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| グアニル酸シクラーゼ | |||||||||
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 ヒト可溶性グアニル酸シクラーゼ 1 の触媒ドメイン。PDB 3uvj | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 4.6.1.2 | ||||||||
| CAS番号 | 9054-75-5 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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グアニル酸シクラーゼ（EC 4.6.1.2、グアニルシクラーゼ、グアニリルシクラーゼ、GCとも呼ばれ、系統名GTP二リン酸リアーゼ（環化、3′,5′-環状GMP形成））は、グアノシン三リン酸（GTP）を環状グアノシン一リン酸（cGMP）とピロリン酸に変換するリアーゼ 酵素である：[1]
- GTP = 3′,5′-環状GMP + 二リン酸
これは、細胞内カルシウム濃度が低い場合に活性化され、細胞内カルシウム濃度が高い場合に阻害されるGタンパク質 シグナル伝達カスケードの一部であることが多い。カルシウム濃度に応じて、グアニル酸シクラーゼはGTPからcGMPを合成する。cGMPはcGMP依存性チャネルを開いたままにし、カルシウムが細胞内に入ることを可能にする。[2]
cAMPと同様に、cGMPはペプチドホルモンや一酸化窒素などの細胞間メッセンジャーによって運ばれるメッセージを内部化する重要なセカンドメッセンジャーであり、オートクリンシグナルとしても機能します。[1]細胞の種類に応じて、タンパク質合成を必要とする適応/発達の変化を促進することができます。平滑筋では、cGMPは弛緩のシグナルであり、血管拡張、声の調子、インスリン分泌、蠕動の調節を含む多くの恒常性機構と連動しています。一度形成されたcGMPは、組織に応じてそれ自体が異なる形態の調節を受けている ホスホジエステラーゼによって分解されます。
反応
グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（GTP）から3',5'-環状グアノシン一リン酸（cGMP）とピロリン酸への反応を触媒します。
効果
グアニル酸シクラーゼは網膜（RETGC）に存在し、桿体と錐体における視覚光伝達を調節する。これは、光による光受容体の過分極に反応して活性化されるカルシウム負帰還システムの一部である。これにより細胞内カルシウムが減少し、グアニル酸シクラーゼ活性化タンパク質（GCAP）が刺激される。研究では、錐体におけるcGMP合成は桿体よりも約5～10倍高く、これが錐体の光への順応を調節する上で重要な役割を果たしている可能性があると示されている。[3]さらに、研究では、ゼブラフィッシュは哺乳類よりも多くのGCAPを発現し、ゼブラフィッシュのGCAPは少なくとも3つのカルシウムイオンを結合できることがわかっている。[4]
グアニル酸シクラーゼ 2C (GC-C) は、主に腸のニューロンで発現している酵素です。GC-C の活性化は、グルタミン酸受容体とアセチルコリン受容体によって調節される興奮性細胞反応を増幅します。GC-C は、主に腸上皮での分泌調節で知られていますが、脳でも発現しています。具体的には、腹側被蓋野(VTA) と黒質のドーパミン作動性ニューロンの細胞体と樹状突起に存在します。いくつかの研究では、この経路が注意欠陥や多動行動に関与していることが示唆されています。[5]
可溶性グアニル酸シクラーゼはヘム分子を含み、主にそのヘムに一酸化窒素 (NO) が結合することで活性化されます。[6] sGC は、気体状の膜可溶性神経伝達物質である NO の主要受容体です。sGC の発現は、他の脳領域と比較して線条体で最も高いことが示されており、パーキンソン病における線条体機能不全を回復させる可能性のある候補として研究されてきました。sGC は、ドーパミンとグルタミン酸を調節するための細胞内媒介物として機能します。ドーパミンが枯渇した線条体における cGMP の上方制御 (ニューロン感受性を生じます) は、パーキンソン病の症状と関連しています。細胞内cGMPの増加は、過剰なニューロン興奮性と運動活動に寄与することが示されている
種類
グアニル酸シクラーゼには、 膜結合型（タイプ 1、グアニル酸シクラーゼ共役受容体）と可溶性型（タイプ 2、可溶性グアニル酸シクラーゼ）があります。
膜結合型グアニル酸シクラーゼには、外部リガンド結合ドメイン（例： BNPやANPなどのペプチドホルモン用）、膜貫通ドメイン、およびアデニル酸シクラーゼと相同な内部触媒ドメインが含まれます。[8]最近、直接光ゲート型グアニル酸シクラーゼが水生菌で発見されました。[9] [10]
哺乳類の網膜では、それぞれ別の遺伝子RETGC-1とRETGC-2によってコード化された 2 種類のグアニル酸シクラーゼが特定されています。RETGC-1 は、桿体細胞よりも錐体細胞で高いレベルで発現していることがわかっています。研究では、RETGC-1 遺伝子の変異が光伝達プロセスを阻害し、錐体桿体ジストロフィーを引き起こす可能性があることも示されています。
突然変異
錐体ジストロフィー（COD）は網膜の光受容体機能低下であり、錐体機能はジストロフィーの開始時に失われますが、桿体機能はほぼ最後まで保持されます。CODは、グアニル酸シクラーゼ活性化因子1A（GUCA1A）およびグアニル酸シクラーゼ2D（GUY2D）などの酵素の変異を含むいくつかの遺伝子変異に関連しています。具体的には、GUY2DはRETGC-1をコードし、cGMPを合成することで錐体の順応と光受容体の感受性に関与しています。低濃度のカルシウムは、グアニル酸シクラーゼ活性化タンパク質（GCAP）からの刺激を介してRETGC-1タンパク質の二量体化を引き起こします。このプロセスはアミノ酸817〜857で発生し、この領域の変異はGCAPに対するRETGC-1の親和性を高めます。これは、変異型 RETGC-1 が野生型よりも高いカルシウム濃度で GCAP によって活性化されるようにすることで、ニューロンのカルシウム感受性を変化させる働きをする。RETGC-1 は cGMP を生成し、これが環状ヌクレオチド依存性チャネルを開いたままにしてカルシウムの流入を可能にするため、この変異は細胞内カルシウム濃度を極めて高くする。細胞内で多くの役割を果たし、厳密に制御されているカルシウムは、過剰になると膜を破壊します。また、カルシウムはシトクロム cの放出を引き起こしてアポトーシスと関連している。したがって、RETGC-1 の変異は細胞内カルシウム濃度を上昇させ、錐体光受容体の死を刺激することで COD を引き起こす可能性がある。[11]
参照
- アデニル酸シクラーゼ
- 環状グアノシン一リン酸
- グアニル酸シクラーゼ活性化因子（タンパク質）
参考文献
- ^ ab Martin, Emil; Berka, Vladimir; Tsai, Ah-Lim; Murad, Ferid (2005). 「可溶性グアニル酸シクラーゼ: 一酸化窒素受容体」。Methods in Enzymology . Vol. 396. Elsevier. pp. 478–492. doi :10.1016/s0076-6879(05)96040-0. ISBN 978-0-12-182801-1. ISSN 0076-6879. PMID 16291255.
可溶性グアニル酸シクラーゼは、一酸化窒素に対する最も敏感な生理学的受容体として認識されています。一酸化窒素がシクラーゼのヘム部分に結合すると、セカンドメッセンジャー cGMP を合成する能力が誘発されます。
- ^ Sakurai K .; Chen J.; Kefalov V. (2011). 「マウス錐体光伝達におけるグアニル酸シルカーゼ調節の役割」。The Journal of Neuroscience。31 ( 22): 7991–8000。doi : 10.1523 / jneurosci.6650-10.2011。PMC 3124626。PMID 21632921。
- ^ Takemoto N, Tachibanaski S, Kawamura S (2009). 「コイの球果における高cGMP合成活性」Proc Natl Acad Sci USA . 106 (28): 11788–11793. Bibcode :2009PNAS..10611788T. doi : 10.1073/pnas.0812781106 . PMC 2710672 . PMID 19556550.
- ^ Scholten A, Koch K (2011). 「ゼブラフィッシュ網膜の錐体特異的グアニル酸シクラーゼ活性化タンパク質による異なるカルシウムシグナル伝達」PLOS ONE . 6 (8): e23117. Bibcode :2011PLoSO...623117S. doi : 10.1371/journal.pone.0023117 . PMC 3149064 . PMID 21829700.
- ^ Gong R、Ding C、Hu J、Lu Y、Liu F、Mann E、Xu F、Cohen M、Luo M (2011)。「注意欠陥および多動行動における膜受容体グアニル酸シクラーゼCの役割」。
{{cite journal}}:ジャーナルを引用するには|journal=(ヘルプ)が必要です - ^ Derbyshire ER、Marletta MA (2009)。「可溶性グアニル酸シクラーゼの生化学」。CGMP : ジェネレーター、エフェクター、および治療への影響。実験薬理学ハンドブック。第 191 巻。pp. 17–31。doi : 10.1007 / 978-3-540-68964-5_2。ISBN 978-3-540-68960-7. PMID 19089323. S2CID 25597341.
- ^ Tseng K, Caballero A, Dec A, Cass D, Simak N, Sunu E, Park M, Blume S, Sammut S, Park D, West (2011). 「線条体の可溶性グアニル酸シクラーゼ-cGMPシグナル伝達の阻害は、実験的パーキンソン病における基底核機能不全および無動を回復させる」. PLOS ONE . 6 (11): e27187. Bibcode :2011PLoSO...627187T. doi : 10.1371/journal.pone.0027187 . PMC 3206945. PMID 22073284 .
- ^ Kuhn M (2003). 「哺乳類の膜グアニル酸シクラーゼ受容体の構造、調節、機能、特にグアニル酸シクラーゼ-Aに焦点を当てて」Circulation Research . 93 (8): 700–709. doi : 10.1161/01.res.0000094745.28948.4d . PMID 14563709.
- ^ Gao SQ、Nagpal J、Schneider MW、Kozjak-Pavlovic V、Nagel G、Gottschalk A (2015 年 7 月)。「厳密に光制御されたグアニル酸シクラーゼオプシン CyclOp による細胞および動物における cGMP の光遺伝学的操作」。Nature Communications。6 ( 8046 ) : 8046。Bibcode : 2015NatCo ...6.8046G。doi :10.1038/ncomms9046。PMC 4569695。PMID 26345128。
- ^ Scheib U、Stehfest K、Gee CE、Körschen HG、Fudim R、Oertner TG、Hegemann P (2015)。「水生菌Blastocladiella emersoniiのロドプシン-グアニル酸シクラーゼはcGMPシグナル伝達の高速光学制御を可能にする」。Science Signaling。8 ( 389 ) : r8。doi : 10.1126/scisignal.aab0611。PMID 26268609。S2CID 13140205 。
- ^ Hoyos-Garcia M, Auz-Alexandre C, Almoguera B, Cantalapiedra D, Riveiro-Alvarez R, Lopez-Martinez A, et al. (2011). 「常染色体優性錐体、錐体桿体、黄斑ジストロフィーのスペイン人家族におけるグアニル酸シクラーゼ2D遺伝子のコドン838の変異解析」。Molecular Vision . 17 : 1103–1109. PMC 3087450. PMID 21552474 .
外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)におけるグアニル酸 + シクラーゼ
