する効率はRNase Aの10 5～10 6倍です。 [11]この非効率性の理由は、触媒部位をブロックするグルタミンで構成される117番目の残基によるものです。 [12]この残基を突然変異で除去すると、リボヌクレアーゼの活性が11～30倍増加します。[12]この明らかな弱点にもかかわらず、Angの酵素活性は生物学的活性に不可欠であるように思われる。重要な触媒部位残基（ヒスチジン-13とヒスチジン-114）の置換は、 tRNAに対するリボヌクレアーゼ活性を10,000倍減少させ、血管新生活性をほぼ完全に消失させる。[13]
病気
癌
Angは血管新生と細胞生存における機能のため、がんの病理において重要な役割を果たしている。Angは血管新生活性を有するため、がんの治療における候補となる可能性がある。Angと腫瘍の関係の研究は、この2つが関連していることを示す証拠を提供している。Angの核への移行は転写rRNAの上方制御を引き起こし、一方Angのノックダウン株は下方制御を引き起こす。[5]移行を阻害するAng阻害剤の存在は、腫瘍の成長と全体的な血管新生の減少をもたらした。[5] [14] HeLa細胞は細胞密度とは無関係にAngを核に移行する。ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）では、細胞が特定の密度に達するとAngの核への移行は停止するが、HeLa細胞ではその時点を過ぎても移行が続く。[15] Angの阻害はHeLa細胞の増殖能力に影響を与えるため、治療の有効な標的となる可能性がある。
神経変性疾患
Ang には運動ニューロン(MN)を保護する能力があるため、Ang 変異と筋萎縮性側索硬化症(ALS) の間には因果関係があると考えられます。Ang に関連する血管新生因子は、中枢神経系と MN を直接保護する可能性があります。[5]野生型 Ang を用いた実験では、ALS を発症したマウスの MN 変性を遅らせることがわかり、ALS 治療における Ang タンパク質療法のさらなる開発の証拠となりました。[14]パーキンソン病におけるアンジオジェニン発現は、α-シヌクレイン(α-syn) 凝集体の存在下では劇的に減少します。ドーパミン産生細胞に外因性アンジオジェニンを適用すると、 PKB/ AKTのリン酸化が起こり、この複合体の活性化により 、細胞がパーキンソン病様誘発物質にさらされた場合のカスパーゼ 3の切断とアポトーシスが阻害されます。[9]
遺伝子
選択的スプライシングの結果、同じタンパク質をコードする2つの転写変異体が生じる。この遺伝子とリボヌクレアーゼをコードする遺伝子、RNase Aファミリー、4はプロモーターと5'エクソンを共有している。各遺伝子は、その完全なコード領域を含む固有の下流エクソンにスプライシングされる。[16]
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000214274 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000072115 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ abcdefghi Gao X、Xu Z (2008). 「アンジオジェニンの作用機序」。Acta Biochimica および Biophysica Sinica。40 (7): 619–624。土井：10.1111/j.1745-7270.2008.00442.x。PMID 18604453。S2CID 32714925 。
- ^ abc Tello-Montoliu A., Patel JV, Lip GYH (2006). 「アンジオジェニン：病態生理学と臨床応用の可能性のレビュー」Journal of Thrombosis and Haemostasis . 4 (9): 1864–74. doi : 10.1111/j.1538-7836.2006.01995.x . PMID 16961595.
- ^ ab Xu Z, Tsuji T, Riordan J, Hu G (2003). 「ルシフェラーゼレポーター遺伝子発現を刺激するアンジオジェニン結合DNA配列の同定と特性評価」生化学. 42 (1): 121–128. doi :10.1021/bi020465x. PMID 12515546.
- ^ Li S, Yu W, Hu GF (2012). 「アンジオジェニンはBcl-2依存的にアポトーシス誘導因子の核移行を阻害する」. Journal of Cellular Physiology . 227 (4): 1639–1644. doi :10.1002/jcp.22881. PMC 3206144. PMID 21678416 .
- ^ ab Steidinger TU、Standaert DG 、 Yacoubian TA (2011)。「パーキンソン病モデルにおけるアンジオジェニンの神経保護的役割」。Journal of Neurochemistry。116 (3): 334–341。doi : 10.1111 / j.1471-4159.2010.07112.x。PMC 3048053。PMID 21091473。
- ^ Fu H, Feng J, Liu Q, Sun F, Tie Y, Zhu J, Xing R, Sun Z, Zheng X (2008). 「哺乳類細胞においてストレスはアンジオジェニンによるtRNA切断を誘導する」. FEBS Letters . 583 (2): 437–42. doi : 10.1016/j.febslet.2008.12.043 . PMID 19114040.
- ^ ab Leland PA, Staniszewski KE, Park C, Keleman BR, Raines RT (2002). 「アンジオジェニンのリボ核酸分解活性」.生化学. 41 (4): 1343–1350. doi :10.1021/bi0117899. PMID 11802736.
- ^ ab Russo N, Shapiro R, Acharya KR, Riordan JF, Vallee BL (1994). 「ヒトアンジオジェニンのリボ核酸分解活性におけるグルタミン-117の役割」。 米国科学アカデミー紀要。91 (9): 2920–2924。Bibcode : 1994PNAS ... 91.2920R。doi : 10.1073/ pnas.91.8.2920。PMC 43486。PMID 8159680。
- ^ Shapiro R, Valle BL (1989). 「ヒトアンジオジェニンのヒスチジン-13およびヒスチジン-114の部位特異的変異誘発。アラニン誘導体はアンジオジェニン誘導性血管新生を阻害する」。生化学。28 ( 18 ): 7401–7408。doi :10.1021/bi00444a038。PMID 2479414 。
- ^ ab Li S, Hu G (2012). 「ストレス応答と悪条件下での細胞生存におけるアンジオジェニンの新たな役割」Journal of Cellular Physiology . 227 (7): 2822–6. doi :10.1002/jcp.23051. PMC 3271170 . PMID 22021078.
- ^ Tsuji T, Sun Y, Kishimoto K, Olson K, Luo S, Hirukawa S, Hu G (2005). 「アンジオジェニンはHeLa細胞の核に移行し、リボソームRNAの転写と細胞増殖に関与している」。Cancer Research . 65 (4): 1352–1360. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-2058 . PMID 15735021.
- ^ 「Entrez Gene: ANG アンジオジェニン、リボヌクレアーゼ、RNase A ファミリー、5」。
さらに読む
- Saxena SK、Rybak SM、Davey RT、et al. (1992)。「アンジオジェニンは、RNase A スーパーファミリーに属する細胞毒性のある tRNA 特異的リボヌクレアーゼです。」J. Biol. Chem . 267 (30): 21982–6. doi : 10.1016/S0021-9258(19)36710-9 . PMID 1400510。
- Weremowicz S、Fox EA、Morton CC、Vallee BL (1991)。「胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤 (RNH) 遺伝子は染色体サブバンド 11p15.5 に位置する」。Genomics . 8 ( 4): 717–21. doi :10.1016/0888-7543(90)90260-2. PMID 2276743。
- Shapiro R、Riordan JF、 Vallee BL (1986)。「ヒトアンジオジェニンの特徴的なリボ核酸分解活性」。生化学。25 ( 12 ): 3527–32。doi :10.1021/bi00360a008。PMID 2424496 。
- Weiner HL、 Weiner LH、Swain JL (1987)。「アンジオジェニンをコードするメッセンジャーRNAの組織分布と発達的発現」。Science。237 ( 4812): 280–2。Bibcode : 1987Sci ...237..280W。doi :10.1126/science.2440105。PMID 2440105 。
- Bicknell R, Vallee BL (1988). 「アンジオジェニンは内皮細胞ホスホリパーゼCを活性化する」Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 85 (16): 5961–5. Bibcode :1988PNAS...85.5961B. doi : 10.1073/pnas.85.16.5961 . PMC 281885 . PMID 2457905.
- Bicknell R, Vallee BL (1989). 「アンジオジェニンはホスホリパーゼA2の活性化により内皮細胞のプロスタサイクリン分泌を刺激する」Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 86 (5): 1573–7. Bibcode :1989PNAS...86.1573B. doi : 10.1073/pnas.86.5.1573 . PMC 286740. PMID 2646638.
- Lee FS, Vallee BL (1989). 「tRNAに対するアンジオジェニンのリボ核酸分解活性の特性」. Biochem. Biophys. Res. Commun . 161 (1): 121–6. doi :10.1016/0006-291X(89)91569-6. PMID 2730651.
- Lee FS、 Vallee BL (1989)。 「胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤のアンジオジェニン活性部位への結合」。生化学。28 ( 8): 3556–61。doi :10.1021/bi00434a061。PMID 2742853。
- Strydom DJ、Fett JW 、Lobb RR 、 et al. (1986)。「ヒト腫瘍由来アンジオジェニンのアミノ酸配列」。生化学。24 (20): 5486–94。doi :10.1021/bi00341a031。PMID 2866794。
- Kurachi K, Davie EW, Strydom DJ, et al. (1986). 「ヒト血管新生因子アンジオジェニンのcDNAと遺伝子の配列」.生化学. 24 (20): 5494–9. doi :10.1021/bi00341a032. PMID 2866795.
- Shapiro R, Vallee BL (1987). 「ヒト胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤はアンジオジェニンの血管新生およびリボ核酸分解活性の両方を阻害する」Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 84 (8): 2238–41. Bibcode :1987PNAS...84.2238S. doi : 10.1073/pnas.84.8.2238 . PMC 304624 . PMID 3470787.
- Rybak SM、Fett JW、Yao QZ、Vallee BL (1987)。「ヒト腫瘍細胞および正常細胞におけるアンジオジェニンmRNA」。Biochem . Biophys. Res. Commun . 146 (3): 1240–8. doi :10.1016/0006-291X(87)90781-9. PMID 3619929。
- Shapiro R, Strydom DJ, Olson KA, Vallee BL (1987). 「正常ヒト血漿からのアンジオジェニンの分離」.生化学. 26 (16): 5141–6. doi :10.1021/bi00390a037. PMID 3663649.
- Hu GF、Strydom DJ、Fett JW、et al. (1993)。「アクチンはアンジオジェニンの結合タンパク質である」。Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 90 ( 4 ): 1217–21。Bibcode : 1993PNAS ...90.1217H。doi : 10.1073 / pnas.90.4.1217。PMC 45843。PMID 7679494 。
- Moroianu J、Riordan JF (1994)。「ヒトアンジオジェニンの核小体標的シグナルの同定」。Biochem . Biophys. Res. Commun . 203 (3): 1765–72. doi :10.1006/bbrc.1994.2391. PMID 7945327。
- Moroianu J、Riordan JF (1994)。「増殖中の内皮細胞におけるアンジオジェニンの核移行は、その血管新生活性に必須である」。Proc . Natl . Acad. Sci. USA . 91 (5): 1677–81。Bibcode : 1994PNAS ...91.1677M。doi : 10.1073 / pnas.91.5.1677。PMC 43226。PMID 8127865 。
- Acharya KR、Shapiro R、Allen SC、他 (1994)。「ヒトアンジオジェニンの結晶構造は、リボヌクレアーゼとの機能的相違の構造的根拠を明らかにする」。Proc . Natl . Acad. Sci. USA . 91 (8): 2915–9。Bibcode : 1994PNAS ... 91.2915A。doi : 10.1073/ pnas.91.8.2915。PMC 43485。PMID 8159679 。
- Hu GF、Riordan JF、Vallee BL (1997)。「アンジオジェニン応答性ヒト内皮細胞における推定アンジオジェニン受容体」。Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 94 ( 6 ): 2204–9。Bibcode : 1997PNAS ... 94.2204H。doi : 10.1073/pnas.94.6.2204。PMC 20065。PMID 9122172。
外部リンク
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト ANG ゲノムの位置と ANG 遺伝子の詳細ページ。
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト RNASE4 ゲノムの位置と RNASE4 遺伝子の詳細ページ。
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト AMOT ゲノムの位置と AMOT 遺伝子の詳細ページ。
- PDBe-KBのUniProt : P03950 (ヒト アンジオジェニン)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。
- PDBe-KBのUniProt : P21570 (マウス アンジオジェニン)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。
