Loading article…
| グアニル酸シクラーゼ | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 ヒト可溶性グアニル酸シクラーゼ 1 の触媒ドメイン。PDB 3uvj | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 4.6.1.2 | ||||||||
| CAS番号 | 9054-75-5 | ||||||||
| 別名 | グアニルシクラーゼ、グアニルシクラーゼ | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
| |||||||||
可溶性グアニリルシクラーゼ（sGC ）は、一酸化窒素（NO）のガス受容体の1つです。可溶性、つまり完全に細胞内にあります。特に注目すべきは、この酵素が血管拡張に関与していることです。ヒトでは、この酵素は遺伝子GUCY1A2、GUCY1A3、GUCY1B2、およびGUCY1B3によってコード化されています。
EC番号4.6.1.2に分類される。[1]
構造
sGC は、1 つのアルファ (1, 2) サブユニットと 1 つのヘム結合ベータ (1, 2) サブユニットからなるヘテロ二量体です。各サブユニットは、N 末端 HNOX ドメイン、PAS 様ドメイン、コイルドコイルドメイン、および C 末端触媒ドメインの 4 つのドメインで構成されています。哺乳類の酵素は、二量体あたり 1 つのヘムを含み、近位ヒスチジンリガンドはベータ 1 サブユニットの HNOX ドメインにあります。このヘム部分は、Fe(II) 型では、適切な刺激を受けて内皮細胞によって合成される一酸化窒素の標的です。一酸化窒素がヘムに結合すると、C 末端触媒ドメインが活性化され、GTP から cGMP が生成されます。
sGC のベータ サブユニットの HNOX (ヘム一酸化窒素/酸素結合) ドメインには補欠ヘム グループが含まれており、さまざまな生物に見られる関連センサー タンパク質のファミリーの一部です。HNOX ドメインは結合ヘムを使用して、一酸化窒素、酸素、および/または一酸化炭素などのガス状リガンドを感知します。sGC の HNOX ドメインには利用可能な構造がありませんが、いくつかの細菌 HNOX ドメインが結晶化されています (pdb コード 1U55、1XBN、2O09 など)。
sGC には PAS 型調節ドメインも含まれています。PAS ドメインは、最初に発見された 3 つのタンパク質 (Period clock protein、ARNT protein、Single minded protein) にちなんで名付けられており、さまざまなタンパク質で発見されているセンサー ドメインです。さまざまな補欠分子族と連携して、光、酸化ストレス、二原子ガスなどのさまざまな条件のセンサーとして機能します。sGC の場合、PAS ドメインはヘテロ二量体形成を媒介し、HNOX ドメインから触媒グアニル酸シクラーゼ ドメインへのシグナル伝達に役割を果たしている可能性があります。sGC の PAS ドメインには利用可能な構造がありませんが、sGC と高い配列相同性を持つタンパク質の PAS ドメインが結晶化されています (pdb コード 2P04)。
sGC の PAS ドメインの後には、さまざまなシグナル伝達タンパク質に見られるシグナル伝達ヘリックスと呼ばれるセグメントを含む拡張コイルドコイル領域が続きます。sGC ベータサブユニットのコイルドコイル領域の結晶構造は決定されています (pdb コード 3HLS)。
sGC の C 末端にある 250 残基のグアニル酸シクラーゼドメインは、可溶性および膜結合型グアニル酸シクラーゼで高度に保存されており、多くのアデニル酸シクラーゼの触媒ドメインと高い相同性を共有しています。2008 年には、細菌のグアニル酸シクラーゼドメイン (pdb コード 2W01) と sGC グアニル酸シクラーゼ触媒ドメイン (pdb コード 3ET6) の最初の構造が報告されました。2009 年後半には、ヒトのグアニル酸シクラーゼ触媒ドメイン (ベータサブユニット) の結晶構造が報告されました (pdb コード 2WZ1)。
sGC の組み立てられたドメインの完全な構造はまだ決定されていません。
規制
NO は sGC 活性を少なくとも 200 倍増加させます。一酸化窒素は部分的に満たされた pi* 軌道を持っているため、バック結合はヘム-NO 複合体の曲がった形状を好みます。NO には強いトランス効果があり、NO 結合によって電子が軸リガンドの方向の dz2 軌道に非局在化されると、ヒスチジン-鉄結合が弱まります。したがって、一酸化窒素が遠位の位置で鉄ヘムに結合すると、5 配位 Fe-NO 複合体に解離する His-Fe-NO 複合体が生成されます。ただし、sGC 活性化における 2 つの異なる [NO] 依存プロセスが特定されたことで、近位 NO がヒスチジン置換の原因となり、中間体の 6 配位 NO-Fe-NO 複合体が生成されると推測されています。生成物の濃度に応じて、中間体は 2 つの 5 配位形態のいずれか、つまりより活性の高い遠位 NO 結合形態、または活性の低い近位 NO 結合形態に解離します。別の仮説では、2番目の非ヘム結合部位が、完全に活性な酵素を与える2番目のNO依存性活性化プロセスを説明するとしています。[2]
酸化ストレスの条件下では、Fe(II)sGC は酸化され、ヘムを失う可能性があります。ヘムのない (apo-sGC) は NO に反応しなくなりますが、いわゆる sGC 活性化化合物には反応します。後者は空のヘムポケットに結合し、NO による Fe(II)sGC の活性化と同様の方法で酵素を活性化します。
さらに、sGC には sGC 刺激剤が結合するアロステリック部位が含まれています。これらは NO-sGC シグナル伝達を増強し、NO の最大活性濃度未満で sGC の最大活性化に達します。sGC 刺激剤自体では、sGC にわずかな影響しか与えません。
NOはヘムに結合できるため、NOがO2ガス受容体と競合できるかどうかは不明である。[3] [4]
薬物ターゲットとして
リオシグアト（商品名アデムパス）は、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH）と肺動脈性肺高血圧症（PAH）という2種類の肺高血圧症（PH）を治療するsGC刺激薬の新しいクラスの最初の薬剤でした。[5]
シナシグアトは、治療誘発性低血圧イベントの発生率が高く、緊急介入が必要なため、臨床試験で急性代償不全心不全の有効性を実証できなかった別のsGC刺激剤でした。 [6] [7]
ベルシグアト（Verquvo）は2021年1月に米国で医療用として承認されました。[8] [9] [10]
参照
参考文献
- ^ 米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)の可溶性グアニル酸シクラーゼ
- ^ Offermanns S、Rosenthal W 編 (2008)。「可溶性グアニル酸シクラーゼ」。分子薬理学百科事典。ベルリン、ハイデルベルク：シュプリンガー。pp. 1146–1147。doi : 10.1007/ 978-3-540-38918-7_6754。ISBN 978-3-540-38916-3。
- ^ Collman, JP; Dey, A; Decreau, RA; Yang, Y; Hosseini, A; Solomon, EI; Eberspacher, TA (2008 年 7 月 22 日). 「一酸化窒素とシトクロム c 酸化酵素の機能モデルとの相互作用」。米国 科学アカデミー紀要。105 (29): 9892–6。doi : 10.1073 / pnas.0804257105。PMC 2481353。PMID 18632561。
- ^ Anbalagan, Savani (2024年1月17日). 「ヘムベースの酸素ガス受容体」. American Journal of Physiology. 内分泌学と代謝. 326 (2): E178–E181. doi :10.1152/ajpendo.00004.2024. PMID 38231000. S2CID 267032865.
- ^ 「FDAが肺高血圧症の治療薬としてアデムパスを承認」。プレス発表。米国食品医薬品局。2013年10月8日。2017年2月3日時点のオリジナルよりアーカイブ。
- ^ Voors AA、van Veldhuisen DJ (2012年9月)。「 急性心不全に対する薬が効かないのはなぜか?」European Journal of Heart Failure。14 ( 9 ):955–6。doi : 10.1093/eurjhf/hfs122。PMID 22820315。
- ^ Erdmann E、Semigran MJ、Nieminen MS、Gheorghiade M、Agrawal R、Mitrovic V、Mebazaa A (2013 年 1 月)。「可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤であるシナシグアトは心臓の負荷を軽減するが、急性代償不全心不全では低血圧も引き起こす」。European Heart Journal。34 ( 1 ) : 57–67。doi : 10.1093/eurheartj/ehs196。PMID 22778174。
- ^ 「Verquvo- vericiguat 錠、フィルムコーティング」。DailyMed 。 2021年2月9日閲覧。
- ^ 「Drug Trials Snapshot: Verquvo」。米国食品医薬品局(FDA) 2021年2月8日。 2021年2月8日閲覧。
- ^ 「Verquvo: FDA承認医薬品」。米国食品医薬品局（FDA） 。 2021年1月19日閲覧。
