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肺動脈性高血圧症（PAH ）は、肺動脈および肺細動脈（肺の酸素交換部位である毛細血管床より近位にある血管）の血圧が上昇する症候群です。この毛細血管前肺動脈圧の上昇は必須であり、定義上、右心カテーテル検査で測定した平均肺動脈圧が20 mmHgを超えることが診断に必要です。[ 1 ] [ 2 ]この毛細血管前肺高血圧症は、肺血管抵抗が3ウッド単位を超えることで確認されます。肺動脈楔入圧が15 mmHg未満（これも右心カテーテル検査で測定）であれば、毛細血管床後（毛細血管床より遠位の静脈）肺高血圧症は除外されます。肺動脈性肺高血圧症は肺高血圧症のサブグループであり、世界保健機関ではグループ1に分類されています。 [ 3 ] PAHはさらに原因に基づいてさまざまなカテゴリーに細分化され、特発性、遺伝性、薬剤および毒素誘発性、特定の疾患（結合組織疾患、門脈圧亢進症、 HIVなど）に関連するPAH、血管拡張薬に反応するPAH、静脈または毛細血管の関与を伴うPAH、新生児期の持続性PAHなどがあります。
治療せずに放置すると、肺血管抵抗の増加は最終的に右心不全と死に至ります。1980年代（疾患特異的治療が利用可能になる前）の5年生存率は34%でした。[ 4 ]しかし、最近の疾患特異的治療の進歩により、2010年の生存率は1年、3年、5年でそれぞれ86%、69%、61%となっています。[ 5 ]
初期症状は非特異的な場合があり、適切な診断が遅れる可能性があります。初期症状としては、息切れ（呼吸困難）が挙げられます。その他の症状としては、倦怠感、めまいや失神、胸痛などがあります。後期の所見としては、四肢の腫れ、浮腫、腹水（右心不全の兆候）などがあります。
PAHの有病率に関する低い推定値は成人100万人あたり15例で、特発性PAHは100万人あたり5.9例、その他の推定値は100万人あたり25例である。ヨーロッパでは、有病率は年間15～60例である。PAHの半数以上は特発性、薬剤誘発性、または遺伝性であると考えられている。[ 6 ]
疾患特異的治療では、疾患に関与する様々な異常経路を標的とする。PDE5阻害薬は血管拡張作用があり、リオシグアトも血管拡張作用を示す。エンドセリン受容体拮抗薬も、強力な血管収縮物質であるエンドセリン-1の作用を阻害することで血管拡張作用を示す。プロスタサイクリンおよびプロスタサイクリン作動薬も血管拡張作用を示し、血小板凝集を抑制する。薬物療法に抵抗性を示す疾患の場合、緩和療法として、あるいは肺移植への橋渡しとして、心房中隔切開術が用いられることがある。
呼吸困難（息切れ）は、PAH に関連する最も一般的な症状であり、通常は最初の症状でもあり、診断時に 98% の人が呼吸困難を経験します。[ 2 ]疲労、めまい、動悸、胸痛もみられます。[ 1 ] [ 2 ]後期の所見には、失神寸前または失神（気絶）が含まれます。PAH が進行し、慢性的に上昇した肺動脈圧が右心不全を引き起こすと、後期の症状として、脚やその他の体の部位の腫れ（浮腫）、腹部の体液貯留（腹水）が現れます。[ 2 ]
身体診察で右心不全を示唆する所見としては、P2心音（肺動脈弁閉鎖音）の増大、三尖弁逆流を示す心雑音、または頸静脈圧の上昇などが挙げられる。[ 2 ] [ 1 ]
WHOは、PAHの機能分類を導入し、疾患の重症度と治療への反応を評価するために使用しています。WHOクラス1は、通常の身体活動に制限がないことを特徴としています。クラス2は、身体活動に不快感があり、軽度の制限があります。クラス3は、身体活動に著しい制限があり、軽い活動でも症状が現れます。クラス4は、ほぼすべての身体活動で重度の症状があり、安静時にも症状が現れます。[ 4 ]
PAHの原因は不明です。特発性PAH（WHOグループ1.1）は、基礎疾患や曝露とは関連していません。[ 2 ] PAH患者の39～46%が特発性であると推定されています。[ 2 ]
グループ 1.2 PAH には遺伝性の変異が含まれます。骨形成タンパク質受容体 2 ( BMPR2 ) の遺伝子変異または突然変異は、遺伝性 PAH の症例の約 75 ～ 80% を占めます。[ 1 ] [ 2 ] BMPR2 の突然変異は、特発性 PAH の 20% でも見られます。[ 1 ] BMPR2 は、血管内皮細胞(血管の内壁を構成する細胞) の増殖とリモデリングに関与するタンパク質です。BMPR2 シグナル伝達に関与するタンパク質をコードする他のタイプの遺伝子も、遺伝性 PAH の原因として関与していることが示唆されています。例えば、アクチビン A 受容体タイプ 2 様 1 ( ACVRL1 ) 、エンドグリン(ENG)、下流の BMPR2 シグナル伝達と細胞増殖に関与する SMAD 転写因子をコードするSMAD遺伝子 ( Smad1、Smad4 、 Smad9など) などです。[ 1 ] KCNK3は、細胞膜電位を調節し血管緊張を制御するカリウムチャネルをコードしています。真核生物翻訳開始因子2αキナーゼ4（E1F2AK4）の変異は、遺伝性肺静脈閉塞症および肺毛細血管腫症を引き起こします。[ 7 ]
グループ1.3 PAHには、薬物や毒素への曝露による疾患が含まれます。メタンフェタミン、化学療法薬ダサチニブ、食欲抑制剤およびダイエット薬フェンフルラミンはPAHと関連しています。[ 2 ]
グループ 1.4 PAH は、基礎疾患に関連する疾患です。グループ 1.4.1 は、強皮症（強皮症が最も一般的な疾患で、強皮症患者の 8～19% が PAH を患っていると推定される）、ループス、混合性結合組織疾患、関節リウマチ、シェーグレン症候群などの結合組織疾患に関連しています。[ 2 ]グループ 1.4.2 はHIVに関連しており、グループ 1.4.3 は門脈圧亢進症（一般的に肝硬変による）に関連しており、グループ 1.4.4 は先天性心疾患に関連しており、1.4.5 は住血吸虫症に関連しています。住血吸虫症が蔓延している地域では、住血吸虫症による PAH が PAH の最も一般的な病型であると考えられています。肝線維症を伴う住血吸虫症患者の 5～8% が PAH を患っていると推定されています。[ 2 ]
グループ1.5 PAHは、血管拡張薬（カルシウムチャネル遮断薬）に反応するPAHの亜型です。血管拡張への反応は、右心カテーテル検査中に亜酸化窒素（血管拡張薬）を注入した際に、心拍出量の低下を伴わずに肺動脈圧が10 mmHg以上低下して40 mmHg未満になることと定義されます。血管拡張薬に反応するPAHは、ある研究ではPAH患者の6.8%を占めると推定されており、より良好な予後と関連しています。[ 2 ]
グループ1.6 PAHには、静脈または毛細血管の関与を特徴とするPAHが含まれ、PAH症例の5～10%を占めると考えられています。このカテゴリーには、肺静脈閉塞症と肺毛細血管血管腫症の2つの病態が含まれます。このサブカテゴリーは、重度の低酸素血症、毛細血管うっ血、および顕著な毛細血管後細静脈の肥厚を特徴としています。[ 2 ]
グループ1.7 PAHは、推定有病率0.18%の新生児持続性肺高血圧症です。これは、循環が胎児型から新生児型に移行せず、動脈管開存と卵円孔開存が残り、左から右へのシャントが生じ、肺循環が高圧にさらされることで発生します。新生児持続性肺高血圧症によるPAHの1年死亡率は7.6%です。[ 2 ]
人々は、複数のサブカテゴリーに属するPAHを患っている場合がある。[ 1 ]
PAHでは複数の病態生理学的変化が観察されている。これには、アポトーシス（プログラム細胞死）と内皮細胞の増殖の不均衡が含まれ、その結果、内膜肥厚、および肺動脈の筋層を構成する平滑筋細胞の増殖と過形成が生じる。 [ 1 ]中膜の平滑筋も正常よりも遠位に伸び、毛細血管床に侵入する。炎症細胞の浸潤、線維芽細胞の増殖、およびコラーゲン構造の破壊により、外膜の肥厚とリモデリングが生じる。これらの変化すべてが組み合わさって、肺動脈および細動脈の肥厚とそれに伴う肺動脈抵抗の増加（肺動脈圧の上昇）につながる。[ 1 ]
病原性で不適切な血小板活性化と内皮損傷が組み合わさると、微小血栓の形成につながります。また、PAHには、細動脈の壁に発生する特徴的な叢状病変も含まれます。これは、気管支動脈や血管栄養血管と交通する拡張した血管からなる増殖です。[ 1 ]
肺高血圧が持続し悪化すると、右心室は心筋の求心性肥大や微小循環の変化などの代償性変化を起こします。しかし、肺高血圧が長期化すると、右心室は上昇した右心圧に逆らってポンプ作用を行うため、肥大は微小血管の希薄化や線維化を伴う不適応状態になります。これらの変化は最終的に右心不全に至ります。[ 1 ]
肺動脈性高血圧症患者では、血管拡張に関与する様々な酵素や輸送体が異なって発現している。PAHは血管平滑筋細胞におけるプロスタサイクリン合成酵素活性の低下と関連しており、その結果、プロスタサイクリン（PGI2）レベルが低下する（プロスタサイクリンは血管拡張剤であり、血管平滑筋増殖の阻害因子として作用する）。血管収縮剤および細胞増殖活性化因子であるエンドセリン-1もPAH患者でより活性が高い。また、PAH患者では一酸化窒素合成酵素活性の低下も認められ、その結果、血管拡張剤である一酸化窒素のレベルが低下する。さらに、PAH患者では5-HTT遺伝子プロモーターのLアレル変異体がより多く発現しており、その結果、セロトニン輸送体（5-HTT）の発現が増加し、肺動脈平滑筋増殖を介して血管収縮を引き起こす。[ 4 ]
心エコー検査は、肺圧を正確に推定できるため、PAH の診断における推奨スクリーニング検査です。[ 1 ]左心疾患 (WHO グループ 2)、肺疾患 ( COPDなど) による肺高血圧症 ( WHO グループ 3)、肺動脈の慢性血栓による肺高血圧症 (WHO グループ 4) など、肺高血圧症の他の原因を除外する必要があります。[ 1 ]一般的に使用される検査には、胸部CT スキャン、換気灌流スキャンまたはCT 血管造影(慢性血栓による肺高血圧症を除外するため)、肺機能検査、心臓 MRIなどがあります。心臓 MRI は、PAH における右心室の構造と機能を評価するための推奨検査です。 PAHにおける肺機能検査では、閉塞性または拘束性の障害が認められ、一酸化炭素拡散能（肺胞におけるガス交換の代用として用いられる）が低下している。[ 1 ]
睡眠検査は、 PAHの原因となる可能性のある睡眠時無呼吸などの睡眠呼吸障害を除外するのに役立ちます。[ 1 ]
脳性ナトリウム利尿ペプチドのN末端プロホルモン（NT-proBNP）は、肺動脈性肺高血圧症（PAH）患者においてモニタリングすることができ、予後予測因子となる。
肺動脈性肺高血圧症（PAH）の診断には、右心圧を測定するための右心カテーテル検査が必要です。安静時の平均肺動脈圧が20mmHgを超え、肺血管抵抗が3ウッド単位以上（毛細血管前血管系、すなわち動脈および細動脈における肺高血圧を示唆）、かつ肺動脈楔入圧が15mmHg未満（毛細血管後肺高血圧症、すなわち左心疾患でみられる肺毛細血管床より末梢側の圧上昇を除く）である場合に、右心カテーテル検査によりPAHが血管拡張薬に反応するかどうかを確認し、治療方針（カルシウムチャネル遮断薬の使用など）の決定に役立てます。右心カテーテル検査中に吸入一酸化窒素（強力な血管拡張薬）またはその他の血管拡張薬（アデノシン、プロスタグランジンI2）を投与します。[ 2 ] [ 1 ]
6分間歩行テスト（6分間に歩ける距離）などの様々な臨床検査は、予後予測や治療への反応の評価に用いられる。[ 1 ] [ 2 ]
PAH患者の支持療法には、体液過剰に対する必要に応じた利尿薬の使用、低酸素血症に対する酸素補給、低ナトリウム食の遵守、運動プログラム（ウォーキングなど）、および定期的な予防接種が含まれます。血管収縮薬（咳止め、風邪薬、副鼻腔炎薬によく含まれる）は避けるべきです。心肺リハビリテーションプログラムは、症状のコントロール、患者教育、およびカウンセリングに利用できます。[ 1 ]
かつてはPAHに対して普遍的に用いられていた抗凝固療法は、現在では特発性PAHにも適応があり、その使用は患者の要因に基づいて評価される。[ 1 ]
PAHに対する疾患特異的治療により、無病生存期間、症状スコア、および死亡率が改善されました。治療は、疾患に関与するさまざまな異常経路を標的とすることから成ります。中等度から重度の疾患の場合、少なくとも2つの異なる疾患特異的経路を標的とする二剤併用療法が適応となります。二剤併用療法は、単剤療法よりも死亡率と無病生存期間の改善効果が高いことが示されています。[ 1 ] [ 2 ]
PDE5阻害剤（シルデナフィルやタダラフィルなど）は、環状グアノシン一リン酸（cGMP）の分解を阻害することで血管を拡張させるために使用されます。cGMPは肺動脈平滑筋の増殖を阻害し、肺動脈平滑筋細胞の弛緩を引き起こすため、血管拡張剤として作用します。[ 2 ]
リオシグアトはcGMP産生を刺激することによって血管拡張も引き起こす。[ 2 ]
エンドセリン受容体拮抗薬は、強力な血管収縮剤であり血管平滑筋細胞増殖促進剤でもあるエンドセリン-1の作用を阻害することで血管拡張も引き起こします。ボセンタンは、ETA受容体およびETB受容体でのエンドセリン-1の作用を阻害することでエンドセリン-1を抑制します。アンブリセンタンおよびシタキセンタンは、ETA受容体を選択的に阻害することでエンドセリン-1の活性を阻害します。[ 1 ] [ 4 ]
プロスタサイクリンおよびプロスタサイクリンアゴニストは、血管拡張作用と血小板凝集抑制作用も有します。エポプロステノール、トレプロスチニル、イロプロストは、プロスタサイクリン受容体に結合して活性化することで血管拡張を引き起こすプロスタサイクリンI2（PGI2）アナログとして作用します。PGI2はアデニル酸シクラーゼを活性化してアデノシン三リン酸（ATP）を環状アデノシン一リン酸（cAMP）に変換し、cAMPは肺動脈壁の平滑筋細胞の増殖を抑制し、平滑筋細胞を弛緩させることで血管拡張作用を発揮します。セレキシパグはPGI2受容体アゴニストとしてアデニル酸シクラーゼを活性化します。エポプロステノールとトレプロスチニルは持続静脈内投与されます。トレプロスチニルとイロプロストは吸入剤としても利用可能です。[ 2 ] [ 1 ] [ 4 ]
右心カテーテル検査で持続的な血管拡張反応が認められた患者（PAH患者の約10%が反応を示す）には、長時間作用型カルシウムチャネル遮断薬であるニフェジピン、ジルチアゼム、またはアムロジピンが適応となる。[ 1 ] [ 4 ]
薬物療法に抵抗性を示す疾患の場合、心房中隔切開術は緩和的治療として、または肺移植への橋渡しとして使用されることがある。[ 1 ]
PAH患者の5年生存率はわずか34%でしたが、疾患特異的治療が導入された2000年代初頭以降改善しています。2010年には、1年、3年、5年生存率はそれぞれ86%、69%、61%でした。遺伝性PAHは、特発性PAHと比較して、疾患の発症が早く、血行動態の特徴がより重篤で、治療への反応が低いことと関連しています。[ 2 ]強皮症関連PAH患者の3年生存率は56%ですが、PAHを伴わない強皮症患者では94%です。[ 2 ]血管拡張薬に反応するPAH患者は予後が良好です。[ 2 ]
PAHは、妊婦において右心不全および死亡（死亡率13～17％）と関連している。妊娠の可能性があるPAHの女性には避妊が推奨される。血栓のリスクがあるため、エストロゲン含有避妊薬は避けるべきである。[ 2 ]
PAHの有病率は、欧米諸国では100万人あたり25例と推定されている。[ 1 ] PAHは女性に多く、PAHに罹患する女性と男性の比率は1.7対1である。[ 4 ]他の研究では、先天性心疾患に関連するPAHの有病率は100万人あたり25例と推定されている。[ 1 ]