神経線維腫症

神経線維腫症（NF ）は、神経系に腫瘍が発生する3つの異なる遺伝性疾患のグループを指します。^{[ 1 ]}ほとんどの腫瘍は良性ですが、一部は悪性です。^{[ 3 ]}多くの場合、皮膚または周囲の骨に発生します。^{[ 1 ]}症状は軽度であることが多く、それぞれの疾患で症状の現れ方が異なります。神経線維腫症I型（NF1）は、カフェオレ斑（薄茶色の平らな皮膚の斑点）、神経線維腫（皮膚内または皮膚下の小さな隆起）、脊柱側弯症（脊椎の横方向の湾曲）、頭痛を特徴とします。^{[ 2 ]}神経線維腫症II型（NF2）は、早期発症の難聴、白内障、耳鳴り、歩行困難またはバランス維持困難、筋萎縮を呈することがあります。^{[ 2 ]} 3番目のタイプはシュワン細胞腫症で、多くの場合、神経圧迫による広範囲の痛み、しびれ、またはチクチク感を伴って成人期早期に発症します。^{[ 4 ]}

原因は特定の癌遺伝子の遺伝子変異です。^{[ 1 ]}約半数は遺伝性で、半数は初期発達期に自然発生的に起こります。^{[ 1 ]}異なる変異により、3種類のNFが生じます。^{[ 5 ]}神経線維腫症は、ニューロン自体ではなく、神経系の支持細胞から発生します。^{[ 1 ]} NF1では、腫瘍は神経線維腫（末梢神経の腫瘍）です。NF2とシュワン細胞腫症では、シュワン細胞の腫瘍がより一般的です。^{[ 1 ]}診断は通常、症状、診察、医用画像、および生検に基づいて行われます。^{[ 6 ] [ 4 ]}まれに、診断を裏付けるために遺伝子検査が行われることがあります。^{[ 2 ]}

予防法や治療法は知られていません。^{[ 1 ] [ 2 ]}問題を引き起こしている、または癌化した腫瘍は、外科的に切除するか、放射線療法や化学療法で治療することができます。^{[ 1 ] [ 1 ]}人工内耳や聴性脳幹インプラントは、難聴の改善に役立つ場合があります。^{[ 1 ]}

米国では、約3,500人に1人がNF1、25,000人に1人がNF2を患っています。^{[ 1 ]}男性と女性の罹患率はほぼ同じです。^{[ 2 ]} NF1では、症状は出生時に現れるか、10歳になる前に発症することがよくあります。^{[ 1 ]} NF1は通常、時間の経過とともに悪化しますが、NF1のほとんどの人は平均寿命が正常です。^{[ 1 ]} NF2では、症状は成人期初期まで明らかにならない場合があります。^{[ 1 ]} NF2は早期死亡のリスクを高めます。^{[ 1 ]}この疾患の記述は1世紀にまで遡ります。^{[ 7 ]}正式には1882年にフリードリヒ・ダニエル・フォン・レックリングハウゼンによって記述され、以前は彼の名にちなんで「フォン・レックリングハウゼン病」と呼ばれていました。^{[ 5 ]}

幼少期の神経線維腫症1型は学習障害や行動障害を引き起こす可能性があり、NF1の子供の約60%は学校で軽度の困難を抱えています。^{[ 8 ]}この疾患の兆候には以下が含まれます。^{[ 9 ] [ 10 ]}

• 6個以上の薄茶色の皮膚の斑点（「カフェオレ斑」）
• 少なくとも2つの神経線維腫
• 目の虹彩に少なくとも2つの腫瘍がある
• 脊椎の異常な成長（脊柱側弯症）
• リッシュ結節
• 副腎の腫瘍（褐色細胞腫）

神経線維腫症2型は、1型と同じ皮膚症状を示す場合もあれば、示さない場合もある。^{[ 11 ]}また、神経への圧迫による痛み、耳鳴り、指の脱力感、しびれ、頭痛、そしてNF2に最も特徴的な症状である聴力低下^{[ 12 ]}も、腫瘍が聴神経を圧迫することによって起こる。同じ圧迫によって、頭痛、めまい、吐き気も引き起こされることがある。^{[ 11 ]}

シュワン細胞腫症の主な症状は、腫瘍が組織や神経を圧迫することによる局所的な痛みである。^{[ 13 ]}

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  神経線維腫症II型に関連する疾患^{[ 14 ]}

3種類の神経線維腫症は、染色体の異なる変異によって引き起こされます。NF1は、17番染色体の腕にあるNF1遺伝子の変異によって引き起こされます。^{[ 5 ]} NF2は、22番染色体にあるNF2腫瘍抑制遺伝子の変異によって引き起こされます。^{[ 5 ]}シュワン細胞腫症は、22番染色体の変異によって引き起こされます。^{[ 5 ]}

神経線維腫症は常染色体優性遺伝疾患であり、発症には罹患遺伝子のコピーが1つあれば十分です。 ^{[ 5 ]}片方の親が神経線維腫症の場合、子供が発症する確率は50%です。親の症状の重症度は関係なく、親が重症で子供が軽症の場合もあれば、その逆の場合もあります。^{[ 15 ]}神経線維腫症の種類は以下のとおりです。

• 神経線維腫症1型では、神経組織に腫瘍（神経線維腫）が発生し、良性である場合もあるが、神経や他の組織を圧迫することで深刻な損傷を引き起こす可能性がある。^{[ 16 ]}
• 神経線維腫症II型では、両側の聴神経腫（前庭蝸牛神経または第8脳神経（CN VIII）の腫瘍、別名シュワン細胞腫）が発生し、しばしば難聴を引き起こします。^{[ 17 ]}
• シュワン細胞腫症とは、脊髄神経や末梢神経に痛みを伴うシュワン細胞腫が発生する疾患である。^{[ 18 ]}

病態生理は多様であり、NFの各タイプによって異なる。

• 神経線維腫症1型は3つのタイプの中で最も一般的で、17番染色体（17q11.2）にあるNF1遺伝子の遺伝子変化によって引き起こされます。この遺伝子は、腫瘍抑制因子として機能し、細胞増殖と分化のシグナル調節因子として機能する神経線維腫タンパク質と呼ばれる細胞質タンパク質をコードしています。 ^{[ 19 ] [ 20 ]}神経線維腫タンパク質の機能不全または欠乏は調節に影響を与え、制御不能な細胞増殖を引き起こし、NF1の特徴である腫瘍（神経線維腫）につながります。NFによって引き起こされる神経線維腫は、細胞外マトリックスに埋め込まれたシュワン細胞、線維芽細胞、神経周膜細胞、肥満細胞、軸索から構成されています。^{[ 21 ] [ 22 ]}神経線維腫タンパク質のもう1つの機能は、アデニル酸シクラーゼの放出とその活性に関与する微小管に結合することです。 ^{[ 21 ]}アデニル酸シクラーゼは認知において重要な役割を果たします。^{[ 21 ]}ニューロフィブロミンがアデニル酸シクラーゼの活性に関与していることが、NF患者が認知障害を経験する理由を説明している。^{[ 21 ]}
• 神経線維腫症II型は、22番染色体（22q12）の突然変異によって引き起こされます。^{[ 23 ]}この突然変異はNF2腫瘍抑制遺伝子に生じます。^{[ 23 ]}この遺伝子は通常、マーリンと呼ばれる細胞質タンパク質をコードしています。マーリンの正常な機能は、複数の成長因子の活性を調節することですが、この遺伝子の変異コピーはマーリンの機能喪失につながります。^{[ 23 ]}機能喪失は、通常マーリンによって調節される成長因子の活性の増加につながり、NF2に関連する腫瘍の形成につながります。^{[ 23 ]}
• シュワン細胞腫症は、 SMARCB1遺伝子の変異によって引き起こされます。^{[ 13 ]}この遺伝子はNF2腫瘍抑制遺伝子の近くに位置しているため、シュワン細胞腫症とNF2は同じ疾患であると考えられていました。しかし、この2つの疾患は、2つの異なる遺伝子に異なる変異が生じています。SMARCB1遺伝子の正常な機能は、SMARCB1と呼ばれるタンパク質をコードすることです。このタンパク質は、機能が完全には解明されていないより大きなタンパク質複合体の一部です。^{[ 13 ]} SMARCB1を含む複合体は、腫瘍抑制に役割を果たしています。 ^{[ 13 ]} SMARCB1遺伝子の変異は、複合体の機能喪失を引き起こし、シュワン細胞腫症を示す腫瘍の形成につながります。^{[ 13 ]}

神経線維腫症はRASopathiesおよび神経皮膚症候群（phakomatoses ）のメンバーと考えられています。^{[ 24 ]}神経線維腫症の診断は、次の方法で行われます。^{[ 25 ]}

腫瘍の外科的切除は選択肢の一つですが、まずはリスクを評価する必要があります。^{[ 29 ]} OPG（視神経膠腫）に関しては、化学療法が推奨される治療法です。ただし、この疾患を発症した小児には放射線療法は推奨されません。^{[ 30 ]} NF1と早期に診断された小児は、毎年検査を受けることが推奨されており、これにより疾患に関連する潜在的な増殖や変化を監視することができます。^{[ 31 ]}

ほとんどの場合、NF1の症状は軽度で、患者は正常で生産的な生活を送ることができます。しかし、場合によっては、NF1は重度の衰弱を引き起こし、美容上および心理的な問題を引き起こす可能性があります。NF2の経過は個人によって大きく異なります。NF2の場合、他の脳神経や脳幹などの近くの重要な構造への損傷は生命を脅かす可能性があります。シュワン細胞腫症のほとんどの患者は、かなりの痛みを抱えています。極端な場合、痛みは重度で、日常生活に支障をきたすことがあります。^{[ 10 ]}

米国では、約 3,500 人に 1 人が NF1、25,000 人に 1 人が NF2、40,000 人に 1 人がシュワン細胞腫症を患っています。^{[ 1 ]} 3 つの疾患すべてにおいて、男性と女性の罹患率は同じです。^{[ 2 ]} NF1 では、症状は出生時に現れるか、10 歳までに発症することがよくあります。^{[ 1 ]}症状は通常、時間の経過とともに悪化しますが、NF1 のほとんどの人は正常な寿命を全うします。^{[ 1 ]} NF2 では、症状は成人初期まで明らかにならない場合があります。^{[ 1 ]} NF2 は早期死亡のリスクを高めます。^{[ 1 ]}シュワン細胞腫症の症状は幼児期に発症し、時間の経過とともに悪化する可能性があります。通常、シュワン細胞腫症の人の平均寿命は影響を受けません。^{[ 4 ]}

この症状とされるものの説明は、1世紀にまで遡ります。^{[ 7 ]}この症状は、1882年にフリードリヒ・ダニエル・フォン・レックリングハウゼンによって正式に記述され、以前は彼の名にちなんで名付けられていました。^{[ 5 ]}

• Upadhyaya M、Cooper D（2013年1月29日）。神経線維腫症1型：分子生物学と細胞生物学。Springer Science & Business Media。ISBN 978-3-642-32864-0。

• 国立神経疾患・脳卒中研究所 - 神経線維腫症に関する情報