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| 肺高血圧症 | |
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| その他の名前 | アイエルザ症候群[1] |
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| 肺高血圧症 | |
| 専門 | 呼吸器内科、心臓病学 |
| 症状 | 胸痛、疲労感[2] |
| 通常の発症 | 20歳から60歳[3] |
| 間隔 | 長期的[4] |
| 原因 | 不明[4] |
| リスク要因 | 家族歴、肺塞栓症、HIV/AIDS、鎌状赤血球症、コカイン使用、COPD、睡眠時無呼吸、高地での生活[ 5] [3] |
| 診断方法 | 他の潜在的な原因を除外した後[4] |
| 処理 | 支持療法、様々な薬物療法、肺移植[4] [6] |
| 薬 | エポプロステノール、トレプロスチニル、イロプロスト、ボセンタン、アンブリセンタン、マシテンタン、シルデナフィル[4] |
| 頻度 | 年間1,000件の新規症例（米国）[1] |
肺高血圧症（PHまたはPHTN ）は、肺の動脈内の血圧が上昇した状態です。[7]症状には、息切れ、失神、疲労感、胸痛、脚の腫れ、心拍数の上昇などがあります。[7] [1]この状態により、運動が困難になる場合があります。[7]発症は通常、徐々に進行します。[8] 2018年の第6回世界肺高血圧症シンポジウムでの定義によると、安静時の肺動脈平均圧が20mmHgを超え（純粋に恣意的な25mmHgから下方修正）、肺血管抵抗（PVR）が3ウッド単位を超える場合 、患者は肺高血圧症とみなされます。
原因は不明であることが多い。[4]リスク要因には、家族歴、過去の肺塞栓症（肺の血栓）、HIV/AIDS、鎌状赤血球症、コカイン使用、慢性閉塞性肺疾患、睡眠時無呼吸、高地での生活、僧帽弁の問題などがある。[5] [3]根本的なメカニズムは通常、炎症とそれに続く肺動脈のリモデリングである。[5]診断では、まず他の潜在的な原因を除外することから始まる。[4]
2022年現在[アップデート]、肺高血圧症の治療法は存在しませんが[6]、治療法を見つけるための研究が進行中です。治療法は病気の種類によって異なります。[6]酸素療法、利尿薬、血液凝固を抑制する薬など、さまざまな支持療法が使用される場合があります。[4]肺高血圧症の治療に特に使用される薬には、エポプロステノール、トレプロスチニル、イロプロスト、ボセンタン、アンブリセンタン、マシテンタン、シルデナフィル、タダラフィル、セレキシパグ、リオシグアトなどがあります。[4]重症例では肺移植が選択肢となる場合があります。[6]
発生頻度は米国で年間1,000件の新規症例と推定されている。[3] [1]男性よりも女性の方が罹患率が高い。[1]発症年齢は通常20～60歳である。[3]肺高血圧症は1891年にエルンスト・フォン・ロンベルグによって発見された。[9] [4]
分類
WHO分類によると、肺高血圧症には5つのグループがあり、グループI（肺動脈性肺高血圧症）はさらにグループI'とグループI''のクラスに細分化されます。[10] [11] 2022年のWHO分類システム（最近のESC / ERSガイドラインからの適応はイタリック体で示されています）は次のように要約できます。[4] [11] [12]
WHOグループI –肺動脈性高血圧症（PAH）
- 肺の細い動脈が狭くなったり肥厚したりすることで起こる[13]
- ほとんどの場合特発性（一部の症例では遺伝性） [13]
- 遺伝性（BMPR2、ALK1、SMAD9、caveolin 1、KCNK3変異）
- 薬物や毒素によるもの（例：メタンフェタミン、アンフェタミン、コカインの使用[14]）
- 関連疾患:結合組織疾患、HIV感染、門脈圧亢進症、先天性心疾患、住血吸虫症
WHOグループI' –肺静脈閉塞症（PVOD）、肺毛細血管腫症（PCH）
- 特発性
- 遺伝性（EIF2AK4変異）
- 薬物、毒素、放射線による
- 関連疾患:結合組織疾患、HIV感染
WHOグループI -新生児持続性肺高血圧症
WHOグループII –左心疾患 に伴う肺高血圧症
WHOグループIII –肺疾患による肺高血圧症、慢性低酸素症
- 慢性閉塞性肺疾患（COPD）
- 間質性肺疾患
- 拘束性および閉塞性の混合型肺疾患
- 睡眠障害呼吸
- 肺 胞低換気障害
- 高地への慢性的な曝露
- 発達異常
WHOグループIV – 慢性動脈閉塞
WHOグループV –原因 不明または多因子性の肺高血圧症
- 血液疾患：慢性溶血性貧血（鎌状赤血球症を含む）
- 全身性疾患：サルコイドーシス、肺ランゲルハンス細胞組織球症：リンパ脈管筋腫症、神経線維腫症、血管炎
- 代謝障害：グリコーゲン貯蔵病、ゴーシェ病、甲状腺疾患
- その他：肺腫瘍性血栓性細小血管症、線維性縦隔炎、慢性腎不全、分節性肺高血圧症（肺の1つ以上の葉に限定された肺高血圧症）
兆候と症状
肺高血圧症の症状には以下のものがある：[2] [12] [15]
あまり一般的ではない徴候/症状には、乾性咳嗽や運動誘発性の悪心および嘔吐がある。[12]一部の患者、特に遺伝性肺動脈性肺高血圧症、アイゼンメンジャー症候群、慢性血栓塞栓性肺高血圧症などの特定の肺高血圧症のサブタイプを持つ患者では、喀血が起こることがある。[16] 肺静脈高血圧症では通常、横になっているときや眠っているときに息切れ（起座呼吸または発作性夜間呼吸困難）を呈するが、肺動脈性肺高血圧症（PAH）では通常、息切れは呈さない。[17]
肺高血圧症の他の典型的な徴候には、第二心音の肺成分の増強、右室第三心音、右室肥大を示す胸骨傍の隆起などがある。右心不全に起因する全身うっ血の徴候には、頸静脈怒張、腹水、肝頸静脈逆流などがある。[12] [15] [18]三尖弁不全症や肺動脈弁逆流症の証拠も求められ、もしあれば肺高血圧症の存在と一致する。[12] [15] [19]
原因
肺高血圧症は、多くの原因が考えられる病態生理学的疾患です。実際、この疾患は重篤な心臓または肺疾患を伴うことがよくあります。[12] 1973 年の世界保健機関の会議は、肺高血圧症を原因別に分類する最初の試みであり、一次性 PH (肺動脈の疾患に起因する) と二次性 PH (他の非血管性の原因に続発する) を区別しました。さらに、一次性 PH は、「動脈叢状」、「静脈閉塞性」、および「血栓塞栓性」の 3 つの形態に分けられました。[20] 1998 年、エビアン レ バンで行われた 2 回目の会議で、二次性 PH の原因が取り上げられました。[21]その後、3 回目、[22] 4 回目、[10] 5 回目 (2013 年) [11]の世界 PAH シンポジウムで、PH の分類がさらに定義されました。分類は、疾患メカニズムの理解の向上に基づいて進化し続けています。[要出典]
最近では2022年に、WHOガイドラインは欧州心臓学会（ESC）と欧州呼吸器学会（ERS）によって更新されました。[4]これらのガイドラインは国際心肺移植学会によって承認されており、肺高血圧症の理解と治療のための現在の枠組みを提供しています。[4]
遺伝学
いくつかの遺伝子の変異がこの病態と関連していることが分かっています[23] [24] 。これらには骨形成タンパク質受容体2型（BMPR2）や真核生物翻訳開始因子2αキナーゼ4遺伝子（EIF2AK4）が含まれます。家族性肺動脈性肺高血圧症の80％と散発性変異の20％でBMPR2に変異が見られます。[25] BMPR2は内皮細胞の増殖とリモデリングに関与しています。PAHに関連するその他の変異にはACVRL1（アクチビン受容体様キナーゼ1をコードする）とエンドグリンをコードするENGがあり、これら2つのタンパク質もBMPR2シグナル伝達に関与しています。 [ 25] SMAD転写因子ファミリー（SMAD1、SMAD4、SMAD9を含む）は、 BMPR2の下流のシグナル伝達経路に関与しており、肺動脈性高血圧症の発症にも関与していることが示唆されている。[25]
病因
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肺動脈性肺高血圧症（WHOグループI）の発症機序には、肺につながる血管や肺内の血管の狭窄が関与している。これにより、心臓が肺に血液を送り出すのが困難になる。これは、広いパイプに比べて狭いパイプに水を流すのがはるかに難しいためである。時間が経つにつれて、影響を受けた血管は線維化と呼ばれるプロセスで硬く厚くなる。この狭窄プロセスに関与するメカニズムには、血管収縮、血栓症、血管リモデリング（炎症、代謝異常、特定の成長因子の調節不全によって引き起こされる、血管壁における過剰な細胞増殖、線維化、アポトーシス/プログラム細胞死の減少）がある。[26] [27]これにより、肺内の血圧がさらに上昇し、肺の血流が損なわれる。他のタイプの肺高血圧症と同様に、これらの変化は心臓の右側部分の作業負荷の増加をもたらす。[15] [28]右心室は通常、低圧システムの一部であり、収縮期心室圧は左心室が通常遭遇する圧よりも低くなります。そのため、右心室は高い圧にうまく対処できず、右心室の適応（心筋の肥大と収縮力の増加）は最初は拍出量を維持するのに役立ちますが、最終的にはこれらの代償メカニズムが不十分になり、右心室筋は必要量を満たすのに十分な酸素を得られず、右心不全に陥ります。[15] [27] [28]肺を流れる血液が減少すると、心臓の左側に届く血液が少なくなります。この血液が運ぶ酸素も通常より少なくなる場合があります。そのため、特に身体活動中は、心臓の左側が体の他の部分に十分な酸素を供給することがますます困難になります。[29] [30] [10]心周期の収縮期末容積相において、PH患者の右心室心内膜壁のガウス曲率と平均曲率は対照群と比較して有意に異なっていることが判明した。[31]
PVOD（WHOグループI'）では、肺血管の狭窄は主に（排他的ではないが）後毛細血管静脈で起こる。[32] PVODはPAHといくつかの特徴を共有しているが、予後や薬物療法への反応の違いなど、いくつかの重要な違いもある。[33]
新生児持続性肺高血圧症は、新生児の循環器系が子宮外生活に適応できなかった場合に発症し、肺を通る血流に対する高い抵抗、心臓の右から左へのシャント、重度の低酸素血症が特徴です。[15]
左心性心疾患（WHOグループII）による肺高血圧症の発症機序は、肺血管の狭窄や損傷が問題ではないという点で完全に異なります。代わりに、左心は血液を効率的に送り出すことができず、肺に血液が溜まり、肺系内に逆圧がかかります。これにより、肺水腫と胸水が起こります。[34]肺血管狭窄がない場合、逆圧の上昇は「孤立性後毛細血管性肺高血圧症」（古い用語には「受動的」または「比例的」肺高血圧症、または「肺静脈高血圧症」があります）と呼ばれます。ただし、一部の患者では、肺血管内の圧力上昇により、血管狭窄の重層的な要素が引き起こされ、心臓の右側部分の作業負荷がさらに増加します。これは「毛細血管前成分を伴う後毛細血管性肺高血圧症」または「毛細血管後・前毛細血管性肺高血圧症の併発」と呼ばれます（古い用語には「反応性」または「不均衡」肺高血圧症などがあります）。[12] [17] [35]
肺疾患および/または低酸素症（WHOグループIII）による肺高血圧症では、肺胞内の酸素レベルが低いため（呼吸器疾患または高地での生活が原因）、肺動脈が収縮します。この現象は低酸素性肺血管収縮と呼ばれ、最初は損傷を受けて酸素を含まない肺の領域への過剰な血液の流れを止めるための保護反応です。肺胞低酸素症が広範囲におよび長期にわたると、この低酸素による血管収縮が肺血管床の大部分で発生し、肺動脈圧の上昇につながり、肺血管壁の肥厚が持続性肺高血圧症の発症に寄与します。[10] [36] [37] [38] 長期にわたる低酸素状態は転写因子HIF1Aも誘導し、これが下流の成長因子シグナル伝達を直接活性化し、肺動脈内皮細胞の不可逆的な増殖とリモデリングを引き起こし、慢性肺動脈性高血圧症につながる。[要出典]
慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH）（WHOグループIV）では、未解決の血栓による肺血管の閉塞または狭窄が発症のきっかけと考えられています。これらの血栓は肺循環の残りの部分の圧力と剪断応力の上昇につながり、他のタイプの重篤な肺高血圧症で観察されるものと同様の血管壁の構造変化（リモデリング）を誘発します。この血管閉塞と血管リモデリングの組み合わせにより、血流抵抗が再び増加し、システム内の圧力が上昇します。[39] [40]
分子病理学
肺動脈性肺高血圧症（PAH）の分子メカニズムはまだわかっていませんが、内皮機能障害により一酸化窒素やプロスタサイクリンなどの内皮由来血管拡張因子の合成が減少すると考えられています。[41]さらに、トロンボキサンや血管内皮増殖因子（VEGF）などの血管収縮因子の合成が刺激されます。これらにより、PAH患者に特徴的な重度の血管収縮と血管平滑筋 および外膜肥大が引き起こされます。[41]
一酸化窒素可溶性グアニル酸シクラーゼ経路
通常の状態では、血管内皮型一酸化窒素合成酵素は酸素の存在下でL-アルギニンから一酸化窒素を生成します。[42]
この一酸化窒素は近隣の細胞（血管平滑筋細胞や血小板を含む）に拡散し、そこで可溶性グアニル酸シクラーゼ酵素の活性を高め、グアノシン三リン酸（GTP）からの環状グアノシン一リン酸（cGMP）の形成を増加させます。[43]次に、cGMPはcGMP依存性キナーゼまたはPKG（タンパク質キナーゼG）を活性化します。活性化されたPKGは血管弛緩を促進し（細胞内カルシウム濃度の低下を介して）、平滑筋細胞の収縮、移動、分化に関与する遺伝子の発現を変化させ、血小板の活性化を阻害します。[44]一酸化窒素–可溶性グアニル酸シクラーゼシグナル伝達は抗炎症効果ももたらします。[45]
肺組織に豊富に存在するホスホジエステラーゼ5型（PDE5）はcGMPの環状結合を加水分解する。その結果、cGMPの濃度（およびPKG活性）は低下する。[46] [44]
エンドセリン
エンドセリン-1は、内皮細胞で生成されるペプチド（21個のアミノ酸からなる）である。血管平滑筋細胞や線維芽細胞を含む様々な細胞型のエンドセリン受容体ETAおよびETBに作用し、血管収縮、肥大、増殖、炎症、線維症を引き起こす。また、内皮細胞のETB受容体にも作用し、これらの細胞から血管収縮剤と血管拡張剤の両方が放出され、エンドセリン-1がシステムから除去される。[47] [48]
プロスタサイクリンおよびトロンボキサン
プロスタサイクリンは、内皮細胞でアラキドン酸から合成される。血管平滑筋細胞では、プロスタサイクリンは主にプロスタグランジン I 受容体に結合する。これにより、アデニル酸シクラーゼ活性を高めるシグナルが送られ、環状アデノシン一リン酸 (cAMP) の合成が増加する。これにより、cAMP 依存性タンパク質キナーゼまたはPKA (タンパク質キナーゼ A) 活性が増加し、最終的に血管拡張が促進され、細胞増殖が抑制される。プロスタサイクリンシグナル伝達は、抗血栓、抗線維化、抗炎症効果ももたらす。cAMP (プロスタサイクリンの生物学的効果のほとんどを媒介する) のレベルは、ホスホジエステラーゼ3 および 4によって減少する。 [49] [50] 血管収縮薬トロンボキサンもアラキドン酸から合成される。PAH では、バランスがプロスタサイクリンの合成からトロンボキサンの合成へとシフトしている。[49]
その他の経路
上記の 3 つの経路はすべて、現在利用可能な PAH の薬物療法の標的となっています。しかし、PAH で変化している他のいくつかの経路も特定されており、将来の治療法の潜在的な標的として調査されています。たとえば、ミトコンドリア酵素ピルビン酸脱水素酵素キナーゼ(PDK) は PAH で病的に活性化され、酸化的リン酸化から解糖への代謝シフトを引き起こし、細胞増殖の増加とアポトーシスの障害につながります。[49] [ 51] 強力な血管拡張薬で抗炎症および免疫調節作用を持つ血管作動性腸管ペプチドの発現は PAH で減少し、その受容体の発現は増加しています。[49] [51]血管収縮、肥大、増殖を促進するセロトニン の血漿レベルはPAH 患者で増加していますが、PAH の病因におけるセロトニンの役割は依然として不明です。[15] [49] PAHでは、いくつかの成長因子（血小板由来成長因子、塩基性線維芽細胞成長因子、上皮成長因子、血管内皮成長因子など）の発現または活性が増加し、血管リモデリングに寄与しています。 [49]肺血管平滑筋細胞の増殖状態の根底にある他の因子には、 OPG [52]やTRAIL [53]などがあります。肺血管系のみに焦点を当てると、PAHの全体像が不完全になります。右心室が増加された作業負荷に適応する能力は患者間で異なり、生存の重要な決定要因です。そのため、右心室におけるPAHの分子病理も調査されており、最近の研究では、心肺ユニットを2つの別々のシステムではなく、単一のシステムとして考える方向にシフトしています。重要なことに、右心室リモデリングはアポトーシスの増加と関連しています。これはアポトーシスの阻害を伴う肺血管リモデリングとは対照的である。[27]
PAHの主な原因は不明ですが、炎症と酸化ストレスが血管リモデリングに重要な役割を果たしていることが示されています。[54]これらの因子はDNA損傷 を引き起こすことが知られており、PAH血管細胞で観察される増殖性およびアポトーシス抵抗性の表現型を促進する可能性もあります。[54] PAH肺およびリモデリングされた動脈、ならびにPHの動物モデルではDNA損傷レベルの上昇が報告されており、DNA損傷がPAHの発症に寄与している可能性が高いことを示しています。[54]
診断
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肺高血圧症の診断には5つの主要なタイプがあり、肺動脈性高血圧症を静脈性、低酸素性、血栓塞栓性、または不明瞭な多因子性のタイプと区別するために一連の検査を実施する必要があります。PAHは、肺高血圧症の他の可能性のある原因を除外した後に診断されます。[15]
身体検査
身体検査では肺高血圧症の典型的な徴候（上記参照）がないか調べ、[55]詳細な家族歴を調べて、この疾患が遺伝性であるかどうかを判断します。[56] [57] [58]ベンフルオレックス（フェンフルラミン誘導体）、ダサチニブ、コカイン、メタンフェタミン、肝硬変につながるエタノール、肺気腫につながるタバコなどの薬物への曝露歴は重要だと考えられています。[15] [59] [11]妊娠中（特に妊娠後期）に選択的セロトニン再取り込み阻害薬を使用すると、新生児持続性肺高血圧症を発症するリスクが高まります。[11]
心エコー検査
上記の評価に基づいて肺高血圧症が疑われる場合、次のステップとして心エコー検査が行われます。[12] [15] [58]右心カテーテル検査の結果を予測するためのドップラー心エコー検査のメタアナリシスでは、感度と特異度はそれぞれ 88% と 56% と報告されています。[60]このように、ドップラー心エコー検査は肺高血圧症の存在を示唆する可能性がありますが、右心カテーテル検査（後述）は依然として PAH 診断のゴールドスタンダードです。[12] [15] 心エコー検査は、肺高血圧症の原因としての先天性心疾患の検出にも役立ちます。[12]
他の病気を除外する
心エコー検査で肺高血圧症と診断された場合、肺高血圧症の一般的な原因（左心疾患および肺疾患）が考慮され、それに応じてさらなる検査が行われます。これらの検査には通常、心電図検査（ECG）、一酸化炭素肺拡散能および動脈血ガス測定を含む肺機能検査、胸部X線検査、高解像度コンピューター断層撮影（CT）スキャンが含まれます。[12] [15] [58] [61]
換気・血流シンチグラフィー
心疾患と肺疾患が除外された場合、CTEPHを除外するために換気/灌流スキャンが行われます。不一致の灌流欠損が見つかった場合は、CT肺血管造影、右心カテーテル法、選択的肺血管造影によるさらなる評価が行われます。[12] [58]
CTスキャン
胸部 CTスキャンにおける肺高血圧症の兆候は次のとおりです。
- 主肺動脈（肺動脈幹）の直径と上行大動脈（分岐部で測定）の直径の比率の増加。
- 成人では1.0の比率がカットオフ値として提案されている。[62]
- 小児ではカットオフ値は約1.09である。[62]
- 分節動脈と気管支の直径比の増大。3葉または4葉でこの所見が認められ、肺動脈幹が拡張しており（29 mm以上）、有意な構造的肺疾患がない場合、肺高血圧症の特異度は100％となる。[62]
- 中心肺動脈の壁石灰化はアイゼンメンジャー症候群の患者に最も多く見られます。[62]
右心カテーテル検査
肺動脈圧（PAP）は心エコー検査で推定できるが、[63]心臓の右側から挿入したスワンガンツカテーテルによる圧力測定が最も確実な評価法である。[42] 肺高血圧症は安静時の平均PAPが20mmHg（3300Pa）以上と定義され、PAHは毛細血管前肺高血圧症（すなわち、平均PAP ≥ 20mmHgで肺動脈楔入圧[PAOP] ≤ 15mmHgかつ肺血管抵抗[PVR] > 3ウッド単位）と定義される。[58] PAOPとPVRは心エコー検査で直接測定できない。したがって、PAHの診断には右側心臓カテーテル法が必要である。スワンガンツカテーテルは心拍出量も測定できる。これを使用して心係数を計算することができ、心係数は肺動脈圧よりも疾患の重症度を測定する上ではるかに重要である。[12] [64] 平均PAP (mPAP) は、心エコー図レポートでよく報告される収縮期 PAP (sPAP) と混同してはならない。収縮期圧が 40 mm Hg の場合、平均圧は 25 mm Hg 以上であることを意味する。大まかに言えば、mPAP = 0.61•sPAP + 2 である。[65]この手順は侵襲的であるため、計算流体力学に基づく血行動態指標の使用が想定されている。[66] [67]
他の
上記の検査に基づいて PAH の可能性があると判断された人については、身体検査、病歴/家族歴、さらに具体的な診断検査 (たとえば、基礎にある結合組織疾患、HIV 感染または肝炎を検出するための血清学的検査、門脈圧亢進症の存在を確認するための超音波検査、先天性心疾患の心エコー検査/心臓磁気共鳴画像検査、住血吸虫症の臨床検査、PVOD および肺毛細血管血管腫症の高解像度 CT) に基づいて、特定の関連疾患が判定されます。PAH 患者では、患者へのリスクがあり、所見によって診断や治療が変わる可能性が低いため、定期的な肺生検は推奨されません。[12] [28] [58]
処理
肺高血圧症の治療は、肺高血圧症が動脈性、静脈性、低酸素性、血栓塞栓性、その他いずれであるかによって決まります。左心系疾患が原因の場合、治療は薬物療法により左室機能を最適化するか、僧帽弁または大動脈弁を修復/置換することです。[68]左心不全または低酸素性肺疾患（グループIIまたはIII肺高血圧症）の患者は、プロスタノイド、ホスホジエステラーゼ阻害薬、またはエンドセリン拮抗薬などの血管作動薬で日常的に治療すべきではありません。これらは、原発性肺動脈性高血圧症と呼ばれる別の病態に対して承認されているためです。[69]この区別をするために、医師は少なくとも右心の心臓カテーテル検査、心エコー検査、胸部CT、7分間歩行テスト、および肺機能検査を実施します。[69]これらの疾患を持つ患者に他の種類の肺高血圧症の治療薬を使用すると、患者に害を及ぼし、多大な医療資源を浪費する可能性があります。[69]
高用量カルシウムチャネル遮断薬は、スワンガンツカテーテルで血管反応性を示したIPAH患者のわずか5％にしか有効ではありません。カルシウムチャネル遮断薬は、非血管反応性PAHの多くの患者に処方されるなど、大幅に誤用されており、罹患率と死亡率の過剰につながっています。 [19]血管反応性の基準は変更されました。アデノシン、エポプロステノール、または一酸化窒素を投与したときに、心拍出量が変化しないか増加するとともに、平均肺動脈圧が10 mmHg以上40 mmHg未満に低下する患者のみが血管反応性であるとみなされます。[70]これらの患者のうち、カルシウムチャネル遮断薬が長期的に有効であるのは半数だけです。[71]
最近、一次性および二次性PAHの治療薬として多くの薬剤が導入されました。これらの薬剤の使用を支持する試験は比較的小規模で、その有効性を比較するために一貫して使用されている唯一の指標は「6分間歩行テスト」です。死亡率の改善や進行までの時間に関するデータがない試験も多くあります。[72]
ソタテルセプト（ウィンレベア）は2024年3月に米国で医療用として承認されました。[73]
運動療法によるリハビリテーション
2023年のコクランレビューでは、運動に基づくリハビリテーションは、有害事象を大幅に増加させることなく、運動能力の大幅な向上と健康関連の生活の質の改善につながる可能性があることが判明しました。[74]
血管作動物質
肺動脈性高血圧症患者の肺動脈平滑筋細胞の異常な増殖と収縮には多くの経路が関与している。これらの経路のうち3つは、エンドセリン受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ5型（PDE-5）阻害剤、プロスタサイクリン誘導体などの薬剤の標的となっているため重要である。 [75]
プロスタグランジン
プロスタサイクリン（プロスタグランジンI 2）は、PAHに対する最も効果的な治療薬であると一般に考えられている。エポプロステノール（合成プロスタサイクリン）は、半永久的な中心静脈カテーテルを必要とする持続注入により投与される。この投与システムは、敗血症や血栓症を引き起こす可能性がある。プロスタサイクリンは不安定であるため、投与中は氷上に保管する必要がある。半減期が3～5分であるため、注入は継続する必要があり、中断は致命的となる可能性がある。[76]そのため、他のプロスタノイドが開発されている。トレプロスチニルは静脈内または皮下に投与できるが、皮下投与は非常に痛みを伴う可能性がある。CDCは、静脈内投与のレモジュリンによる敗血症のリスク増加を報告している。ヨーロッパではイロプロストも静脈内に使用されており、半減期が長い。 2009年7月にFDAがトレプロスチニルの吸入剤を承認するまで、イロプロストは米国とヨーロッパで使用が承認されている唯一のプロスタサイクリンの吸入剤であった。[77]
エンドセリン受容体拮抗薬
中程度の質のエビデンスによると、エンドセリン受容体拮抗薬は運動能力を改善し、症状の重症度を軽減することが示唆されている。[ 78]二重（ET Aおよび ET B）エンドセリン受容体拮抗薬ボセンタンは2001年に承認された。マシテンタンは、使用されている別のET Aおよび ET B二重エンドセリン受容体遮断薬である。 [25]シタキセンタン（セリン）は、カナダ、オーストラリア、欧州連合で使用が承認されているが、[79]米国では承認されていない。2010年に、ファイザーは致命的な肝合併症のため、シタキセンタンを世界中で撤回した。[80]同様の薬であるアンブリセンタン（ET Aエンドセリン受容体遮断薬）は、米国でギリアド・サイエンシズによってレタイリスというブランド名で販売されている。[81]
ホスホジエステラーゼ5阻害剤
米国FDAは、 cGMP特異的ホスホジエステラーゼ5型（PDE5）の選択的阻害剤であるシルデナフィルを2005年にPAHの治療薬として承認しました。これはPAH治療薬としてレバチオとして販売されています。2009年には、別のPDE5阻害剤であるタダラフィルも承認され、アドシルカという名前で販売されています。[82] PDE5阻害剤は肺動脈の血管拡張を促進し、血管リモデリングを阻害し、肺動脈圧と肺血管抵抗を低下させると考えられています。[83]
タダラフィルはシルデナフィルと同様に経口摂取され、急速に吸収されます（血清レベルは20分で検出されます）。T 1/2（生物学的半減期）は健康な被験者で約17.5時間です。[84]さらに、薬剤経済学的影響を考慮すると、タダラフィルを服用する患者はシルデナフィル療法の3分の2の費用を支払うことになります。[85]しかし、この薬には頭痛、下痢、吐き気、背中の痛み、消化不良、顔面紅潮、筋肉痛などの副作用があります。[86]
マシテンタン/タダラフィル配合剤（オプシンビ）は、2021年10月にカナダで医療用として承認され、[87]米国では2024年3月に承認されました。 [88] [89]
可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化剤
可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）はNOの細胞内受容体である。2009年4月現在[アップデート]、sGC活性化剤であるシナシグアトとリオシグアトがPAHの治療薬として臨床試験中である。[90]
外科手術
心房中隔裂開術は、右心房と左心房を連絡させる外科手術です。心臓の右側にかかる圧力を軽減しますが、血液中の酸素レベルが低下します（低酸素血症）。肺移植は、慢性疾患を治療の必要性から解放します。[91]手術後の平均生存期間は5年強です。[92]
肺血栓内膜摘出術（PTE）は、慢性血栓塞栓性肺高血圧症に用いられる外科手術である。これは、肺動脈の内膜とともに組織化された血栓（血栓）を外科的に除去するものであり、非常に困難で大がかりな手術であり、現在は限られた施設でのみ行われている。[93]
監視
確立された臨床診療ガイドラインでは肺結節の評価と監視の頻度が規定されており、[69] [94] 患者は通常、以下のような一般的な検査を通じて監視される: [要出典]
予後
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PAHは普遍的に致命的な病気であると考えられていますが、生存期間は個人によって異なります。肺動脈性肺高血圧症（WHOグループI）の予後は、治療しなかった場合の平均生存期間は診断時から2～3年で、死因は通常右室不全（肺性心）です。[96]生存期間はさまざまであり、多くの要因によって異なります。[97]ボセンタン（トラクリア）による治療を開始した患者を対象とした最近の転帰研究では、患者の89％が2年後に生存していました。[98]新しい治療法により、生存率は上昇しています。 2006年3月から2009年12月までにREVEALレジストリ（早期および長期肺動脈性肺高血圧症管理評価レジストリ）に登録された2,635人の患者の1年生存率、3年生存率、5年生存率、7年生存率はそれぞれ85%、68%、57%、49%であった。特発性/家族性肺動脈性肺高血圧症患者の生存率は91%、74%、65%、59%であった。[99]重症肺動脈性肺高血圧症（WHOグループI）の妊婦の死亡率は非常に高い。これらの女性では妊娠が禁忌とされることもある。[100] [101] [102]
疫学
IPAH の疫学では、米国では年間約 125～150 人が死亡しており、世界中でも発生率は 100 万人あたり 4 例とほぼ同じです。ただし、ヨーロッパの一部 (フランス) では、IPAH の適応は 100 万人あたり 6 例です。女性の発生率は男性よりも高くなっています (2～9:1)。[103] 他の形態の PH の方がはるかに一般的です。全身性強皮症では、発生率は全患者の 8～12% と推定されています。 [104]関節リウマチではまれです。[105]ただし、全身性エリテマトーデスでは4～14%、[106]鎌状赤血球症では 20～40% です。[107]肺塞栓症を発症した人の最大4％は、肺高血圧症を含む慢性血栓塞栓症を発症します。[40] COPD患者のごく一部は、高血圧の原因となる他の疾患がないにもかかわらず肺高血圧症を発症します。[108]一方、肥満低換気症候群は、肺高血圧症による右心不全と非常によく関連しています。 [109]
研究
遺伝性の疾患を持つ人々に対しては、遺伝子治療が研究されている。[110]
文化と社会
注目すべき事例
- エレイン・カウフマン、アメリカ人レストラン経営者[111]
- イナ・バリン、アメリカのブロードウェイおよびテレビ女優[112]
- クロエ・テムチン、アメリカのシンガーソングライター[113] [114]
- ナタリー・コール、アメリカの歌手[115]
参照
- 肺高血圧症協会
- ケンブリッジ肺高血圧症アウトカムレビュー(CAMPHOR)
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さらに読む
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外部リンク
- メルクマニュアル家庭版：肺高血圧症
ウィキメディア・コモンズには、肺高血圧症に関連するメディアがあります。
Scholia には肺高血圧症に関するトピックプロファイルがあります。